CN1167487A - 噁唑基-和噻唑基咪唑并-苯并-和噻吩并二氮杂䓬及其作为药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基本上是取代的通式I咪唑并二氮杂䓬。这些化合物可用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠活性物质。
Description
本发明涉及通式为I的咪唑并二氮杂酮及其可药用酸加成盐
其中A和由α和β表示的两个碳原子一起代表基团
Q代表下列基团之一R1和R2各代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基或与氮原子一起代表含或不含另一个杂原子或稠合苯环的5-至8-元杂环，R3代表氢并且R4代表低级烷基或者R3和R4一起代表二-或三亚甲基并且R5和R6各代表氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或硝基。当R3不为氢时，由γ表示的碳原子具有S-构型。这些化合物是新的并且具有有价值的药效学特性。因此，它们适用于治疗的目的，尤其适用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠的目的。
本发明的目的是提供上述式I化合物及其可药用盐本身和作为治疗活性质的式I化合物及其可药用盐，其生产方法和用于治疗目的应用或用于制备相应药物以及含式I化合物或其盐药物的应用，和制备这些药物。
术语“低级”表示最多具有7个，优选最多具有4个碳原子的基团或化合物。术语“烷基”表示直链或支链饱和烃基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基异丁基和叔丁基。术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的烷基，如甲氧基和乙氧基。术语“环烷基”表示饱和环烃基如环丙基。术语“链烯基”和“链炔基”分别表示含C-C双键或三键的直链或支链烃基，如烯丙基，丁-2-烯基，3-甲基丁-2-烯基，炔丙基等。术语“芳基”表示由卤素，三氟甲基，低级烷基或低级烷氧基取代或未取代苯基。术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。当R1和R2与氮原子一起代表杂环，那么该基团为1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，4-甲基-1-哌嗪基，异二氢氮杂茚-2-基等。
当式I中的Q代表式Q1基时，存在特别优选的化合物，其中R1和R2各代表低级烷基，A代表式A1基，其中R5和R6各代表氢或卤素或A2基，其中R3代表氢并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亚甲基。
特别优选的式I化合物为：3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-a〕〔1，4〕二氮杂-8-酮；
(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并(azeto)〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮；
7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮和
3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂-6-酮。
当式I中的Q代表式Q2时，存在特别优选的化合物，其中R1和R2各代表低级烷基，A代表式A1基，R3代表氢并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亚甲基。
例如，这些包括下列化合物：
7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮；
(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并[2，1-c]〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮和
7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。
当式I中的Q代表式Q3时，存在特别优选的化合物，其中R1和R2各代表低级烷基，A代表式A1基，R3代表氢并且R4代表甲基。
例如，这些包括下列化合物：
7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。
按照本发明，通过a)、将通式II化合物
其中A，Q，R3和R4具有上述含义并且Y代表离去基团，与通式III胺反应
其中R1和R2具有上述含义，或b)、将通式IV化合物上的保护基断开
其中A，Q，R3和R4具有上述含义并且R7代表保护基，保护的低级羟烷基，保护的氨基-低级烷基或保护的低级烷基氨基-低级烷基，R8代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，保护的低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，保护的氨基-低级烷基，保护的低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，或芳基-低级烷基或者R7和R8一起代表保护基，或c)、将通式Ia化合物适当地N-烷基化
其中A，Q，R3和R4具有上述含义并且R12代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基；或芳基-低级烷基，或d)、将通式Ib化合物还原
其中A，Q，R3，R4和R12具有上述含义并且R22代表低级链烯基或低级链炔基，如果需要，和e)、将通式I化合物转化为可药用的酸加成盐，可制备上述式I化合物及其可药用酸加成盐。
按照经过改变的a)方法可获得式I化合物，其中R1和R2具有上述含义。简单地，通式II中由Y表示的离去基团为卤原子，优选为碘或氯原子。在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下和在碱，通常为有机碱，例如叔胺如N-乙基二异丙胺等存在下进行式II化合物与式III胺的反应，其中，过量的式III胺也可以发挥有机碱的作用。
下列物质是特别适宜的式III胺：二丙胺，二烯丙胺，二乙胺，丙胺，二异丙胺，二丁胺，哌啶，二甲胺，吡咯烷等。
按照经过改变的b)方法可获得式I化合物，其中R代表氢，低级羟烷基，氨基-低级烷基或低级烷基氨基-低级烷基并且R2代表氢，低级烷基低级链烯基，低级链炔基低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基。本领域任何技术人员都熟悉适宜的离去基团及其断开方法，尽管仅使用那些在不影响式IV化合物中其它结构元素的条件下可断开的保护基。
例如，可通过三氟乙酸断开的叔丁氧基羰基(BOC)是适宜的N-保护基。
例如，也可通过三氟乙酸断开的叔丁基(tBu)是适宜的O-保护基。
按照经过改变的c)方法可获得式I化合物，其中，R1和R2中至少有一个不是氢。本领域任何技术人员都熟悉适宜的烷基化剂和烷基化方法。特别适宜的烷基化剂是对应的卤化物如丙基溴，丙基碘，丁基碘，烯丙基溴，丁烯基溴，4-溴-1-丁烯，3，3-二甲基烯丙基溴，炔丙基溴，环丙基甲基溴，苄基溴或α，α’-二溴-邻-二甲苯(其中通过后面的方法可以将NH2转化为异二氢吲哚-2-基)。在碱，通常为有机碱，如N-乙基二异丙胺，1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯(1，5-5)等存在下进行烷基化反应。此外，通常在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中实现烷基化反应。
按照经过改变的d)方法，可通过将C-C双键或三键还原，从对应的式I化合物，其中R1和R2中至少有一个代表低级链烯基或低级链炔基，即从式Ib化合物获得式I化合物，其中，R1和R2中至少有-个代表低级烷基。通常通过催化氢化，例如在钯催化剂如Pd/C存在下进行该还原反应。此外，在惰性溶剂如乙酸乙酯存在下进行该反应。
按照经过改变的e)方法，可将式I化合物转化为可药用酸加成盐。其中不仅包括与有机酸的盐，而且包括与无机酸的盐。这些盐的实例为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，枸橼酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等按照本领域任何技术人员都已知和熟悉的方法来生产这些盐。
按照下列流程式1和2可制备式IIa，IIb和IIc的起始物质：
流程式2A和R1-R4具有上述含义
通常，由已知的化合物，式V化合物来制备起始物质(见EP0150040A2和EP0027214A1)。
可使用下列方法：
通常，在保护气环境下，在惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，将式V化合物与羰基二咪唑反应。反应完成后，即CO2释放结束，并搅拌几小时后，通式VI化合物不经分离即可转化为通式IIa或IIb化合物。
通过将得到的该溶液与炔丙基胺反应，再与吲哚琥珀酰亚胺反应，可得到式IIa化合物。在实施例1-17中详细描述经过改变的该方法。
通过下列几个步骤可得到通式IIb化合物：通常，首先用NH3气处理含式VI化合物的溶液，由此产生通式VIII化合物。然后，在二噁烷和吡啶存在下，与三氟乙酸酐反应，得到通式IX化合物，其中，反应温度保持在0℃左右。
然后，将硫化氢气体引入溶解在吡啶和三乙胺中的化合物IX中。通常将该溶液放置几小时，然后在氮气下脱气体。最后，用1，3-二氯-2-丙酮将得到的通式X化合物转化为式IIb化合物。
在实施例18-27中详细描述该方法的步骤。
在实施例28-31中，详细描述按照流程式2来制备式IIc化合物。
通式III胺(经过改变的方法a))是商业化产物或者可按照本领域任何技术人员都熟悉的方法制备。
通过用常规的保护基试剂，选择性地将保护基引入对应的通式I化合物中，可得到通式IV化合物。这些方法也是本领域技术人员熟悉的。
如上所述，式I化合物是新的。它们具有可评估的药效学特性并且仅表现很低的毒性。它们的通性是，具有明显的、与中枢苯并二氮杂受体的亲和力并且，由于它们在这些受体的拮抗活性，它们具有明显的抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和镇静-催眠特性。它们形成具有良好水溶性的酸加成盐并因此主要适用于制备水溶性注射液。
按照Nature294，763-765(1981)和J.Neurochemistry37，714-722(1981)中所描述的方法，体外证明了通式I化合物与中枢苯并二氮杂受体的亲和力。按照这些方法，测定各试验物质对氘化flumazenil与鼠皮层中特异性苯并二氮杂受体结合的抑制作用。IC50(“50％抑制浓度”)显示各试验物质对氘化flumazenil与鼠皮层中特异性苯并二氮杂受体的结合产生50％抑制作用时的浓度。
例如，可在转杆试验中测定本发明式I化合物的镇静/肌肉松弛特性。体重为19-21g的鼠用于该试验中。它们在开始试验前1小时禁食和禁水。至少在试验开始前30分钟，将它们带进实验室。在转杆试验中，将动物放在水平放置的、平滑的、直径为3cm的金属杆上，该金属杆以每分钟2转的速度旋转。开始时，给予动物30秒的时间，使得它们能够熟悉试验环境。然后选择那些在金属杆上至少停留1分钟的动物。以不同剂量静脉给予这些动物试验制剂。在各时间点，测定是否动物能在金属杆上停留最低期限(最低期限：10秒钟；从给药后5分钟开始：1分钟)。测定使50％动物能够停留在金属杆上时的剂量(ED50)。
下表列出在上述试验中，由具有代表性的、通式I所定义的化合物得到的结果。
表
| 化合物 | 与苯并二氮杂的亲和力C50，〔nM] | 转杆试验，ED550mg/Kg，i.v.，给药后，在下列时间点测定 | |||||||
| 15秒 | 30秒 | 60秒 | 2分 | 5分 | 15分 | 30分 | 60分 | ||
| ABCDEFGHIJKLM | 32597.071166435175.2151615 | 0.30.30.30.10.31.71.01.11.80.71.81.10.4 | 0.40.50.30.20.33.91.21.11.70.91.81.11.0 | 0.60.70.50.40.34.71.81.23.42.35.61.11.2 | 1.11.60.70.50.9≥102.12.13.9≥103.72.83.0 | 1.82.61.61.81.0≥103.03.48.7≥105.64.73.7 | ＞104.92.03.63.2＞103.4≥10＞10＞10≥105.78.8 | ＞10＞10≥10＞10≥10＞105.6＞10＞10＞10≥10≥10≥10 | ＞10＞10≥10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10＞10 |
