CN116687847A - 一种药物微晶注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体提供了一种药物微晶注射液及其制备方法。所述药物微晶注射液包括如下组分：活性微晶体、油溶剂、表面活性剂、磷酸氢盐和注射用水；其中，所述活性药物溶于油溶剂中，并制备成乳状液，本发明通过控制所述活性微晶体的粒度范围D50为0.5μm‑1.5μm，D90为2μm‑3μm，从而提高药物溶出度，所得微晶晶型稳定，操作简单，无需大型仪器设备，成本低廉，所得注射液性能稳定且可以大大提高生产效率，为活性药物微晶体的制备提供了新思路。

Description

一种药物微晶注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体公开了一种药物微晶注射液及其制备方法。
背景技术
在注射液类药物的生产中，药物的体内生物利用度是决定该药物使用价值的关键，生物利用度与药物疗效密切相关，特别是治疗指数窄、剂量小、溶解度小和急救用的药物，其生物利用度的改变，对临床疗效的影响尤为严重，生物利用度由低变高时，可导致中毒，甚至危及生命，反之则达不到应有疗效而贻误治疗。尤其是对于难溶性药物，溶出速率是制约其生物利用度的重要因素，难溶性药物的溶出速率与药物颗粒大小呈反比，降低颗粒粒径可以有效地提高药物的溶出速度。
为了进一步提高难溶性药物的利用价值，人们做出各种尝试，如机械式制备，包括剪切法、气流磨粉碎法、胶体磨粉碎法等，但其需要使用大型仪器设备，成本较高，且不可避免地引入杂质，对药物产生污染；还可通过化学式制备，化学式制备相比机械性制备效果更好，通过添加增溶剂或使用混合溶剂增加药物溶出度，或将活性药物制备成固体分散体以增强其溶出度，但是，该方法难以解决较小范围内的粒度控制，操作较为复杂，还要考虑多种药物的适配性，生产效率较低。因此，研发一种粒度较小，稳定性高且生产效率高，成本低廉且操作简便的注射液药物对提高药物生物利用度有重大意义。
发明内容
针对现有技术中，注射液类药物的制备存在成本高，生产效率低，所得注射液稳定性差、操作复杂且不可避免药物污染的问题，本发明提供了一种药物微晶注射液及其制备方法，将难溶性药物制备成活性微晶体，通过控制活性微晶体的粒度范围，从而提高药物溶出度，得到性能稳定的注射液或微晶中间体，操作简单，无需大型仪器设备，成本低廉，所得注射液性能稳定且可以大大提高生产效率。
为达到上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
本发明第一方面提供了一种药物微晶注射液，包括如下组分：每1000mL微晶注射液中包含：活性微晶体10-25g，油溶剂100-200g，表面活性剂10-20g，磷酸氢盐25-35g和余量的注射用水。
优选的，所述活性微晶体的粒度范围为D50为0.5μm-1.5μm，D90为2μm-3μm。
相比于现有技术，本发明提供了一种药物微晶注射液，通过控制药物活性微晶体的粒度范围，避免了微晶体粒度较大引起的沉降问题以及因此导致在灌装注射液时，药物含量不均一的问题，通过将难溶性药物制备成为微晶体，提高了药物的溶解度和溶出度，且微晶体形状更为均匀，特定的粒度范围使之在注射液中以稳定颗粒存在，不易发生聚集和沉降，有效解决了因药物微粒均一性差而导致的结晶增长、聚集沉降从而影响注射液或微晶中间体稳定性的问题。再者，本发明提供的微晶乳状注射液或中间体所用组分简单，成本低廉，通过各组分的协同作用，使所得微晶乳状注射液或中间体的质量更为稳定、且对血管无刺激性、临床用药的安全性高、顺应性好，适合大规模的工业化生产。
优选的，所述活性微晶体包括但不限于倍他米松微晶体、氟苯尼考微晶体曲安奈德微晶体、可的松微晶体或泼尼松龙微晶体。
优选的，所述活性微晶体的制备方法包括如下步骤：
S1、将活性药物加入无水乙醇中，分散均匀，得混悬液；
S2、将所述混悬液加入反溶剂中，于0℃-10℃的温度下超声15min-20min，升至20℃-35℃，过滤，得活性微晶体。
优选的，S2中，所述混悬液和反溶剂的质量比为1:15-25。
优选的，S2中，所述超声的超声频率为25kHz-30kHz，超声功率为60W-80W。
优选的，S2中，所述混悬剂以滴加的方式加入反溶剂中，滴加速率为2mL/min-3mL/min。
本发明利用低强度超声波进行分散处理，在略低于常温的温度下，通过高频低功率的超声能量的空化作用和剪切作用，促进无定形结构转变为晶体形态，使获得的晶体颗粒均匀，粒度较小。
优选的，S2中，所述反溶剂为聚乙二醇溶液。
本发明将难溶性药物负载于表面活性溶剂中，减弱了难溶性药物的疏水性，增加了与水的亲和力，使其迅速均匀地分散在水中，并很快地与水分子结合，从而加大了溶解速度。
优选的，所述聚乙二醇溶液的浓度为3mg/L-5mg/L。
优选的，所述油溶剂为质量比1-2:0.5-1的大豆油和中链甘油三酯。
优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯、卵磷脂、聚维酮、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐中的任意一种。
优选的，所述磷酸氢盐为磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的任意一种。
本发明第二方面提供一种药物微晶注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、按照设计配比称取各组分，在惰性氛围下，将称取的油溶剂灭菌，降温，将称取的活性微晶体溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、惰性氛围下，将称取的表面活性剂、磷酸氢盐和注射用水混合均匀，灭菌，降温，得水相混合物；
步骤三、惰性氛围下，将所述油溶液和所述水相混合物混合均匀，调节pH为5-8，得乳状液；
步骤四、将所述乳状液混合物进行高压均质，得所述药物微晶注射液。
优选的，步骤一中，所述灭菌的温度为115℃-121℃，灭菌的时间为8min-30min。
优选的，步骤二中，所述灭菌的温度为120℃-121℃，灭菌的时间为10min-15min。
