CN116694530B - 一种乳杆菌组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种乳杆菌组合物及其在高尿酸血症中的应用，涉及微生物领域，该组合物包括格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4。本发明提供的乳杆菌组合物不仅能够在体外显著抑制黄嘌呤氧化酶XOD的活性，体内实验显示该益生菌组合物还可以降低高尿酸斑马鱼及高尿酸症模型小鼠体内的尿酸含量，降低高尿酸小鼠体内的炎症因子水平，且该组合物的效果要明显优于单菌株的功效，对治疗或预防改善高尿酸血症具有较好的开发利用前景。
Description
技术领域
本发明涉及微生物领域，尤其涉及一种乳杆菌组合物及其在高尿酸血症中的应用。
背景技术
高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是指血液中尿酸水平异常高的病例表现，正常饮食状态下，体内尿酸生成过多和（或）排泄过少会导致尿酸的积累。临床上，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420 µmol/L，女性高于360 µmol/L，即称之为高尿酸血症。尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物，嘌呤代谢紊乱容易导致高尿酸血症。高浓度的尿酸可能会引起组织、关节内的尿酸钠结晶沉积，该结晶沉积在关节可导致痛风，如沉积在肾脏，则引起尿酸性肾病。除了三高（高血糖、高血脂和高血压），高尿酸被称为第四高，高尿酸血症和痛风是慢性肾病、心脑血管疾病和糖尿病等的独立危险因素。目前，高尿酸血症发病率逐年上升，发病年龄也呈现低龄化，我国约有高尿酸血症患者约1.2亿，约占总人口的10%，痛风发病率也高达1.1%。
血尿酸水平的控制是改善高尿酸血症和痛风及相关并发症的根本。一般采用生活方式改变和药物治疗相结合的方式来控制尿酸水平。饮食上限制高嘌呤、高果糖饮食，严格控制肉类、海鲜和动物内脏等食物摄入，戒烟戒酒，坚持运动，控制体重。治疗高尿酸血症的药物主要包括两类：抑制尿酸生成药物（别嘌醇、非布司他；通过与黄嘌呤氧化酶结合，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而达到抑制尿酸生成的目的）和促进尿酸排泄药物（苯溴马隆）。尽管现有药物能够较好的降低尿酸，但仍有一些风险，例如别嘌醇在亚洲人群的超敏反应发生率高，非布司他在心血管疾病患者中使用时需考虑风险性，而苯溴马隆对尿液pH值监测的要求较高。因此，寻找更加安全有效的降尿酸产品尤为重要。
近年来，研究者们对栖居于人体胃肠道系统内的肠道微生物进行了大量的系统研究，发现肠道菌群与高尿酸血症及痛风的发生发展有着密切的关系，且肠道菌群所在的微生态系统已被认为是高尿酸血症治疗的新靶点。其中，益生菌中乳酸杆菌（Lactobacillus）被报道包含许多能够降血尿酸的菌种，包括发酵乳杆菌，罗伊氏乳杆菌等，补充益生菌可直接减少血液中尿酸的积累。当前，对于肠道微生物菌库进行功能挖掘是该领域的研究热点，可以更具体地寻找具有降低尿酸功能的菌株，因此益生菌作为下一代改善高尿酸产品具有较为深远的意义。另外，已报道多种乳杆菌单菌株具有降尿酸功效，包括本发明人之前发现的敏捷乳杆菌B13T4（专利公开号CN115109734A），但是这些菌株单独降低尿酸功能显著低于现有治疗高尿酸血症的药物，并且不能显著地缓解高尿酸引起的炎症反应。
因此，开发新的菌株和益生菌组合物用于制备一种便捷、高效的缓解与治疗高尿酸血症/痛风的药物，具有重要的意义和极大的市场价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有降低血中高尿酸功效的乳杆菌组合物及其应用。
据本发明的一个方面，所述乳杆菌组合物包含格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）BDUP、发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）B1B26和敏捷乳杆菌（Lactobacillus agilis）B13T4；所述格氏乳杆菌BDUP保藏编号为CGMCC No. 18357，所述发酵乳杆菌B1B26保藏编号CGMCC No. 24785，所述敏捷乳杆菌B13T4保藏编号CGMCC No.24786。