A：(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮。B：3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a 〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮。C：7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a 〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮。D：(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a 〕咪唑并〔5，1-c 〕噻吩并〔3，2-e 〕〔1，4〕二氮杂-8-酮。E：(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮。F：3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。G：7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮。H：3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮。I：3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂-6-酮。J：7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮。K：(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮。L：7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮。M：7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。
由上表明显可见，化合物A-M显示镇静活性，它们起效很快并且持续时间相对短。
式I化合物由于具有对苯并二氮杂受体的拮抗活性，因此可用作镇静/催眠药，抗惊厥药，肌肉松弛药和抗焦虑药。例如，它们适用于作为口服给药的快速短效催眠药-尤其以其酸加成盐的水溶液形式-作为注射用短期催眠药用于预先给药，镇静以及麻醉诱导和麻醉维持；因此，优选的应用是用于麻醉诱导前的预先给药，经过或未经过局麻的诊断或外科手术前的基础镇静，监护病房的长期镇静，用作吸入麻醉的诱导剂或作为联合麻醉中的诱导睡眠组分(全身静脉麻醉)等。
例如，式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药用制剂形式的药物。例如，药用制剂可以以片剂，包衣剂，糖锭剂，硬和软胶囊剂，溶液乳浊液和悬浮液的形式口服给予。然而，例如，也可以以栓剂的形式经过肠道给予，或者，例如，以注射液的形式经过非肠道给予。
可以将式I化合物及其可药用酸加成盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起处理来制备药用制剂。例如，乳糖，淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其盐等可用作片剂，包衣剂，糖锭剂和硬胶囊剂的载体。例如，适宜的软胶囊载体为蔬菜油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性组分的性质，通常在软明胶胶囊中不需要载体。例如制备溶液和糖浆剂适宜的载体为水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。佐剂如乙醇，多元醇，甘油，蔬菜油等可用于式I化合物水溶性酸加成盐的注射液中，但这不必作为一个规律。例如，栓剂适宜的载体为天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
药用制剂中也可以包含防腐剂，助溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，增甜剂，着色剂矫味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂包衣剂或抗氧剂。它们也可以进一步包含具有治疗价值的物质。
如上所述，包含式I化合物或其可药用酸加成盐和治疗惰性赋形剂的药物，以及制备这些药物的方法也是本发明目的，所述制备方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用酸加成盐，如果需要，和一种或多种其它具有治疗价值的物质，与一种或多种治疗惰性载体一起制备成草药给药形式。
如上所述，本发明式I化合物及其可药用酸加成盐可用于治疗目的，特别是用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠的目的。当然，剂量可以在较大的限度内变化并且应该适用于各特例的个体需要。通常，在静脉给药情况下，适宜的每天剂量大约为1mg-1000mg。
最后，如上所述，利用式I化合物及其可药用酸加成盐来制备药物，特别是抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠药物也是本发明目的。
下列实施例用于更详细地说明本发明，但不以任何方式限定其范围。所有的温度都为摄氏度。
实施例1a)、分次滴加3.3g(0.0204mol)羰基二咪唑来处理5.0g(0.0194mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸在50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。再加入50mlDMF，并且在CO2排放结束后，将得到的黄色溶液在70℃下搅拌1小时。冷却至室温后，滴加1.66ml(0.026mol)炔丙基胺来处理混合物并在室温下搅拌1小时。除掉黄色溶液中的溶剂并将结晶悬浮在150ml热水中，冷却至室温并吸滤。得到4.9g(86％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点213-215°。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理2.94g(0.010mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌46小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将暗棕色固体残渣溶解在100mlTHF中，用13.7ml(0.10mol)二丙胺处理并在室温下搅拌3小时。除掉悬浮液中的溶剂，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将橙棕色产物在碱性Alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到1.0g(25％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点133-135°。c)、用0.76ml(0.00279mol)的3.7N乙醇化盐酸来处理在50ml乙酸乙酯中的1.0g(0.00254mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将白色的悬浮液吸滤。将黄色结晶溶解在热的乙氰中并通过加入乙醚重结晶。得到0.95g(87％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的盐酸盐(1∶1)的淡米色结晶；熔点228-231°(分解)。
实施例2a)、分次滴加5.14g(0.0317mol)羰基二咪唑来处理8.14g(0.0302mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸在60ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的溶液在50℃下搅拌15小时。冷却至室温后，滴加3.9ml(0.060mol)炔丙基胺来处理该混合物并在室温下搅拌1小时。用200ml乙酸乙酯来处理橙色的溶液并由此分离结晶。将悬浮液吸滤并用水洗涤得到的溶液，然后浓缩。将结晶状残渣和结晶一起在热的乙氰中重结晶。得到6.31g(68％)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点214-215并且[α]D 20＝-98.4°(DMF，c＝1％)。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.06g(0.010mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌47小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将红棕色固体残渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺处理并在室温下搅拌17小时。除掉悬浮液中的溶剂，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用二氯甲烷提取。将有机相浓缩，将棕色产物在碱性Alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到1.09g(27％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮杂-9-酮的黄色结晶；熔点132-134°并且[α]D 20＝-187.8°(MeOH，c＝1％)。c)、在0℃下，用0.80ml(0.00296mol)的3N乙醇化盐酸来处理在20ml乙酸乙酯中的1.09g(0.00269mol)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮。在0℃下搅拌1小时后，将白色的悬浮液吸滤。将米色结晶在热的乙氰重结晶。得到0.71g(60％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)的淡黄色结晶；熔点227-230°并且[α]D 20＝-168.8°(MeOH，c＝1％)。
实施例3a)、分次滴加5.1g(0.0313mol)羰基二咪唑来处理8.70g(0.0298mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸在90ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。再加入50mlDMF，并且在CO2排放结束后，将得到的黄色溶液在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，滴加3.8ml(0.060mol)炔丙基胺来处理混合物并在室温下搅拌17小时。除掉黄色溶液中的溶剂并将结晶悬浮在150ml热水中，冷却至室温并吸滤。得到9.40g(96％)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点241-243°(分解)。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.28g(0.010mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌67小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将黑色固体残渣溶解在100mlTHF中，用13.7ml(0.1mol)二丙胺处理并在室温下搅拌3小时。除掉所得到的橙棕色悬浮液中的溶剂，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将淡棕色产物层析两次：第一次在碱性Alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂，然后在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作为洗脱剂。得到1.2g(28％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色粘性油。MS：m/e(％基础峰)＝427(C22H26ClN5O2 +，1)，398(9.5)，327(100)，49(14)c)、在0℃下，用0.84ml(0.0031mol)的3.7N乙醇化盐酸来处理在80ml乙酸乙酯中的1.2g(0.0028mol)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌15分钟后，将白色的悬浮液吸滤。将黄色结晶溶解在热的乙氰中并通过加入乙醚重结晶。得到1.03g(79％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐的白色结晶；熔点218-210°(分解)。
