CN116725969A - 一种盐酸达泊西汀片及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸达泊西汀片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种盐酸达泊西汀片及其制备方法，所述盐酸达泊西汀片包括以下质量百分比的组分：盐酸达泊西汀15％～45％；填充剂45％～75％；增溶剂0.1％～2％；崩解剂2％～10％；润滑剂0.5～3％。本发明中的盐酸达泊西汀片通过优化组分的种类和配比，有效提高了加速存储和长期存储时的稳定性和溶出度，降低了杂质的含量，具体为：加速存储6个月和长期存储36个月时的杂质含量分别低于0.06％和0.05％；加速存储6个月的15min溶出度为99％～100％；长期存储36个月时15min溶出度为99.2％～100.2％。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀片及其制备方法。
背景技术
盐酸达泊西汀，化学名为：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐，结构式如下：
盐酸达泊西汀是一种强效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，2009年在欧洲上市，是首个用于治疗男性早泄(PE)的口服药物。该药物吸收迅速，口服后大约在1-2小时后达到最大血浆浓度(Cmax)，绝对生物利用度为42％(范围为15-76％)。空腹状态下单次口服30mg和60mg达泊西汀后，分别在1.01和1.27小时后达到血浆峰值浓度(分别为297ng/mL和498ng/mL)。
盐酸达泊西汀属于BCS3类(高溶解-低渗透)药物，由《普通口服固体制剂溶出技术指导原则》可知，BCS3类(高溶解-低渗透)药物制剂，在0.1mol/L HCL介质中，15分钟的溶出度大于85％时，药物的生物利用度不受溶出行为的限制，因此如何保证药物在该介质快速溶出是保证生物利用度的关键。实验研究发现，原研制剂必利劲或仿制制剂刚出厂不久的样品均能在该介质实现快速溶出(15分钟溶出度大于85％)，随着储存时间的推移，药品在该介质的溶出度会较显著降低，未能达到快速溶出(即15分钟溶出度小于85％)，导致生物利用度下降，从而影响临床疗效。另一方面，盐酸达泊西汀片随着存放时间的延长，有关物质也会显著增长，如长期服用盐酸达泊西汀制剂，在体内积累存在一定的安全隐患。
目前，盐酸达泊西汀片的制备方法包括：(1)干法制粒后压片，该方法存在以下问题：由于原料经过一次压法制粒，在干压过程中杂质容易增长，因此成品的杂质水平较高；(2)先将盐酸达泊西汀溶于有机溶剂(乙醇、乙酸、乙酸乙酯、丙酮)中，再与糊精制粒干燥后制成固体分散体颗粒，最后与辅料混合，压片制得片剂，该方法存在以下问题：工艺中用到了纯有机溶剂，存在一系列安全生产问题，对设备、厂房、人员管理要求极高，且糊精具有很强的包合作用，产品极易存在溶剂残留；另一方面采用湿法制粒工艺需要经过湿热过程，导致产品的有关物质增加，稳定性差；(3)将达泊西汀、填充剂一起微粉化，控制粒径为0.5～20μm，再将得到的细粉和部分崩散剂用乙醇水溶液制软材，制粒干燥后再与崩散剂、矫味剂和润滑剂混合，压片制得，该方法存在以下问题：工艺用到微粉化工艺，粉碎过程必将引起有关物质的增长；另外制备过程涉及湿法制粒，产品稳定性较差；制备工艺复杂，难以产业化生产。上述几种制备盐酸达泊西汀片的方法均存在杂质含量高、稳定性差等问题，因此，亟需提供一种能够快速溶出、生物利用度高、有关物质含量低、质量稳定性好的盐酸达泊西汀片及其制备方法。
发明内容
为了克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种盐酸达泊西汀片，该盐酸达泊西汀片具有快速溶出、生物利用度高、杂质含量低、质量稳定性好等优点。
本发明的目的之二在于提供一种盐酸达泊西汀片的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面在于提供一种盐酸达泊西汀片，包括以下质量百分比的组分：盐酸达泊西汀15％～45％；填充剂45％～75％；增溶剂0.1％～2％；崩解剂2％～10％；润滑剂0.5～3％；