所述乳杆菌组合物可为灭活的或未灭活的发酵上清液、菌悬液和细胞破碎物上清液中的一种或多种。
所述乳杆菌组合物中可含有大于3×10 8cfu/mL总菌数的所述格氏乳杆菌BDUP、大于3×10 8cfu/mL总菌数的所述发酵乳杆菌B1B26和大于3×10 8cfu/mL总菌数的所述敏捷乳杆菌B13T4。
所述格氏乳杆菌BDUP、所述发酵乳杆菌B1B26与所述敏捷乳杆菌B13T4的活菌数之比为1:1:1。
根据本发明的另一个方面，所述的乳杆菌组合物可用于制备降血尿酸的药品。
根据本发明的第三个方面，所述药物组合物包含所述乳杆菌组合物。
本发明所述乳杆菌组合物与单菌株相比，体外明显抑制黄嘌呤氧化酶活性，显著降低高尿酸斑马鱼和高尿酸症模型小鼠的尿酸含量，抑制小鼠体内高尿酸血症引起的炎症因子的升高，缓解高尿酸血症，极具开发意义。此外，所述乳杆菌组合物可发挥优良的降低高尿酸血症的效果，还可以丰富肠道内有益菌的丰度，调节菌群结构，增强肠道稳定性。
本发明所述的格氏乳杆菌BDUP于2019年8月2日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No. 18357，分类命名为格氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）；所述发酵乳杆菌B1B26于2022年4月27日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No. 24785，分类命名为发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）；所述敏捷乳杆菌B13T4于2022年4月27日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No. 24786，分类命名为敏捷乳杆菌（Lactobacillus agilis）；三种菌株的保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解和说明，与具体实施方式一起用于解释本发明，但并不限制本发明。
图1显示本发明中的3种乳杆菌单独及其组合物的细菌培养物上清液对黄嘌呤氧化酶XOD的体外抑制作用，别嘌醇作为阳性药，n=8。
图2显示本发明中的乳杆菌单独及组合物及对高尿酸斑马鱼体内的尿酸水平影响。别嘌醇作为阳性药。n=3。模型组vs空白（对照）组：#，p<0.05；##，p<0.01；###，p<0.001。组合菌组 vs单菌实验组和别嘌醇组：*，p<0.05; **，p<0.01; ***，p<0.001。模型组 vs单菌实验组：$，p<0.05; $$，p<0.01; $$$，p<0.001。
图3显示本发明中乳杆菌组合物对高尿酸小鼠血清中黄嘌呤氧化酶的影响。别嘌醇作为阳性药，n=8。模型组 vs 空白（对照）组：#，p<0.05; ##，p<0.01; ###，p<0.001。组合菌组 vs单菌实验组和别嘌醇组：*，p<0.05; **，p<0.01; ***，p<0.001。模型组 vs单菌实验组：$，p<0.05; $$，p<0.01; $$$，p<0.001。
图4显示本发明中的乳杆菌组合物对高尿酸小鼠血尿酸水平的影响，包括IL-1β、IL-6、TNF-α。别嘌醇作为阳性药，n=8。模型组 vs 空白（对照）组：#，p<0.05; ##，p<0.01;###，p<0.001；组合菌组 vs单菌实验组和别嘌醇组：*，p<0.05; **，p<0.01; ***，p<0.001。模型组 vs单菌实验组：$，p<0.05; $$，p<0.01; $$$，p<0.001。
图5显示本发明中的乳杆菌组合物对高尿酸小鼠的血液中炎症因子水平的影响，包括IL-1β、IL-6、TNF-α。别嘌醇作为阳性药，n=8。模型组 vs 空白（对照）组：#，p<0.05;##，p<0.01; ###，p<0.001；组合菌组 vs单菌实验组和别嘌醇组：*，p<0.05; **，p<0.01;***，p<0.001。模型组 vs单菌实验组：$，p<0.05; $$，p<0.01; $$$，p<0.001。
具体实施方式
本发明首先通过体外黄嘌呤氧化酶XOD活性抑制实验进行了大量筛选，发现了不少具有高效抑制XOD活性的肠道菌株，之后对这些菌株的各种组合进行测试，寻找能体外明显抑制黄嘌呤氧化酶活性，显著降低高尿酸症模型的尿酸含量，抑制高尿酸血症引起的炎症因子的升高乳杆菌组合物。
实施例1 菌株培养和样品制备