实施例4a)、分次滴加2.28g(0.0138mol)羰基二咪唑来处理4.0g(0.0132mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸在50ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的黄色溶液在50℃下搅拌1/2小时。冷却至室温后，滴加1.7ml(0.026mol)炔丙基胺来处理混合物并在室温下搅拌1/2小时。除掉黄色溶液中的溶剂并将结晶悬浮在100ml热水中，冷却至室温并吸滤。得到3.85g(86％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点244-247°(分解)并且[α]D 20＝+9.2°(DMF，c＝1％)。b)、用3.30g(0.0147mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.30g(0.0098mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌24小时后，将所得到的暗棕色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将黑色粘稠状残渣溶解在60mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺处理并在室温下搅拌24小时。将得到的悬浮液过滤并将悬浮液中的溶剂除掉，将残渣在乙酸乙酯和稀盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作为洗脱剂。得到1.19g(28％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮的黄色结晶；熔点148-151°(分解)并且[α]D 20＝-101.7°(MeOH，c＝1％)。c)、在0℃下，用0.73ml(0.00270mol)的3.7N乙醇化盐酸来处理在50ml乙醇中的1.13g(0.00257mol)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮。在0℃下搅拌1/4小时后得到悬浮液，用50ml乙醚处理后吸滤。得到1.0g(82％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮盐酸盐的白色结晶；熔点237-240°(分解)并且[α]D 20＝-163.4°(H2O，c＝1％)。
实施例5a)、用1.01g(0.0045mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理1.07g(0.003mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在10ml乙酸中的溶液。在室温下搅拌12小时后，将混合物加热至50℃并再搅拌4小时。真空下，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将棕色状残渣溶解在10mlTHF中，在室温下，用10ml(0.073mol)二丙胺处理并在50℃下搅拌2小时。将悬浮液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将淡棕色残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱剂并用乙醚加热提取。得到0.65g(48％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮；[α]D 20＝+11.5°(MeOH，c＝1％)。
MS：m/e(％基础峰)＝453(1，C24H28CIN5O2 +)，424(10)，353(100)，114(9)。b)、用7.85ml0.1N盐酸水溶液来处理0.375g(0.00083mol)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮并搅拌1/2小时。然后将混合物过滤并将滤液冷冻干燥。因此分离得到0.395g(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)。MS：m/e(％基础峰)＝424(C24H28CIN5O2 +，10)，353(100)，114(8)。
实施例6a)、用7.56g(0.0336mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理7.95g(0.0224mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌19小时并在50℃下搅拌4小时后，将所得到的暗棕色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将红棕色固体状残渣溶解在100mlTHF中，用23.9ml(0.194mol)二烯丙基胺处理并在室温下搅拌48小时。将得到的溶液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将暗棕色残渣在碱性alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到2.89g(29％)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮的黄色泡沫物；[α]D 20＝+11.3°(MeOH，c＝1％)。b)、在0℃下，用0.53ml(0.00253mol)4.78N乙醇化盐酸水溶液来处理在20ml乙醇中的1.15g(0.00255mol)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮，在0℃下搅拌10分钟。然后除掉无色溶液中的溶剂。将残渣溶解在热的乙醇中并通过加入乙醚重结晶。得到0.9g(78％)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)的米色结晶；熔点169-171°并且[α]D 20＝+7.7°(MeOH，c＝1％)。
实施例7a)、分次滴加155g(0.953mol)羰基二咪唑来处理250g(0.908mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸在2500ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的黄色悬浮液在50℃下搅拌1/2小时。冷却至室温后，用116ml(1.82mol)炔丙基胺来处理混合物并在室温下搅拌1小时。除掉深黄色溶液中的溶剂并将结晶残渣悬浮在500ml热乙醇中，冷却至0℃并吸滤。得到254g(90％)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点205-206°。b)、用16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在300ml乙酸中的溶液，同时通入氢气。在室温下搅拌106小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将暗棕色固体残渣溶解在500mlTHF中。
用11.3ml(0.109mol)二乙胺处理125ml该粗品8-氟-3-(5-吲哚-甲基-噁唑-2-基)5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的溶液并在室温下搅拌20小时。将得到的悬浮液中的溶剂除掉，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将橙棕色产物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/甲醇17∶3作为洗脱剂并从热的乙酸乙酯中重结晶。得到0.75g(16％)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的淡米色结晶；熔点182-184°。从母液中还得到0.39g黄色结晶。c)、用0.66ml(0.00244mol)3.7N 醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙酸乙酯中的0.89g(0.00232mol)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.94g(97％)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点247-250°(分解)。
实施例8a)、用10.8g(0.048mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理10g(0.032mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌90小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将黑色残渣溶解在200mlTHF中，用23ml(0.278mol)丙胺处理并在室温下搅拌5小时。将得到的悬浮液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩并将橙色结晶层析两次；第一次在碱性alox(III级)上层析，用二氯甲烷/甲醇4∶1作为洗脱剂然后在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇9∶1作为洗脱剂。得到1.17g(10％)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点134-136°。b)、用0.84ml(0.003lmol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙醇中的1.14g(0.0031mol)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.93g(74％)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点178-181°(分解)。
实施例9a)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.12g(0.010mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌39小时后，将所得到的暗棕色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将棕色残渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺处理并在室温下搅拌22小时。将得到的棕色溶液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将橙棕色产物在碱性alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到1.0g(24％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点123-125°。b)、用0.56ml(0.00267mol)4.78N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙酸乙酯中的1.0g(0.00243mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.96g(88％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点246-248°。
实施例10a)、用15.4ml(0.109mol)二异丙基胺来处理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的THF溶液(由在300ml乙酸中的15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亚胺来制备，然后除掉溶剂，与甲苯共沸干燥几次并溶解在500mlTHF中)并在室温下搅拌42小时。，将所得到悬浮液中的溶剂除掉，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将棕色产物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇39∶1作为洗脱剂。得到0.83g(16％)3-(5-二异丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点176-178°。b)、用0.57ml(0.0021mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙酸乙酯中的0.82g(0.0020mol)3-(5-二异丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.82g(91％)3-(5-二异丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点232-235°(分解)。