优选的，步骤三中，所述混合均匀采用转速搅拌的方式，搅拌的转速为2000r/min-4000r/min，搅拌的时间为10min-20min。
优选的，步骤四中，所述高压均质的压力为200Bar-500Bar，均质次数为1-3次。
针对难溶性药物溶出度低，生物利用度差，现有技术中注射液类药物的制备存在成本高，生产效率低，所得注射液稳定性差、操作复杂且不可避免药物污染的问题，本发明提供了一种药物微晶注射液及其制备工艺，将难溶性药物制备成活性微晶体，通过限定活性微晶体的粒度范围，有效提高了药物的溶出度，得到性能稳定的注射液，且制备成本低廉，操作简便，不会产生药物污染，适合大规模的工业化生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种倍他米松微晶注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：倍他米松活性微晶体15g，油溶剂150g，卵磷脂15g，聚山梨酯1.5g、磷酸氢二钠25g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比1.5:1的大豆油和中链甘油三酯；
所述倍他米松活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将倍他米松加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以2.5mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为4mg/L的聚乙二醇溶液中，于5℃的温度下以28kHz频率，70W功率超声15min，升至25℃，过滤，得倍他米松活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得倍他米松微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为1.2μm，D90为2.4μm。
所述倍他米松微晶注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于115℃下灭菌30min，降至常温，将称取的倍他米松活性微晶体溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的聚山梨酯、磷酸氢二钠和注射用水混合均匀，121℃的温度下灭菌10min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油溶液和水相混合物混合，以3500r/min的转速搅拌15min，调节pH为7.2，得初乳混合物；
步骤四、将所述初乳混合物导入一步高压均质机中，在350Bar压力下，均质3次后，得到所述倍他米松微晶注射液。
实施例2
本实施例提供一种氟苯尼考微晶注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：氟苯尼考活性微晶体18g，油溶剂170g，卵磷脂15g，聚山梨酯1.5g，磷酸氢二钾30g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比1.5:0.7的大豆油和中链甘油三酯；
所述氟苯尼考活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将氟苯尼考加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以3mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为3.5mg/L的聚乙二醇溶液中，于3℃的温度下以30kHz频率，80W功率超声15min，升至22℃，过滤，得氟苯尼考活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得氟苯尼考活性微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为0.9μm，D90为2.2μm。
所述氟苯尼考微晶注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于120℃下灭菌20min，降至常温，将称取的氟苯尼考微晶溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的卵磷脂和聚山梨酯、磷酸氢二钾和注射用水混合均匀，120℃的温度下灭菌12min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油溶液和水相混合物混合，以3500r/min的转速搅拌15min，调节pH为7，得初乳状混合物；
步骤四、将所述初乳状混合物导入一步高压均质机中，在380Bar压力下，均质3次后，得到所述氟苯尼考微晶注射液。
实施例3
本实施例提供一种泼尼松龙微晶注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：泼尼松龙活性微晶体17g，油溶剂170g，聚维酮K3015g，磷酸氢二钠25g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比1.5:0.8的大豆油和中链甘油三酯；
所述泼尼松龙活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将泼尼松龙加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以2.5mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为3mg/L的聚乙二醇溶液中，于5℃的温度下以28kHz频率，65W功率超声16min，升至23℃，过滤，得泼尼松龙活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得泼尼松龙活性微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为1μm，D90为2.8μm。