格氏乳杆菌BDUP来自中国海南澄迈百岁老人的粪便样本，采集前人群未服用过抗生素类药物，无益生菌服用史，无胃肠病史，经分离培养后冻存在量化健康自有肠道菌库，已于2019年8月2日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No. 18357。
发酵乳杆菌B1B26来自中国北京城区的健康成年人的粪便样本，采集前人群未服用过抗生素类药物，无益生菌服用史，无胃肠病史，经分离培养后冻存在量化健康自有肠道菌库，已于2022年4月27日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No. 24785。
敏捷乳杆菌B13T4来自中国海南澄迈百岁老人的粪便样本，采集前人群未服用过抗生素类药物，无益生菌服用史，无胃肠病史，经分离培养后冻存在量化健康自有肠道菌库，已于2022年4月27日保存在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号CGMCC No. 24786。
实验时，分别取上述菌株的-80℃冻存菌液涂布于MRS固体平板（蛋白胨10g、牛肉膏10g、酵母膏5g、柠檬酸氢二铵2g、葡萄糖20g、吐温80 1mL、乙酸钠5g、磷酸氢二钾2g、硫酸镁0.58g、硫酸锰0.25g、琼脂18g、蒸馏水 1000 mL），在37℃条件下倒置培养24-48h后，取单菌落接种于液体MRS培养基中，37℃培养18-24h，得到一代菌液；取一代菌液10%接种至新鲜MRS液体培养基，37℃培养18-24h得到二代菌液；取二代菌液10%接种于新鲜的MRS液体培养基中，37℃培养18-24h后，即可得到工作菌液。
菌株上清液制备：分别将格氏乳杆菌BDUP，发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4的工作菌液置于13000 rpm，4℃的条件下离心15 min后，收集上清，用0.22 µm滤膜过滤后即为菌株发酵上清液样品，将各菌的上清液按1:1:1混合后可得到本发明中乳杆菌组合物样品，可用于以下实施例中的体外酶活实验和斑马鱼处理实验。
菌悬液制备：将格氏乳杆菌BDUP，发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4的工作菌液置于13000 rpm，4℃的条件下离心15 min后，弃去上清，收集沉淀，用生理盐水重悬，获得具有活菌体的活菌液，浓缩计数后调节菌悬液浓度达1*109CFU/mL，将各菌悬液按1:1:1混合后，调节浓度至1*109CFU/mL可得到本发明中的乳杆菌组合物样品，可用于后续实施例中的动物实验。
活菌液还可以通过本技术领域中的其他方式获得，只要能从培养液中富集菌体即可。例如可以通过离心和/或过滤的方法实现。
实施例2 菌株发酵上清液影响黄嘌呤氧化酶活性的体外实验
本发明使用的黄嘌呤Xan (X8030)、黄嘌呤氧化酶XOD (X8020)、别嘌醇Allopurinol (SA5630) 均购于索莱宝，使用方法均按照说明书的方法，具体使用方法如下： 黄嘌呤溶液配制：6 mM储液：精密称取黄嘌呤7.3 mg，在烧杯中提前加入0.6 ml 1mol/L NaOH和3 ml去离子水，将黄嘌呤粉末加入到烧杯中，轻轻摇晃至黄嘌呤完全溶解并混匀溶液，使用pH测量仪测量溶液pH值，缓慢滴入1 mmol/L HCl调整pH值至7.5-8.5；将调整完pH值的黄嘌呤溶液倒入洗净的量筒中，加入去离子水至终体积8 ml。使用时加入反应体系中的溶液至浓度为0.6 mmol/L，每天新鲜配制。
黄嘌呤氧化酶溶液配制：根据瓶身提供的信息，计算原始酶浓度。加入体系工作液浓度为0.074 U/ml左右，需将原始酶液用PBS稀释。
别嘌醇溶液配制：精密称取0.034 g别嘌醇，根据试剂溶解度计算可得，使用最小体积0.5 ml 1M NaOH作为溶剂，加DMSO 6 ml，加PBS配制成10 mmol/L贮备液25 ml，调pH至8.5左右，于4℃避光保存。使用时，用PBS稀释至0.25 mmol/L。
黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶催化下能够生成尿酸。本申请在该反应中分别加入本发明提供的3种乳杆菌上清液，观察本发明乳杆菌组合物中各菌株对黄嘌呤氧化酶的影响，具体如下：