实施例11a)、用18.5ml(0.109mol)二丁基胺来处理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的THF溶液(由15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亚胺来制备，然后除掉溶剂，与甲苯共沸干燥几次并溶解在500mlTHF中)并在室温下搅拌42小时。，将所得到悬浮液中的溶剂除掉，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将橙色产物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇39∶1作为洗脱剂。得到0.83g(15％)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点100-103°(分解)。b)、用0.53ml(0.00196mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙酸中的0.82g(0.00187mol)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.84g(94％)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点251-254°(分解)。
实施例12a)、用10.7ml(0.109mol)哌啶来处理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的THF溶液(由15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亚胺来制备，然后除掉溶剂，与甲苯共沸干燥几次并溶解在500mlTHF中)并在室温下搅拌3小时。将所得到悬浮液中的溶剂除掉，将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将米色-棕色的产物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇4∶1作为洗脱剂并从乙酸乙酯中重结晶。得到0.85g(17％)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点191-193°。b)、将0.84g(0.00212mol)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮溶解在30ml热的乙醇中并在50℃下，用0.60ml(0.00227mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理。在0℃下搅拌1小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.80g(87％)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的黄色结晶；熔点276-280°(分解)。
实施例13a)、分次滴加2.04g(0.0126mol)羰基二咪唑来处理3.72(0.012mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸在40ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的悬浮液在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，溶液变为黄色，滴加1.14ml(0.024mol)炔丙基胺来处理并在室温下搅拌1小时。除掉黄色溶液中的溶剂并将结晶悬浮在150ml热水中，冷却至室温并吸滤。得到3.49g(84％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的米色结晶；熔点235-237°。b)、用3.38g(0.0151mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.49g(0.010mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌53小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将红棕色残渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.087mol)二丙胺处理并在室温下搅拌16小时。将得到的悬浮液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将黄棕色产物在碱性alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯17∶3作为洗脱剂。得到1.1g(25％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色泡沫物。将样品从异丙醚中重结晶；熔点110-112°。c)、用0.50ml(0.00185mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙酸乙酯中的1.1g(0.00247mol)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1小时后，将白色的悬浮液吸滤。得到0.97g(81％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点243-245°。
实施例14a)、分次滴加2.80g(0.0173mol)羰基二咪唑来处理4.35(0.0165mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f 〕〔1，4 〕二氮杂-3-羧酸在90ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的黄色溶液在50℃下搅拌1/2小时。冷却至室温后，滴加2.1ml(0.033mol)炔丙基胺来处理混合物并在70℃下搅拌1小时。除掉黄色溶液中的溶剂并将结晶悬浮在150ml热水中，冷却至室温并吸滤。得到4.6g(93％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f 〕〔1，4〕二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点275-277°。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.0g(0.010mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在180ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌45时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将黑棕色固体1残渣溶解在200mlTHF中，用13.7ml(0.10mol)二丙胺处理并在室温下搅拌17小时。将得到的悬浮液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将橙棕色产物在碱性alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到1.14g(29％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的黄色结晶；熔点142-144°。c)、用0.84ml(0.00311mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙酸乙酯中的1.13g(0.00283mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将悬浮液吸滤。将黄色的结晶溶解在热的乙氰中并通过加入乙醚重结晶。得到1.05g(85％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的淡米色结晶；熔点237-241°(分解)。
实施例15a)、在120℃下，将26.9g(0.171mol)2H-噻吩并-〔3，2-d〕〔1，3〕-噁嗪-2，4(1H)-二酮和16.1g(0.171mol)L-氮杂环丁烷-2-羧酸在200ml二甲基甲酰胺和40ml乙酸中的溶液搅拌3小时。将棕色的溶液蒸发并江苏得到的棕色残渣在乙醇中结晶。得到15.2g(43％)的(S)-6，7-二氢氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂-5，9(4H，5aH)-二酮的无色结晶；熔点274°。b)、在-30℃下，向1.92g(0.044mol)NaH(55％，用己烷洗涤)在5ml二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加8.32g(0.040mol)(S)-6，7-二氢氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂-5，9(4H，5aH)-二酮在45ml二甲基甲酰胺中的溶液并在-30℃下，将混合物搅拌40分钟。冷却至-60℃后，以使溶液温度的升高不超过-45℃的方式滴加8.26ml(0.040mol)磷酸二苯酯氯化物(phosphoric acid diphenylester chloride)在3ml二甲基甲酰胺中的溶液。然后将混合物进一步搅拌1/2小时。
同时，将4.92g(0.044mol)叔丁醇钾溶解在20ml二甲基甲酰胺中并在-60℃下，用4.7ml(0.0428mol)异氰基乙酸乙酯(95％)来处理。在-70℃下，通过冷却至-40℃的滴液漏斗将上述得到的反应混合物滴加到所得到的溶液中。在-60℃下，将所得到的暗棕色粘稠状溶液搅拌1小时。在-40℃下，用4.8ml乙酸中和后，将混合物倾入300ml冰水中并用二氯甲烷提取五次。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将所得到的淡棕色残渣在乙醇中重结晶。得到8.12g(67％)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸乙酯的无色结晶；熔点188-191°。c)、将13.9ml(0.0556mol)的4N氢氧化钠溶液滴加到13.5g(0.0445mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸酯在10ml乙醇和16ml水的悬浮液中并将混合物加热回流1/2小时。然后，将乙醇蒸发掉。将水相用二氯甲烷洗涤两次并用4N盐酸调至PH＝3。将得到的沉淀过滤并用水，乙醇，最后用乙酸乙酯洗涤得到10.8g(88％)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸的无色结晶；熔点260°(分解)。d)、分次滴加2.22g(0.0137mol)羰基二咪唑来处理3.60(0.0123mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸在40ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的黄色溶液在50℃下搅拌1/2小时。冷却至室温后，滴加1.66ml(0.026mol)炔丙基胺来处理并在室温下搅拌2小时。除掉黄色溶液中的溶剂并将结晶悬浮在150ml热水中，冷却至室温并吸滤。得到2.7g(67％)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色结晶；熔点233-235°并且[α]D 20＝-22.9°(DMF，c＝1％)。e)、用3.35g(0.0149mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理3.10g(0.00992mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌24小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将黑色残渣溶解在60mlTHF中，用7.1ml(0.0863mol)丙胺处理并在室温下搅拌6小时。将得到的悬浮液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将黑色产物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇49∶1作为洗脱剂。得到0.29g(8％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-8-酮盐酸盐(1∶1)的黄色结晶；熔点145-147°。f)、用0.18ml(0.00065mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在15ml乙醇中的0.23g(0.00062mol)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-8-酮。将黄色的溶液浓缩至5ml并用5ml乙酸乙酯处理。在0℃下搅拌1/2小时后，将悬浮液吸滤。得到0.19g(76％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-8-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点218-220°(分解)并且[α]D 20＝-285.3°(H2O，c＝1％)。