所述泼尼松龙微晶注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于117℃下灭菌25min，降至常温，将称取的泼尼松龙微晶溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的聚维酮K30、磷酸氢二钠和注射用水混合均匀，121℃的温度下灭菌12min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油溶液和水相混合物混合，以3500r/min的转速搅拌15min，调节pH为5.2，得初乳状混合物；
步骤四、将所述初乳混合物导入一步高压均质机中，在250Bar压力下，均质3次后，得到所述泼尼松龙微晶注射液。
实施例4
本实施例提供一种曲安奈德微晶注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：曲安奈德活性微晶体14g，油溶剂170g，脱氧胆酸钠1.6g，磷酸氢二钠26g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比1:1的大豆油和中链甘油三酯；
所述曲安奈德活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将曲安奈德加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以2.8mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为4mg/L的聚乙二醇溶液中，于5℃的温度下以30kHz频率，70W功率超声15min，升至25℃，过滤，得曲安奈德活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得泼尼松龙活性微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为0.6μm，D90为2.1μm。
所述曲安奈德微晶注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于118℃下灭菌20min，降至常温，将称取的曲安奈德微晶溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的脱氧胆酸、磷酸氢二钠和注射用水混合均匀，121℃的温度下灭菌9min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油溶液和水相混合物混合，以3500r/min的转速搅拌15min，调节pH为7.6，得初乳状混合物；
步骤四、将所述初乳状混合物导入一步高压均质机中，在420Bar压力下，均质3次后，得到所述曲安奈德微晶注射液。
实施例5
本实施例提供一种可的松微晶脂肪乳注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：可的松活性微晶体15g，油溶剂160g，脱氧胆酸16g，聚山梨酯5g，磷酸氢二钠28g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比2:1的大豆油和中链甘油三酯；
所述可的松活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将可的松加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以2.5mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为4mg/L的聚乙二醇溶液中，于5℃的温度下以28kHz频率，75W功率超声15min，升至25℃，过滤，得可的松活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得可的松活性微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为1.3μm，D90为2.8μm。
所述可的松微晶注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于117℃下灭菌20min，降至常温，将称取的可的松微晶溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的脱氧胆酸、聚山梨酯、磷酸氢二钠和注射用水混合均匀，121℃的温度下灭菌9min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油溶液和水相混合物混合，以3600r/min的转速搅拌15min，调节pH为7.1，得初乳状混合物；
步骤四、将所述初乳状混合物导入一步高压均质机中，在420Bar压力下，均质3次后，得到所述可的松微晶注射液。
对比例1
本对比例提供了一种倍他米松微晶乳状注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：倍他米松活性微晶体15g，油溶剂150g，卵磷脂15g，聚山梨酯1.5g，磷酸氢二钠25g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比1.5:1的大豆油和中链甘油三酯；
所述倍他米松活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将倍他米松加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以2.5mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为4mg/L的聚乙二醇溶液中，于5℃下静置30min，升至25℃后过滤，得倍他米松活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得倍他米松微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为6.4μm，D90为11.7μm。