实验分组为实验组，即乳杆菌组（格氏乳杆菌BDUP，发酵乳杆菌B1B26，敏捷乳杆菌B13T4）及不加XOD的空白对照组，别嘌醇阳性药组及不加XOD的空白对照组，阴性对照组（培养基MRS）及不加XOD的空白对照组。实验操作如下：在96孔板中，实验组及其空白对照组分别加入以下溶液，溶液加入的顺序为15 μl乳杆菌上清液或培养基MRS→PBS→10 μl黄嘌呤氧化酶→50 μl黄嘌呤，其中所有空白对照组不加黄嘌呤氧化酶，所有组别补充PBS至200 μl。加样结束后，温箱37℃孵育30 min。使用酶标仪在290 nm处测吸光度值，该数值用以计算3种乳杆菌抑制黄嘌呤氧化酶的效力。每个样品设置3个复孔，结果如图1所示。
根据图1所示，三次重复实验中，与空白对照相比，阳性药别嘌醇对黄嘌呤氧化酶的平均抑制率为87.65%，格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4对黄嘌呤氧化酶的平均抑制率分别为78.7%、70.96%和64.67%。由此可见，这三株菌均能表现出优异的抑制黄嘌呤氧化酶活性本实施例中，三株乳杆菌均表现出治疗高尿酸症的潜能，其中，格氏乳杆菌BDUP发酵上清液对黄嘌呤氧化酶活性的抑制能力最高，发酵乳杆菌次之，敏捷乳杆菌B13T4相比之下抑制黄嘌呤氧化酶的能力最弱。而三株菌的混合上清液对黄嘌呤酶活的抑制率为85.37%。由此可见三株菌的组合可产生优于单株菌的抑制黄嘌呤氧化酶效果，可用于降尿酸益生菌相关产品的开发。
实施例3 乳杆菌组合物及单独菌株对高尿酸斑马鱼体内尿酸水平的影响
将野生型AB系斑马鱼置于6孔板中培养，实验设置空白组模型组、阳性药组（别嘌醇）和样品处理组（格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26、敏捷乳杆菌B13T4三种菌的上清液），每组设置3个复孔，每孔放置50条鱼。高尿酸模型用草酸钾（10 mmol/L）和黄嘌呤钠盐（0.5 mmol/L）联用处理斑马鱼24h构建高尿酸模型。样品处理组每孔加入5 ml 10%菌株上清液（v/v，养殖水稀释），空白和模型组每孔加入5 ml养殖水，阳性对照组每孔加入5 ml 别嘌醇溶液（100 mg/L）。将6孔板置于37℃生化培养箱至48h后收集斑马鱼至1.5 ml离心管，弃去液体，每管加入50µl 4℃预冷的PBS缓冲液。然后超声破碎后，13000rpm，4℃离心10min，收集上清，用于检测各组的尿酸含量。
图2显示了本发明中的乳杆菌单独及组合物及对高尿酸斑马鱼体内的尿酸水平影响，由图2可知，空白斑马鱼组尿酸水平平均值为19.31 µmol/L，高尿酸模型斑马鱼体内的尿酸水平高达54.26 µmol/L，格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4上清液处理后的高尿酸斑马鱼体内尿酸含量分别为31.36 µmol/L, 32.25 µmol/L和34.22 µmol/L，表明这三株菌的代谢产物均能够显著降低高尿酸模型动物的尿酸水平；组合菌组（BDUP+B1B26+B13T4）处理后，斑马鱼体内的尿酸水平降至24.76 µmol/L，效果显著性优于由于各单株菌的降尿酸效果，且优于阳性药别嘌醇的作用（27.78 µmol/L）。这些结果表明本实施例中的菌株均有降低尿酸的优异功效，但组合菌的效果更优，开发利用价值更大。
实施例4 乳杆菌组合物及单独菌株对高尿酸模型小鼠体内尿酸水平的影响
本申请将菌株施用于小鼠，观察本发明中的菌株及组合物降血中尿酸的功效，具体操作如下： 高尿酸血症小鼠模型建立：SPF级雄性昆明小鼠，6周龄左右，体重25~30g，在动物饲养室内以12h昼夜循环照明，温度维持在22℃左右，湿度50-60%，自由饮水和采食。适应性喂养一周后，采用次黄嘌呤与氧嗪酸钾联用进行高尿酸血症模型造模。本实施例动物实验所用小鼠为5周龄雄性昆明小鼠56只，体重25~30 g，在动物饲养室内以12h昼夜循环照明，温度维持在22℃左右，湿度50-60%，自由饮水和采食。将小鼠随机分7组，每组8只动物分别为正常组，高尿酸模型组，高尿酸+格氏乳杆菌BDUP组，高尿酸+发酵乳杆菌B1B26组，高尿酸+敏捷乳杆菌B1B26组，高尿酸+组合菌组（BDUP+B1B26+B13T4）和高尿酸+阳性药组（别嘌醇）。适应性饲养7天后进行建模及给药，除空白组外，其余小鼠采用次黄嘌呤与氧嗪酸钾联用进行高尿酸血症模型造模，于每日上午九点先灌胃次黄嘌呤（250 mg/kg/天），2h后再灌胃给予氧嗪酸钾（250 mg/kg/天），1-2h后，给菌组再灌胃等体积的乳杆菌（1*109 CFU/ml），组合菌组给予3种乳杆菌的混合菌液（1*109 CFU/ml），阳性药别嘌醇组给予40 mg/kg的别嘌醇溶液，空白组给予同等体积的生理盐水，造模持续7天，治疗时间为14天，整个周期为21天。