实施例16a)、用2.8g(0.0125mol)N-碘代琥珀酰亚胺来处理2.60g(0.00832mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同时通入氩气。在室温下搅拌46小时后，将所得到的黑色悬浮液中的溶剂除掉并与甲苯共沸干燥几次。将黑色固体残渣溶解在100mlTHF中，用11.4ml(0.0832mol)二丙胺处理并在室温下搅拌18小时。将得到的悬浮液中的溶剂除掉并将残渣在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配并提取。将酸性的水相调节成碱性并用乙酸乙酯提取。将有机相浓缩，将橙棕色产物在碱性Alox(III级)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到1.0g(25％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-8-酮的黄色结晶；熔点133-135°并且[α]D 20＝-32.3°(CHCl3，c＝1％)。b)、用0.67ml(0.00246mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在50ml乙醇中的0.92g(0.00224mol)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮杂-8-酮。在0℃下搅拌1/2小时后，将悬浮液吸滤。将黄色的结晶溶解在热的乙氰中并通过加入乙醚重结晶。得到0.88g(88％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[ 3，2-e][1，4]-二氮杂-8-酮盐酸盐(1∶1)的白色色结晶；熔点233-236°(分解)并且[α]D 20＝-29.2°(H2O，c＝1％)。
实施例17a)、将10.2g(0.429mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-3-腈在250ml吡啶和2.5ml三乙胺的溶液中通入1小时硫化氢气体。将绿色的溶液放置48小时，然后用氮气脱气体并随后除掉溶剂。将残渣在二氯甲烷和水之间分配并将得到的悬浮液吸滤。得到9.0g(87％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺的黄色结晶。将样品在甲醇中重结晶并得到淡黄色结晶；熔点295-297°。b)、用4.41g(0.0347mol)1，3-二氯-2-丙酮来处理8.60g(0.0316mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺在200ml二噁烷中的黄色悬浮液。将悬浮液煮沸回流3小时，冷却并过滤。将溶液再煮沸回流16小时，冷却并吸滤。将产物在热的乙氰中重结晶。得到5.4g(65％)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶。层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)并重结晶(乙氰)后，从母液中可得到分析样品；熔点248-249°。c)、用7.9ml(0.058mol)二丙基胺来处理1.0g(0.0029mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮在60ml四氢呋喃中的溶液。在回流下搅拌16小时。将所得到溶液中的溶剂除掉，将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂并从热的异丙醚中重结晶。得到0.67g(56％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点111-112°。d)、用0.59ml(0.00218mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在25ml乙醇中的0.90g(0.00219mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。在室温下搅拌10分钟后，将得到的溶液中的溶剂除掉。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.90g(92％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点216-218°。
实施例18a)、将192g(0.715mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-羧酸悬浮在900ml二甲基甲酰胺中，在室温下，用116g(0.715mol)羰基二咪唑处理并在50℃下搅拌1/2小时。然后在25-30℃下，在1/2小时内滴加173ml 25％的氨。搅拌1/2小时后，将反应混合物浓缩并将残渣溶解在500ml乙醇中。加入250ml乙醚后，将溶液冷却至0℃并将悬浮液吸滤。得到133.6g(69％)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-甲酰胺；熔点228-230°。b)、在0℃下，滴加59ml(0.424mol)三氟乙酸酐来处理78g(0.78mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-甲酰胺在380ml二噁烷和68ml吡啶混合物中的悬浮液。将悬浮液在50℃下搅拌2小时，冷却并倾入2升的冰水中。剧烈搅拌后，将悬浮液吸滤。得到60g(82％)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-腈；熔点232-234°。c)、将硫化氢气体通入5.0g(0.020mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-腈在100ml吡啶和1ml三乙胺的溶液中。将黑棕色溶液放置70小时，然后用氮气脱去气体并除掉溶剂。将残渣在二氯甲烷和水之间分配并提取。将淡黄色产物在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂，在乙醚中剧烈搅拌16小时并吸滤。得到3.8g(67％)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-硫代甲酰胺的淡黄色结晶；熔点227-230°并且[α]D 20＝-473.7°(DMF，c＝1％)。d)、用2.38g(0.0188mol)1，3-二氯-2-丙酮来处理4.86g(0.0171mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-硫代甲酰胺在120ml二噁烷中的黄色悬浮液。将悬浮液回流48小时。将得到的溶液冷却并除掉溶剂。将产物在硅胶上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂并在热的乙酸乙酯中重结晶。得到2.54g(42％)(S)-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的白色结晶；熔点248-249°并且[α]D 20＝-186.1°(DMF，c＝1％)。
在乙醚中剧烈搅拌后，从母液中又得到1.8g(30％)纯品。e)、用4.6ml(0.034mol)二丙胺来处理1.0g(0.0028mol)(S)-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮在50ml四氢呋喃中的溶液。在回流下搅拌16小时后，将得到的溶液中的溶剂除掉。将残渣在硅胶上层析，由乙酸乙酯/四氢呋喃2∶1作为洗脱剂。得到1.04g(95％)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的淡黄色油状物；[α]D 20＝-253.8°(MeOH，c＝1％)。
MS：m/e(％基础峰)＝421(C23H27N5OS+，2)，392(22)，322(100)，321(90)，293(18)，265(16)，223(9.5)，196(13)，100(90)，71(34)f)、用0.48ml(0.0023mol)4.78N乙醇化盐酸水溶液来处理在30ml乙醇中的0.97g(0.0023mol)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮。在室温下搅拌10分钟，然后除掉溶液中的溶剂。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.77g(82％)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点225-228°并且[α]D 20＝-306.1°(MeOH，c＝1％)。
实施例19a)、将硫化氢气体通入9.64g(0.354mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-3-腈在210ml吡啶和2.1ml三乙胺的溶液中。将绿色溶液放置64小时，然后用氮气脱去气体并除掉溶剂。将固体残渣在二氯甲烷和水之间分配并将得到的悬浮液吸滤。得到9.41g(87％)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺的黄色结晶。在甲醇中重结晶后，从有机相中得到分析样品。黄色结晶；熔点300-302°。b)、用4.69g(0.0370mol)1，3-二氯-2-丙酮来处理10.3g(0.0336mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺在220ml二噁烷中的黄色悬浮液。将悬浮液煮沸回流16小时，冷却并吸滤。得到11.12(87％)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的棕色结晶。将分析样品在热的乙腈中重结晶。白色结晶；熔点277-279°。c)、用7.2ml(0.0527mol)二丙胺和5ml二甲基甲酰胺来处理1.0g(0.00263mol) 7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮在60ml四氢呋喃中的悬浮液。在回流下搅拌16小时后，将得到的悬浮液过滤并除掉溶剂。将残渣在硅胶上层析，由乙酸乙酯作为洗脱剂并在热的异丙醚中重结晶。得到0.52(44％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点121-123°。d)、用0.52ml(0.00192mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在25ml乙醇中的0.86g(0.00193mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮，在室温下搅拌10分钟后除掉溶液中的溶剂。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.83g(89％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点227-229°。
实施例20a)、在0℃下，滴加7.1ml(0.051mol)三氟乙酸酐来处理11.9g(0.0394mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-甲酰胺在85ml二噁烷和6.8ml吡啶混合物中的悬浮液。将悬浮液在50℃下搅拌3小时，冷却并倾入冰水中。搅拌1 1/2后，将悬浮液吸滤。得到11.2g(100％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-腈的白色结晶；熔点130°(分解)。b)、将硫化氢气体通入11.3g(0.0396mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-腈在230ml吡啶和2.3ml三乙胺的溶液中。将绿色溶液放置48小时，然后用氮气脱去气体并除掉溶剂。将残渣在二氯甲烷和水之间分配并提取。将淡黄色产物在四氢呋喃，再在甲醇中重结晶。得到4.44g(35％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-硫代甲酰胺的淡黄色结晶；熔点250-253°并且[α]D 20＝-330.6°(DMF，c＝1％)。c)、用3.46g(0.0273mol)1，3-二氯-2-丙酮来处理7.91g(0.0248mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-1-硫代甲酰胺在160ml二噁烷中的黄色悬浮液。将悬浮液煮沸回流24小时。将得到的溶液冷却并过滤。除掉溶液中的溶剂。将产物在硅胶上层析，用环己烷/乙酸乙酯1∶2作为洗脱剂并在热的乙腈中重结晶。得到0.85g(8.7％)(S)-8-氯-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的白色结晶；熔点221-223°并且[α]D 20＝-163.0°(MeOH，c＝1％)。d)、用7.7ml(0.0562mol)二丙胺来处理1.1g(0.00281mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][l，4]-苯并二氮杂-9-酮在70ml四氢呋喃中的溶液。在回流下搅拌16小时后，将得到的溶液中的溶剂除掉。将残渣在硅胶上层析，由乙酸乙酯作为洗脱剂并在乙酸乙酯/乙醚中重结晶。得到0.82g(64％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的白色结晶；熔点200-201°并且[α]D 20＝-181.2°(CHCl3，c＝1％)。e)、用0.54ml(0.0020mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在30ml二氯甲烷中的0.91g(0.0020mol)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮。在室温下搅拌10分钟后除掉溶液中的溶剂。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.85g(87％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点221-223°并且[α]D 20＝-245.7°(MeOH，c＝1％)。