所述倍他米松微晶乳状注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于115℃下灭菌28min，降至常温，将称取的倍他米松活性微晶体溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的卵磷脂、聚山梨酯、磷酸氢二钠和注射用水混合均匀，115℃的温度下灭菌25min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油溶液和水相混合物混合，以3500r/min的转速搅拌15min，调节pH为7.2，得初乳状混合物；
步骤四、将所述初乳状混合物导入一步高压均质机中，在350Bar压力下，均质3次后，得到所述倍他米松微晶注射液。
对比例2
本对比例提供了一种倍他米松微晶乳状注射液，具体内容如下：
按1000mL微晶注射液计包含：倍他米松活性微晶体15g，油溶剂150g，卵磷脂15g，聚山梨酯1.5g，磷酸氢二钠25g和余量的注射用水；所述油溶剂为质量比1.5:1的大豆油和中链甘油三酯；
所述倍他米松活性微晶体的制备如下步骤：
S1、将倍他米松加入50mL无水乙醇中，搅拌，得混悬液；
S2、将混悬液以2.5mL/min的滴速加入1000mL质量浓度为4mg/L的聚乙二醇溶液中，于5℃的温度下以35kHz频率，90W功率超声15min，升至25℃，过滤，得倍他米松活性微晶体。
经HAD-2000智能激光粒度仪对所得倍他米松微晶体进行粒度测定，所得D50的粒径为0.3μm，D90为1.2μm。
所述倍他米松微晶乳状注射液的制备方法如下步骤：
步骤一、在惰性氛围下，将油溶剂于121℃下灭菌8min，降至常温，将称取的倍他米松活性微晶体溶于灭菌后的油溶剂，得油溶剂溶液；
步骤二、在惰性氛围下，将称取的卵磷脂、聚山梨酯、磷酸氢二钠和注射用水混合均匀，115℃的温度下灭菌30min，降至常温，得水相混合物；
步骤三、在惰性氛围下，将油相混合物和水相混合物混合，以3500r/min的转速搅拌15min，调节pH为7.2，得初乳状混合物；
步骤四、将所述初乳状混合物导入一步高压均质机中，在350Bar压力下，均质3次后，得到所述倍他米松微晶注射液。
为了进一步体现本发明所提供的微晶乳状注射液的性能，对各实施例和对比例所得脂肪乳注射液进行性能分析，结果如表1所示。
表1各实施例和对比例所得注射液10℃放置的性能测试
根据表1可以看出，本发明提供的微晶注射液性能稳定，即使长时间放置也不会出现絮凝和分层现象，且其中活性微晶体的粒径可长时间保持在D(50)为0.5μm-1.5μm，D(90)为2μm-3μm。
综上所述，本发明提供了一种微晶注射液及其制备工艺，将难溶性药物制备成活性微晶体，通过限定活性微晶体的粒度范围，有效提高了药物的溶出度，得到性能稳定的注射液或中间体，且制备成本低廉，操作简便，不会产生药物污染，适合大规模的工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物微晶注射液，其特征在于：每1000mL微晶注射液中包含：活性微晶体10-25g，油溶剂100-200g，表面活性剂10-20g，磷酸氢盐25-35g和余量的注射用水；
其中，所述活性微晶体的粒度范围为D50为0.5μm-1.5μm，D90为2μm-3μm。
2.如权利要求1所述的药物微晶注射液，其特征在于：所述活性微晶体包括倍他米松微晶体、氟苯尼考微晶体、曲安奈德微晶体、可的松微晶体或泼尼松龙微晶体。
3.如权利要求1所述的药物微晶注射液，其特征在于：所述活性微晶体的制备方法包括如下步骤：
S1、将活性药物加入无水乙醇中，分散均匀，得混悬液；
S2、将所述混悬液加入反溶剂中，于0℃-10℃的温度下超声15min-20min，升至20℃-35℃，过滤，得活性微晶体。
4.如权利要求3所述的药物微晶注射液，其特征在于：S2中，所述混悬液和反溶剂的质量比为1:15-25；和/或
S2中，所述超声的超声频率为25kHz-30kHz，超声功率为60W-80W；和/或
S2中，所述混悬剂以滴加的方式加入反溶剂中，滴加速率为2mL/min-3mL/min。
5.如权利要求3所述的药物微晶注射液，其特征在于：S2中，所述反溶剂为聚乙二醇溶液。
6.如权利要求5所述的药物微晶注射液，其特征在于：所述聚乙二醇溶液的浓度为3mg/L-5mg/L。
7.如权利要求1所述的药物微晶注射液，其特征在于：所述油溶剂为质量比1-2:0.5-1的大豆油和中链甘油三酯；和/或
所述表面活性剂为聚山梨酯、卵磷脂、聚维酮、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐中的任意一种；和/或
所述磷酸氢盐为磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的任意一种。
8.一种如权利要求1-7任一项所述的药物微晶注射液的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一、按照设计配比称取各组分，在惰性氛围下，将称取的油溶剂灭菌，降温，将称取的活性微晶体溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
步骤二、惰性氛围下，将称取的表面活性剂、磷酸氢盐和注射用水混合均匀，灭菌，降温，得水相混合物；
步骤三、惰性氛围下，将所述油溶液和所述水相混合物混合均匀，调节pH为5-8，得乳状液；
步骤四、将所述乳状液混合物进行高压均质，得所述药物微晶注射液。
9.如权利要求8所述的药物微晶注射液的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述灭菌的温度为115℃-121℃，灭菌的时间为8min-30min。
10.如权利要求8所述的药物微晶注射液的制备方法，其特征在于：步骤四中，所述高压均质的压力为200Bar-500Bar，均质次数为1-3次。
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