实验结束后，用水合氯醛麻醉小鼠，眼眶取血，4℃离心后取上清作为血清样品，用于测量黄嘌呤氧化酶水平，尿酸UA含量以及炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平。
图3显示，造模后，高尿酸模型组小鼠血液中嘌呤代谢关键酶XOD含量显著升高（模型组vs对照组，平均值10.23U/L vs 3.34 U/L），说明高尿酸小鼠模型造模成功，分别灌胃本申请中的格氏乳杆菌BDUP，发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4活菌悬液后，各处理组小鼠血液中的XOD的活性明显降低，分别为5.24 U/L，5.66 U/L和5.85 U/L；组合菌的效果（4.55 U/L）要明显优于单菌株与阳性药别嘌醇（5.64 U/L），干预的效果提示由于XOD活力降低，小鼠体内的尿酸产生受到抑制，可避免尿酸过量产生。进一步地，对小鼠血液尿酸检测结果显示（图4）：与空白对照组比较，高尿酸模型组小鼠血液中UA含量显著升高（模型组vs对照组，平均值299.26 µmol/L vs 119.51 µmol/L），灌胃本申请中的格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4活菌悬液后，血液中尿酸的含量明显降低，分别为215.96 µmol/L，223.42 µmol/L和221.05 µmol/L，表现出显著的降尿酸效果；相比而言，组合菌（183.96 µmol/L）的效果更优于单株菌和阳性药别嘌醇（224.58 µmol/L）的效果。
另外，对高尿酸小鼠血液中的炎症因子检测发现（如图5所示），高尿酸模型组小鼠血液中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平显著高于空白组小鼠，当灌胃本实施例中的格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4活菌液后，上述炎症因子的水平明显降低，组合菌的效果更优于单菌株，表明三株菌能够缓解尿酸代谢异常引起的炎症反应，且组合菌的效果要优于任意一株单菌的效果。综合来看，与单独菌株相比，本实施例中的组合菌（格氏乳杆菌BDUP，发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4）具有优异的降低高尿酸小鼠体内尿酸水平能力，能够有效缓解高尿酸引起的炎症反应，改善高尿酸血症。
根据上述实验结果，可以确定本申请提供的乳杆菌组合物（格氏乳杆菌BDUP，发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4）具有优良的改善高尿酸功效，在制备降高尿酸、改善嘌呤代谢和预防痛风发生的产品方面具有广阔的应用前景。
Claims (5)
1.一种具有降血尿酸功能的乳杆菌组合物，其特征在于，所述乳杆菌组合物包含格氏乳杆菌BDUP、发酵乳杆菌B1B26和敏捷乳杆菌B13T4；所述格氏乳杆菌BDUP的保藏编号为CGMCC No. 18357，所述发酵乳杆菌B1B26的保藏编号CGMCC No. 24785，所述敏捷乳杆菌B13T4的保藏编号CGMCC No. 24786。
2.根据权利要求1所述的乳杆菌组合物，其特征在于，所述乳杆菌组合物为灭活的或未灭活的发酵上清液、菌悬液和细胞破碎物上清液中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的乳杆菌组合物，其特征在于，所述乳杆菌组合物中含有大于3*10 8cfu/mL总菌数的所述格氏乳杆菌BDUP、大于3*10 8cfu/mL总菌数的所述发酵乳杆菌B1B26和大于3*10 8cfu/mL总菌数的所述敏捷乳杆菌B13T4。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的乳杆菌组合物，其特征在于，所述格氏乳杆菌BDUP、所述发酵乳杆菌B1B26与所述敏捷乳杆菌B13T4的活菌数之比为1:1:1。
5.权利要求1所述的乳杆菌组合物在制备降血尿酸的药品中的应用。
Priority Applications (1)
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