实施例21a)、用2.85g(0.0224mol)1，3-二氯-2-丙酮来处理6.8g(0.0204mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-硫代甲酰胺在100ml二噁烷中的悬浮液并沸回流48小时，冷却后加入30g硅胶并将混合物再搅拌1小时。将混合物在喷水真空中浓缩并在高真空中干燥。将吸附在硅胶上的粗品装在用乙酸乙酯平衡，再用乙酸乙酯洗脱的硅胶柱上。得到4.7g(58％)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-9-酮的白色结晶。MS：m/e(％基础峰)＝404(C18H14Cl2N4OS+，60)，375(100)，71(45)，45(50)b)、在1/2小时内，将1.0g(0.0025mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-9-酮在20ml四氢呋喃中的溶液滴加到20ml二甲胺饱和的四氢呋喃溶液中。然后在室温下将混合物搅拌36小时。在喷水真空中除掉所有的挥发性物质并将残渣在乙酸乙酯中重结晶。
将无色结晶淤浆(0.546g；54％)悬浮在15ml乙酸乙酯中并用足以形成澄清溶液量的甲醇来处理。加入1.4ml 0.83M(0.0011mol)甲醇化盐酸后，缓慢得到0.326g(60％)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点＞280°并且[α]D 20＝-93.9°(MeOH，c＝1％)。
MS：m/e(％基础峰)＝413(C20H20ClN5OS+，7)，370(100)，301(10)，45(9)
实施例22a)、用5ml(0.037mol)二丙胺来处理1.0g(0.0025mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮在20ml四氢呋喃中的溶液并在50℃下搅拌96小时。在喷水真空中除掉所有的挥发性物质并用乙酸乙酯和水来处理残渣。将有机相经硫酸镁干燥，浓缩并将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱剂。在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.67g(58％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的白色结晶；熔点213-214°并且[α]D 20＝-68.5°(MeOH，c＝0.8％)。b)、将0.51g(0.0011mol)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮悬浮在10ml水中并用10.3ml0.1N(0.0010mol)的盐酸水溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将混合物过滤并将滤液冷冻干燥。得到0.50g(90％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)。
MS：m/e(％基础峰)＝469(C24H28ClN5OS+，1)，440(19)，370(74)，100(100)。
实施例23a)、用4ml(0.048mol)吡咯烷来处理1.3g(0.0032mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a ]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮在15ml四氢呋喃中的溶液并在50℃下搅拌96小时。在喷水真空中除掉所有的挥发性物质并用乙酸乙酯和水来处理残渣。将有机相经硫酸镁干燥，浓缩并将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱剂。在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.62g(44％)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的白色结晶；熔点213-214°并且[α]D 20＝-71.2°(MeOH，c＝1％)。b)、将0.56g(0.0012mol)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮悬浮在10ml水中并用12ml0.1N(0.0012mol)的盐酸水溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将混合物过滤并将滤液冷冻干燥。得到0.57g(93％)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)。
MS：m/e(％基础峰)＝439(C22H22ClN5OS+，1)，370(100)，301(9)，70(33)。
实施例24a)、用3ml(0.024mol)二烯丙胺来处理0.81g(0.002mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮在5ml四氢呋喃中的溶液并在50℃下搅拌8小时。在喷水真空中除掉所有的挥发性物质并将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作为洗脱剂。在乙醚中重结晶后，得到0.52g(55％)(S)-8-氯-1-(4-二丙烯基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮的白色结晶；熔点186-187°并且[α]D 20＝-67.5°(MeOH，c＝1％)。b)、将0.50g(0.0011mol)(S)-8-氯-1-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮悬浮在10ml水中并用10.6ml0.1N(0.00106mol)的盐酸水溶液处理。在室温下搅拌1小时后，将混合物过滤并将滤液冷冻干燥。得到0.50g(95％)(S)-8-氯-1-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-9-酮盐酸盐(1∶1)。
MS：m/e(％基础峰)＝465(C24H24ClN5OS+，11)，370(100)，341(14)，301(14)，96(65)。
实施例25a)、将硫化氢气体通入4.4g(0.0172mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-腈在100ml吡啶和1ml三乙胺的溶液中。将黑绿色溶液放置64小时，然后用氮气脱去气体并除掉溶剂。将残渣在二氯甲烷/四氢呋喃和水之间分配，提取，浓缩，在乙醚中剧烈搅拌并吸滤。得到4.55g(91％)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺的黄色结晶。
将分析样品在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作为洗脱剂。在甲醇中重结晶并得到米色结晶；熔点280-282°(分解)。b)、用2.16g(0.0171mol)l，3-二氯-2-丙酮来处理4.51g(0.0155mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺在100ml二噁烷中的悬浮液。将悬浮液煮沸回流41小时，冷却并除掉溶液中的溶剂。将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂并在热的乙腈中重结晶。得到3.23g(57％)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点239-241°。
在乙醚中剧烈搅拌后，从母液中又得到1.65g(29％)纯品。c)、用4.5ml(0.033mol)二丙胺来处理1.0g(0.00275mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮在50ml四氢呋喃中的溶液。在50℃下搅拌12小时后，将得到的溶液中的溶剂除掉。将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作为洗脱剂并在热的异丙醚中重结晶。得到0.34g(29％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点134-136°。d)、用0.42ml(0.0020mol)4.78N乙醇化盐酸水溶液来处理在30ml乙醇中的0.85g(0.0020mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮。在室温下搅拌10分钟后除掉溶液中的溶剂。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.58g(63％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点206-210°。
实施例26a)、用4.1ml(0.033mol)二烯丙胺来处理1.0g(0.002751mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮在50ml四氢呋喃中的溶液。在回流下搅拌18小时后，将得到的溶液中的溶剂除掉。将残渣在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作为洗脱剂并在热的异丙醚中重结晶。得到0.76g(66％)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点125-127°。e)、用0.45ml(0.00215mol)4.78乙醇化盐酸水溶液来处理在40ml乙醇中的0.90g(0.00212mol)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮。在室温下搅拌15分钟后除掉溶液中的溶剂。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.78g(80％)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点152-155°。
实施例27a)、分次滴加10.9g(0.0671mol)羰基二咪唑来处理19.8(0.0639mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-羧酸在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将得到的黄色溶液在50℃下搅拌1/2小时。冷却至室温后，滴加20ml 25％的氨水溶液来处理并在室温下搅拌1/4小时。将棕色溶液倾入600ml冰水中。剧烈搅拌后，将得到的悬浮液吸滤。得到14.4g(73％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-甲酰胺的米色结晶；熔点292-294°。b)、在0℃下，滴加6.8ml(0.049mol)三氟乙酸酐来处理14.4g(0.0466mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-甲酰胺在60ml二噁烷和8ml吡啶混合物中的悬浮液。将黑色溶液在50℃下搅拌3小时，冷却并倾入400ml冰水中，用乙酸乙酯处理并提取。将有机溶液在100g硅胶上过滤并用200ml乙酸乙酯冲洗。将产物在热的乙酸乙酯中重结晶。得到12g(89％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-腈的淡黄色结晶；熔点221-223°。c)、将硫化氢气体通入3.0g(0.0103mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-腈在10ml吡啶和1.0ml三乙胺的溶液中。将绿色溶液放置64小时，然后用氮气脱去气体并除掉溶剂。将残渣在二氯甲烷和水之间分配并将得到的悬浮液吸滤。得到2.45g(73％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺。