所述增溶剂选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆188、共聚维酮中的至少一种。
本发明中的增溶剂均为非离子型表面活性剂，增溶效果好，可以促进溶出，提高生物利用度；同时本发明中增溶剂化学稳定性好，并具有较好的黏合作用，压成片剂后与盐酸达泊西汀充分结合，有效降低了片芯的孔隙率，有效隔绝外界氧气，提高了盐酸达泊西汀片的稳定性，使得盐酸达泊西汀片长期储存后仍保持极低的杂质水平。
优选地，所述增溶剂的质量百分数为0.5～1.5％；进一步优选地，所述增溶剂的质量百分数为0.7～1.3％。本发明中的增溶剂在起增溶作用的同时还起到黏合剂、促进崩解和稳定剂的作用。
优选地，所述盐酸达泊西汀的质量百分数为20～40％；进一步优选地，所述盐酸达泊西汀的质量百分数为25～35％。
优选地，所述盐酸达泊西汀的粒径D90值为100～200μm。
优选地，所述填充剂的质量百分数为50～70％；进一步优选地，所述填充剂的质量百分数为55～65％。
优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、纤维素-乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硅化微晶纤维素中的至少一种；进一步优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、纤维素-乳糖中的至少一种。
优选地，所述崩解剂的质量百分数为2～8％；进一步优选地，所述崩解剂的质量百分数为3～6％。
优选地，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
优选地，所述润滑剂的质量百分数为0.5～2％；进一步优选地，所述润滑剂的质量百分数为0.5～1.5％。
优选地，所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。
本发明的第二个方面在于提供本发明第一个方面提供的盐酸达泊西汀片的制备方法，包括以下步骤：
S1：将增溶剂与填充剂一步制粒，得药用助剂颗粒；
S2：将所述药用助剂颗粒与盐酸达泊西汀、崩解剂和润滑剂混合并压片，制得所述盐酸达泊西汀片。
优选地，所述药用助剂颗粒的粒径为40～80目。
优选地，所述步骤S1为：将增溶剂的醇溶液和填充剂采用一步制粒。
优选地，所述醇包括乙醇或异丙醇；进一步优选地，所述醇为乙醇；更进一步优选地，所述醇为体积分数为20～60％的乙醇溶液。
优选地，在所述一步制粒步骤中，进风温度为40～100℃；风机频率为10～30Hz；喷雾压力为0.1～1.0MPa；喷雾速度为10～30r/min。
优选地，所述步骤S2为：将所述药用助剂颗粒、盐酸达泊西汀和崩解剂混合10～30min，再加入润滑剂混合5～10min，压片制得所述盐酸达泊西汀片。
本发明选用增溶剂溶解后与含量最大的填充剂通过一步制粒，从而形成整粒药用助剂颗粒。本发明中的一步制粒法，又称流化床制粒，是在自下而上通过的热空气的作用下，使物料粉末(即填充剂)保持流化状态的同时，喷入含有增溶剂的溶液，使粉末结聚成颗粒的方法。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。一步制粒的优势是能够简化操作，减少硬件设备，提高生产效率优化资源配置，且获得的中间体颗粒更均匀。
本发明采用一步制粒工艺使得增溶剂可以充分分散，并且以极小微粒形式存在，大大增加了其比表面积，有以下几方面优势：增溶剂遇水迅速溶解，可以更快更好地发挥增溶效果；增溶剂的充分分散使得片芯内部结合力大大提高，孔隙率降低，有效减少盐酸达泊西汀与外界氧气接触，使得产品长期储存后仍保持极低的杂质水平。