提取液相，在乙醚中剧烈搅拌残渣并在热的乙醇中重结晶固体后得到分析样品(0.66g，20％)。米色结晶；熔点204-306°。d)、用1.05g(0.00829mol)1，3-二氯-2-丙酮来处理2.45g(0.00754mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-硫代甲酰胺在130ml二噁烷中的黄色悬浮液。将悬浮液煮沸回流20小时并冷却。再加入1.05g(0.00829mol)1，3-二氯-2-丙酮并再煮沸回流16小时。将溶液冷却除掉溶液中的溶剂。将残渣在硅胶上层析，用环己烷/乙酸乙酯1∶2作为洗脱剂并在热的乙腈中重结晶。得到1.05g(35％)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点234-235°。e)、用7.6ml(0.056mol)二丙胺来处理1.11g(0.0028mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮在80ml四氢呋喃中的溶液。在回流下搅拌24小时后，将得到的溶液中的溶剂除掉。将残渣在硅胶上层析，用乙腈作为洗脱剂并在热的异丙醚中重结晶。得到0.50g(39％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点123-125°。f)、用0.51ml(0.00189mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理在20ml乙醇中的0.87g(0.00188mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮。在室温下搅拌10分钟后除掉溶液中的溶剂。将残渣在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.89g(95％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮盐酸盐(1∶1)的白色结晶；熔点216-218°。
实施例28a)、分次滴加7.80g(0.048mol)羰基二咪唑来处理11.3(0.0437mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-羧酸在220ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将混合物在55℃下搅拌2小时。冷却至0-5℃后，用7.48g(0.0532mol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐和6.7ml(0.048mol)三乙胺来处理得到的淡黄色溶液并在室温下搅拌70小时。将浅颜色悬浮液中的溶剂除掉。将残渣溶解在热水中并连续用乙酸乙酯提取。将黄色的油状物残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到10.7g(68％)(S)-3-羟基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基羰基氨基) 丙酸甲酯的白色固体。将分析样品在乙酸乙酯/乙醚中重结晶并得到白色结晶；熔点180-181°。[α]D 20＝+12.9°(CHCl3，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用7.25g(0.0304mol)甲氧基羰基氨磺酰基-三乙铵氢氧化物内盐(Burgess试剂)来处理10.0g(0.0279mol)(S)-3-羟基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基羰基氨基)丙酸甲酯在500ml四氢呋喃中的溶液并通入氩气。将混合物煮沸回流1小时并除掉溶剂。将残渣溶解在二氯甲烷中并在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作为洗脱剂，得到4.4g(46％)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯的白色固体。将分析样品在乙醇/乙醚中重结晶并得到白色结晶；熔点190-192°。[α]D 20＝+45.4°(CHCl3，c＝1％)。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.02g(0.0141mol)溴化铜1和3.75ml(0.020mol)过苯甲酸叔丁基酯来处理4.34g(0.0128mol)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯在160ml热苯中的溶液。将混合物煮沸回流1小时，冷却并用100ml水处理。将混合物过滤，用苯提取并在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到1.36g(32％)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的白色固体。将分析样品在热的甲醇中重结晶并得到白色结晶；熔点264-265°。d)、将1.2g(0.0035mol)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在700ml热的四氢呋喃中并冷却至-78℃。滴加10.5ml(0.0105mol)1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液并在-78℃下搅拌20小时。在-50℃下滴加100ml乙酸乙酯并且在0℃下滴加12ml饱和硫酸钠溶液。将悬浮液经硫酸钠干燥，吸滤并除掉滤液中的溶剂。
将粗品溶解在140ml二氯甲烷中。将溶液与1.3ml(0.018mol)亚硫酰氯一起在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液来处理该溶液，提取并在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到0.74g(64％)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕[1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色固体。将分析样品在热的乙腈中重结晶并得到白色结晶；熔点196-198°。e)、将0.30g(0.00091mol)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮溶解在40ml四氢呋喃中，用2.5ml(0.0183mol)二丙胺来处理并煮沸回流20小时。将得到的溶液中的溶剂除掉并将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作为洗脱剂。得到0.24g(67％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色固体。将分析样品在二异丙醚中重结晶并得到白色结晶；熔点109-110°。f)、将0.24g(0.00061mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮溶解在在30ml乙醇中并用0.16ml(0.00061mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理。除掉溶液中的溶剂并在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.22g(84％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮盐酸盐的白色结晶；熔点203-205°。
实施例29a)、分次滴加8.24g(0.0508mol)羰基二咪唑来处理14.1(0.0484mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-羧酸在150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将混合物在65℃下搅拌3小时。冷却至0-5℃后，用8.28g(0.0532mol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐和7.452ml(0.0532mol)三乙胺来处理得到的白色悬浮液并在室温下搅拌21小时。将白色悬浮液吸滤并除掉滤液中的溶剂。将橙色油状物残渣在乙酸乙酯和水之间分配，提取，在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作为洗脱剂并在热的乙酸乙酯中重结晶；然后用乙酸乙酯提取母液。共得到14.0g(74％)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基羰基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯的白色结晶；熔点178-180°。[α]D 20＝+1.2°(CH2Cl2，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用9.3g(0.0392mol)甲氧基羰基氨磺酰基-三乙铵氢氧化物内盐(Burgess试剂)来处理14.0g(0.0356mol)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基羰基氨基)-3-羟基-丙酸甲酯在250ml四氢呋喃中的溶液并通入氩气。将混合物煮沸回流3 1/2小时并除掉溶剂。将残渣在二氯甲烷和水之间分配并在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇19∶1作为洗脱剂，得到6.80(51％)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯的白色结晶；熔点216-218°。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.86g(0.0199mol)溴化铜1和5.1ml(0.0272mol)过苯甲酸叔丁基酯来处理6.80g(0.0181mol)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-4，5-二氢-噁唑-4--羧酸甲酯在700ml热苯中的溶液。将混合物煮沸回流20分钟，冷却并用300ml水处理。将混合物过滤，用二氯甲烷提取并在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到3.15g(47％)2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的白色结晶；熔点266-268°。d)、将2.9g(0.00778mol)2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在900ml热的四氢呋喃中并冷却至-78℃。滴加29ml(0.029mol)1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液并在-78℃下搅拌20小时。在-50℃下滴加200ml乙酸乙酯并且在0℃下滴加60ml饱和硫酸钠溶液。将悬浮液经硫酸钠干燥，吸滤并除掉滤液中的溶剂。
将粗品溶解在120ml二氯甲烷中。将溶液与2.25ml(0.031mol)亚硫酰氯-起在室温下搅拌1小时。除掉溶液中的溶剂。将残渣在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液之间分配，提取，在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂并在乙腈中重结晶；用乙酸乙酯提取母液。共得到1.93g(68％)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕[1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点249-251°。e)、将0.30g(0.00082mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮溶解在40ml四氢呋喃中，用2.3ml(0.0165mol)二丙胺来处理并煮沸回流20小时。将得到的溶液中的溶剂除掉，将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作为洗脱剂并在乙酸乙酯/正己烷中重结晶。得到0.12g(34％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点105-107°。f)、将0.11g(0.00026mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮溶解在在10ml乙醇中并用0.07ml(0.00026mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理。除掉溶液中的溶剂并在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.11g(91％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮盐酸盐的白色结晶；熔点218-220°。
实施例30a)、将0.30g(0.00082mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮杂-6-酮溶解在40ml四氢呋喃中，用2.3ml(0.0165mol)二异丙胺来处理并在150OC高压灭菌器中煮沸20小时。将得到的溶液中的溶剂除掉，将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作为洗脱剂并在热的异丙醚中重结晶。得到0.11g(31％)7-氯-3-(4-二异丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点164-166°。b)、将0.10g(0.00023mol)7-氯-3-(4-二异丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮溶解在在10ml乙醇中并用0.063ml(0.00023mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理。除掉溶液中的溶剂并在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.10g(92％)7-氯-3-(4-二异丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮盐酸盐的白色结晶；熔点228-230°。
实施例31a)、分次滴加8.07g(0.0498mol)羰基二咪唑来处理15.5(0.0493mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-羧酸在200ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，同时通入氩气。在CO2排放结束后，将混合物在65℃下搅拌1小时。冷却至0-5℃后，用8.62g(0.0554mol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐和12.3ml(0.0554mol)三乙胺来处理得到的澄清溶液并在室温下搅拌16小时。将悬浮液中的溶剂除掉。将残渣在水和乙酸乙酯之间分配并提取。将黄色油状物残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到17.09g(95％)(S)3-羟基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-基羰基氨基)-丙酸甲酯的黄色油状物。将分析样品在乙酸乙酯中重结晶并得到白色结晶；熔点158-160°。[α]D 20＝+3.9°(CHCl3，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用9.87g(0.0414mol)甲氧基羰基氨磺酰基-三乙铵氢氧化物内盐(Burgess试剂)来处理13.7g(0.0377mol)(S)3-羟基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-基羰基氨基)-丙酸甲酯在270ml四氢呋喃中的溶液并通入氩气。将混合物煮沸回流2小时并除掉溶剂。将残渣在水和二氯甲烷之间分配，提取，在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂并在乙腈中重结晶。得到2.94(22％)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-基)-4，5-二氢-噁唑-4-羧酸甲酯的白色结晶；熔点215-217°。[α]D 20＝+41.2°(CHCl3，c＝1％)。从母液中进-步得到3.25g(25％)黄色结晶。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.69g(0.0188mol)溴化铜1和4.97ml(0.0256mol)过苯甲酸叔丁基酯来处理5.92g(0.0171mol)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-基)-4，5-二氢-噁唑-4--羧酸甲酯在300ml苯中的溶液。将混合物煮沸回流1小时，冷却并用100ml水处理。将混合物过滤，用苯提取并在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到1.48g(25％)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的黄色固体。将分析样品在热的乙酸乙酯中重结晶并得到白色结晶；熔点254-255°。d)、将0.705g(0.00205mol)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮杂-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在350ml热的四氢呋喃中并冷却至-78℃。滴加6.14ml(0.00614mol)1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液并在-78℃下搅拌20小时。在-50℃下滴加100ml乙酸乙酯并且在0℃下滴加6ml饱和硫酸钠溶液。将悬浮液经硫酸钠干燥，吸滤并除掉滤液中的溶剂。
将粗品溶解在70ml二氯甲烷中。将溶液与0.59ml(0.00818mol)亚硫酰氯一起在室温下搅拌1小时。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液处理，提取，在硅胶上层析，用乙酸乙酯作为洗脱剂并在热的乙腈中重结晶。得到0.217g(32％)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点200-206°。e)、将0.167g(0.000498mol)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-6-酮溶解在20ml四氢呋喃中，用1.4ml(0.0102mol)二丙胺来处理并煮沸回流20小时。将溶液中的溶剂除掉，将残渣在硅胶上层析，用乙酸乙酯/乙醇1∶1作为洗脱剂并在异丙醚中重结晶。得到0.075g(38％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-6-酮的白色结晶；熔点110-111°。f)、将0.075g(0.00019mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-6-酮溶解在在50ml乙醇中并用0.05ml(0.00019mol)3.7N乙醇化盐酸水溶液来处理。除掉溶液中的溶剂并在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.07g(86％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-6-酮盐酸盐的白色结晶；熔点210-215°。
实施例A
3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂-6-酮可用作活性组分来生产下列组合物的注射液：活性组分 1mg1NHCl 20μl乙酸 0.5mgNaCl 8mg苯甲醇 10mg1NNaOH 加至PH5H2O 加至1ml
Claims (20)
1、通式I咪唑并二氮杂酮及其可药用酸加成盐其中A和由α和β表示的两个碳原子一起代表基团
Q代表下列基团之一R1和R2各代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)-环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基或与氮原子一起代表含或不含另一个杂原子或稠合苯环的5-至8-元杂环，R3代表氢并且R4代表低级烷基或者R3和R4一起代表二-或三亚甲基并且R5和R6各代表氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或硝基，当R3不为氢时，由γ表示的碳原子具有S-构型。
2、权利要求1化合物，其中Q代表Q1或Q2并且所有其它取代基的含义与权利要求1相同。
3、权利要求1或2化合物，其中Q代表Q1基，R1和R2各代表低级烷基，A代表式A1基，其中R5和R6各代表氢或卤素或A2基，其中R3代表氢并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亚甲基。
4、3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
5、(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-a〕〔1，4〕二氮杂-8-酮；
6、(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮；
7、7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮和
3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂-6-酮。
8、权利要求1或2化合物，其中Q代表Q2基，R1和R2各代表低级烷基，A代表式A1基，R3代表氢并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亚甲基。
9、7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮；
10、(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮；
11、(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并[2，1-c]〔1，4〕苯并二氮杂-9-酮和
7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。
12、权利要求1化合物，其中Q代表式Q3，R1和R2各代表低级烷基，A代表式A1基，R3代表氢并且R4代表甲基。
13、7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂-6-酮。
14、一种药物，特别是抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠药，含权利要求1-13中任一个的化合物和治疗惰性载体。
15、制备权利要求1-13中任一个的化合物的方法，它包括a)将通式II化合物
其中A，Q，R3和R4具有上述含义并且Y代表离去基团，与通式III胺反应
其中R1和R2具有上述含义，或b)、将通式IV化合物上的保护基断开
其中A，Q，R3和R4具有上述含义并且R7代表保护基，保护的低级羟烷基，保护的氨基-低级烷基或保护的低级烷基氨基-低级烷基并且R8代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，保护的低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，保护的氨基-低级烷基，保护的低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，或芳基-低级烷基或者R7和R8一起代表保护基，或c)、将通式Ia化合物适当地N-烷基化
其中A，Q，R3和R4具有上述含义并且R12代表氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)-环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二-低级烷基氨基-低级烷基，或芳基-低级烷基，或d)、将通式Ib化合物还原
其中A，Q，R3，R4和R12具有上述含义并且R22代表低级链烯基或低级链炔基，如果需要，和e)、将通式I化合物转化为可药用的酸加成盐。
16、按照权利要求15中的方法或与此相当的方法来生产的权利要求1-13中任一个的化合物。
17、用作具有治疗作用的活性物质，特别是用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠活性物质的权利要求1-13中任一个的化合物。
18、权利要求1-13中任一个的化合物用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠目的或生产相应药物的用途。
19、以上所描述的本发明。
20、用具有治疗作用的活性物质，特别是用抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠活性物质来治疗病人的方法，它包括用有效量的权利要求1-13中任一个的化合物和治疗惰性载体来治疗。
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