本发明的有益效果是：本发明中的盐酸达泊西汀片通过优化组分的种类和配比，有效提高了加速存储和长期存储时的稳定性和溶出度，降低了杂质的含量，具体为：加速存储6个月和长期存储36个月时的杂质含量分别低于0.06％和0.05％；加速存储6个月的15min溶出度为99％～100％；长期存储36个月时15min溶出度为99.2％～100.2％。
本发明中的制备方法生产工艺简单、收率高、适合工业化大规模生产，且采用本发明中的制备方法制得的盐酸达泊西汀片具有优异的存储稳定性、长期存储后仍能快速释放和溶出、生物利用度高、长期存储时杂质含量一直处于极低的水平等优点。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的具体实施作进一步详细说明，但本发明的实施和保护不限于此。需要指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
实施例1
本例中的盐酸达泊西汀片，包括以下组分：
按照上述组分配比，将盐酸达泊西汀片制成1000片。
本例中的盐酸达泊西汀片采用以下制备方法制备，具体包括以下步骤：
1)将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物溶于适量30％乙醇中，设置进风温度60℃，风机频率24Hz，喷雾压力0.20MPa，喷雾速度18r/min，与微晶纤维素和乳糖一步制粒，过50目筛整粒得到药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与盐酸达泊西汀和羧甲基纤维素钙混合20min，再加入滑石粉混合8min，压片，制得本例中的盐酸达泊西汀片。
实施例2
本例中的盐酸达泊西汀片，包括以下组分：
按照上述组分配比，将盐酸达泊西汀片制成1000片。
本例中的盐酸达泊西汀片采用以下制备方法制备，具体包括以下步骤：
1)将共聚维酮溶于适量40％乙醇中，设置进风温度70℃，风机频率18Hz，喷雾压力0.15MPa，喷雾速度16r/min，与纤维素-乳糖一步制粒，过60目筛整粒得到药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与盐酸达泊西汀和交联羧甲基纤维素钠混合20min，再加入硬脂酸镁混合8min，压片，制得本例中的盐酸达泊西汀片。
实施例3
本例中的盐酸达泊西汀片，包括以下组分：
按照上述组分配比，将盐酸达泊西汀片制成1000片。
本例中的盐酸达泊西汀片采用以下制备方法制备，具体包括以下步骤：
1)将泊洛沙姆188溶于适量50％乙醇中，设置进风温度55℃，风机频率22Hz，喷雾压力0.10MPa，喷雾速度14r/min，与微晶纤维素和淀粉一步制粒，过70目筛整粒得到药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与盐酸达泊西汀和低取代羟丙基纤维素混合20min，再加入硬脂富马酸钠混合8min，压片，制得本例中的盐酸达泊西汀片。
实施例4
本例中的盐酸达泊西汀片，包括以下组分：
按照上述组分配比，将盐酸达泊西汀片制成1000片。
本例中的盐酸达泊西汀片采用以下制备方法制备，具体包括以下步骤：
1)将聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和共聚维酮溶于适量40％乙醇中，设置进风温度65℃，风机频率20Hz，喷雾压力0.15MPa，喷雾速度16r/min，与微晶纤维素和甘露醇一步制粒，过60目筛整粒得到药用助剂颗粒；
2)将药用助剂颗粒与盐酸达泊西汀和交联聚维酮混合20min，再加入硬脂酸镁混合8min，压片，制得本例中的盐酸达泊西汀片。
对比例1～12
对比例1～12均参考实施例2的处方组成和制备方法，每个对比例均制备了1000片的盐酸达泊西汀片样品，其中，对比例1～5与实施例2的区别仅在于增溶剂的种类或用量不同；对比例6～8与实施例2的区别在于：不含增溶剂，采用同等质量的黏合剂代替增溶剂；对比例9～12与实施例2的区别仅在于制备工艺不同，对比例1～12与实施例2的区别之处见下表1。
表1对比例1～12与实施例2的区别
性能测试：
(1)稳定性测试
对实施例1～4、对比例1～12以及市售的原研制剂进行长期条件(30℃±2℃、65％±5％RH)和加速条件(40℃±2℃、75％±5％RH)的稳定性考察。检查方法为：参照盐酸达泊西汀片进口注册标准(标准号：JX20150184)，采用高效液相色谱法，对关键质量属性即有关物质的含量进行考察，以总杂数据为指标，具体稳定性测试结果记录在表2中。
表2实施例1～4、对比例1～12和原研制剂的稳定性测试结果(单位：％)
由表2可知，实施例1～4的盐酸达泊西汀片总杂的量在存储0个月时不高于0.03％，低于原研制剂存储0个月总杂的含量(0.08％)，在加速6个月和长期储存36个月时，其总杂的量仍然不高于0.06％，相对于原研制剂和对比例1～12，在长期存储时总杂的含量均处于极低的水平，在储存过程中总杂的含量几乎不增长，表现出比原研制剂更好的稳定性，而对比例1～12中的总杂的含量均处于相对较高的水平。
与实施例2相比，对比例1中的增溶剂在处方中的占比较低，黏合作用不明显，无法有效增加片芯内部结合力，隔氧作用差，难以起到增加片剂稳定性的作用。对比例2中的增溶剂含量过多，由于增溶剂(采用表面活性剂作为增溶剂)具有较强的亲水性，引起片剂水分升高，从而影响其在片剂中发挥隔氧和增加稳定剂的作用。与实施例2相比，对比例3～5采用其它种类的表面活性剂做增溶剂，对比例6～8中采用其它种类的黏合剂代替增溶剂，对比例3～5和对比例6～8均未能有效增加片剂的稳定性。对比例9～11分别采用三种其它制备工艺，制得的片剂稳定性亦较差。对比例12与实施例2相比仅改变制备药用助剂颗粒的方法，对比例12采用常规的湿法制粒后干燥过筛的工艺制备药用助剂颗粒，片剂的稳定性有所改善，但不及实施例2。将对比例1～8和实施例2进行对比可知，本发明中的盐酸达泊西汀片的各成分之间具有协同作用，若改变组分的种类和用量，均会降低盐酸达泊西汀片的稳定性，其中杂质的含量随存储时间的延长而显著增加。将对比例9～12与实施例2进行对比可知，若改变片剂整体制备工艺或仅改变其中药用助剂颗粒的制备方法均会降低制得的盐酸达泊西汀片的稳定性。
(2)溶出度测试
对实施例1～4、对比例1～12以及市售的原研制剂在长期条件(30℃±2℃、65％±5％RH)和加速条件(40℃±2℃、75％±5％RH)处理后的溶出度进行测试。测试方法为：参照盐酸达泊西汀片进口注册标准(标准号：JX20150184)，采用溶出度测定法(欧洲药典8.0版2.9.3第二法)，对关键质量属性即溶出度进行考察。为了重点考察产品的溶出速度在储存过程中是否发生显著变化，溶出度的考察时间点为15分钟，测得的溶出度数据见表3。
表3实施例1～4、对比例1～12和原研制剂的溶出度测试结果(单位：％)
由表3可知，实施例1～4的盐酸达泊西汀片存储0月的15min溶出度为97.5％～99.3％，在加速存储6个月的15min溶出度为99％～100％，在长期存储36个月的15min溶出度为99.2％～100.2％，即加速存储6个月和长期存储36个月时的15min溶出度并未降低，与刚制备出的片剂保持在基本相同的水平，具有优异的快速释放效果。原研制剂在加速存储6个月时溶出度变化不明显，但在长期存储36个月时的15min溶出度为75.1％，无法达到快速溶出的要求(即15min溶出度≥85％)，因此，本发明中的盐酸达泊西汀片表现出比原研制剂更好的溶出稳定性。对比例1～12在加速存储6个月时溶出度变化不明显，但在长期存储36个月时15min溶出度均有显著降低的现象，甚至无法达到快速溶出的要求，影响药物在体内的释放和吸收利用，具体为：对比例1中的增溶剂在处方中的占比较低，增溶剂的增溶作用不明显，无法有效稳定在储存过程中的溶出度；对比例2中的增溶剂含量过多，由于增溶剂(即表面活性剂)具有较强的亲水性，导致片剂水分升高，影响片剂的崩解；对比例3～12改变了辅料种类或者改变工艺，均未能有效保持片剂溶出的稳定性，其中，对比例12中片剂的溶出度稳定性有所改善，但仍不及实施例2。
本发明中公开的盐酸达泊西汀片的制备方法，在处方中加入一种能同时发挥黏合作用的增溶剂，且将增溶剂与填充剂采用一步制粒的方法制备成药用助剂颗粒，以利于增溶剂充分分散，最大程度发挥增溶和黏合的效果。通过稳定性和溶出度两项关键性能测试结果，充分表明：本发明通过选择具有黏合作用的增溶剂，并将增溶剂与填充剂一步制粒，一方面可以实现增溶作用的最大化，使得片剂能够快速溶出，并能在较长时间内稳定保持良好的溶出度；另一方面可以实现黏合效果的最大化，使得片剂内部结合力达到最高，从而最大程度降低片芯空隙率，减少有效药物成分与外界的接触，保障其良好的稳定性。
对比例1～12中改变所选增溶剂的用量或种类，或改用黏合剂，或采用其他制备工艺，都无法达到本发明实施例中的良好效果，无法实现本发明目的。
与目前已有的其他盐酸达泊西汀片的制备方法相比，本发明不需对原料药进行微粉化，不需对原料药进行干法或湿法制粒，制备工艺简单，利于工业化生产，且产品快速溶出，有利于提高体内生物利用度，稳定性更好，有利于产品的储存和运输，提供了一种新型高效的片剂药品的制备思路和工艺。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种盐酸达泊西汀片，其特征在于：包括以下质量百分比的组分：盐酸达泊西汀15％～45％；
填充剂45％～75％；增溶剂0.1％～2％；崩解剂2％～10％；润滑剂0.5～3％；
所述增溶剂选自聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆188、共聚维酮中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、纤维素-乳糖、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硅化微晶纤维素中的至少一种；和/或，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种；和/或，所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述盐酸达泊西汀的质量百分数为20～40％；和/或，所述填充剂的质量百分数为50～70％；和/或，所述增溶剂的质量百分数为0.5～1.5％；和/或，所述崩解剂的质量百分数为2～8％；和/或，所述润滑剂的质量百分数为0.5～2％。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述盐酸达泊西汀的质量百分数为25～35％；和/或，所述填充剂的质量百分数为55～65％；和/或，所述增溶剂的质量百分数为0.7～1.3％；和/或，所述崩解剂的质量百分数为3～6％；和/或，所述润滑剂的质量百分数为0.5～1.5％。
5.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片，其特征在于：所述盐酸达泊西汀的粒径D90值为100～200μm。
6.权利要求1～5任一项所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：将增溶剂与填充剂一步制粒，得药用助剂颗粒；
S2：将所述药用助剂颗粒与盐酸达泊西汀、崩解剂和润滑剂混合并压片，制得所述盐酸达泊西汀片。
7.根据权利要求6所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于：所述步骤S1为：将增溶剂的醇溶液和填充剂采用一步制粒的方法制粒。
8.根据权利要求7所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于：所述醇包括乙醇或异丙醇。
9.根据权利要求6或7所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于：在所述一步制粒步骤中，进风温度为40～100℃；风机频率为10～30Hz；喷雾压力为0.1～1.0MPa；喷雾速度为10～30r/min。
10.根据权利要求6所述的盐酸达泊西汀片的制备方法，其特征在于：所述步骤S2为：将所述药用助剂颗粒、盐酸达泊西汀和崩解剂混合10～30min，再加入润滑剂混合5～10min，压片制得所述盐酸达泊西汀片。
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