CN112168777A - 基于响应面优化制备大黄素纳米乳的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于响应面优化制备大黄素纳米乳的方法。纳米乳由药物、油相、乳化剂、助乳化剂、水相组成；所述药物为大黄素；所述油相为大豆油；所述乳化剂为吐温80；所述助乳化剂为甘油。本发明采用响应面优化制备工艺参数，并结合超声分散法，以制备粒径大小可控，稳定性好的大黄素纳米乳。优选配比：大黄素10mg，大豆油0.57mL,吐温80为0.876mL，甘油为0.438mL，水为2.116mL，超声功率为30％。所制备的大黄素纳米乳，为淡黄色流动性较强的纳米乳溶液，测得粒径为173.2±5.1nm，PDI为0.202±0.020，药物利用率为89.64％。建立高效液相色谱法测定大黄素纳米乳样品溶液的药物利用率，测试参数如下所示：色谱柱：C18柱；流动相：甲醇‑0.1％磷酸(85：15)；流速：1mL/min；检测波长：254nm；进样量：20μL。
Description
技术领域
本发明内容属于医药技术领域，涉及一种大黄素纳米乳的制备方法和应用。
背景技术
Emodin(1,3，8-三羟基-6-甲基蒽醌)是大黄根茎中主要的生物活性蒽醌类化合物之一。它具有多种生物活性，包括泻药、抗癌、抗炎、抗过敏、抗病毒、免疫抑制和神经保护活性。由于其水溶性差，大黄素的液体药物制剂是进一步的临床前研究的实际挑战，然后才可能被授权为有价值的药物。此外，大黄素在肠道和肝脏中的广泛葡萄糖醛酸化反应明显影响吸收率和生物利用能力，这进一步限制了其胃肠道给药的临床应用，除非其目的是治疗消化道疾病作为泻药或其他好处。因此，开发一种新的给药系统，可以很容易地使大黄素成为稳定的溶液，提高其口服有效性，甚至可以注射，以避免可能的第一次通过效应。
纳米乳液通过适当的混合水和有机溶剂的比例，通过各向同性相混合物形成。它表现出热力学稳定的透明或半透明外观，并获得低于100nm的平均液滴直径。纳米释递系统可以增加疏水性物质的分散程度，避免药物在消化道中的暴露。它还可以通过保护它们在生理条件下防止水解和酶降解来提高口服生物利用度。另一方面，纳米乳剂液滴的表面体积比的增加导致药物在胃肠道中的广泛分布，这导致快速吸收过程。研究表明，贫水溶性材料的吸收与物质负载纳米乳液液滴的大小之间存在反比关系。一种适合的肠外制剂交叉血脑屏障所需的标准包括：粒径小于100nm，多分散指数(PDI)小于0.25，Zeta电位的绝对值大于30mV。由此可见，载药纳米乳剂能改善脑内药物浓度，对神经保护剂的性能有重要意义。为了获得具有较小液滴直径、较低的多分散性和更高稳定性的高阶可控制的药物制剂，在GLP研究中，通过多因素实验设计来考虑最佳配方和制备工艺。
纳米乳液的制备方法很多，如高速搅拌、高压均质、自动乳化、超声乳化等。其中超声制备方法被认为是最合适的方法。超声波可以通过简单的制备工艺有效地将油相分散到水相中。用超声声子对粗液滴进行剪切，可以获得直径小于100nm的单分散液滴。因此，近年来在纳米乳液制备中的应用越来越受到关注。
EMO-NE是一种很有前途的大黄素载体，用于药物研究领域，尤其是提高口服给药或静脉注射的应用。目前缺少一种基于RSM优化制备大黄素以提高其综合性能的制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供基于响应面优化的制备大黄素纳米乳方法及其应用。
本发明利用RSM设计和超声分散技术，优化影响因素制备得到大黄素负载纳米乳液(EMO-NE)。本发明所制备的纳米粒粒径均一可控，体内外稳定性好，能提高肿瘤治疗的疗效，且减少毒副作用。本发明还提供了该纳米乳的制备方法，其制备条件温和，制备工艺重现性好。纳米乳采用超声乳化法制备，具有抑制肿瘤活性的作用、抑制微生物生长作用、对心血管系统的作用、轻度泻下作用等多种生物活性，具有很好的临床医用价值。
本发明提供的方案如下：
基于响应面优化制备的大黄素纳米乳，为O/W型结构，由油相、乳化剂、助乳化剂和水相组成；
所述油相为大豆油与大黄素的混合液；
所述乳化剂为O/W型乳化剂，包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80和吐温81；
所述助乳化剂包括甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶和聚乙二醇类；
所述水相为去离子水；
进一步，油相质量比为14.05％～14.55％、乳化剂和助乳化剂质量比之和为32.57％～33.07％，其余为水相。
进一步，所述油相中大黄素与大豆油的用量比为1g:57.1mL～1g:57.9mL。
进一步，聚乙二醇类包括PEG2000、PEG4000和PEG6000。
进一步，所述纳米乳粒径范围为168.1nm～178.3nm，多分散指数PDI＝0.182～0.222。
进一步，所述纳米乳中乳化剂与助乳化剂的质量比为2.1:1～2.5:1。
本发明的另一目的在于提供上述基于响应面优化的大黄素纳米乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备纳米乳
(1.1)制备油相
将大黄素溶解于大豆油中，然后依次加入乳化剂和助乳化剂得到油相，超声分散的得到油相；
(1.2)制备O/W型纳米乳
将水相置于超声环境中，滴加油相到水相中，即得纳米乳；
(2)利用单因素实验确定影响因素及其水平；其中，因素为油相质量比A、乳化剂用量比B、步骤(1.2)中超声功率定义为C；
(3)利用Box-Behnken模型试验设计，以因素A、B和C作为响应变量，响应值包括药物利用率(x)、粒径(y)、PDI(z)，进行响应面分析；
其中，因素A取值5％、17.5％和30％分别对应水平-1、0和1；
因素B取值15％、30％和45％分别对应水平-1、0和1；
因素C取值超声功率的百分比，15％、30％和45％分别对应水平-1、0和1；
(4)通过Design-Expert.V8.0.6中Box-Behnken模型试验得到三个因素：油系统用量比(A)、乳化剂系统用量比(B)、功率(C)对大黄素纳米乳的药物利用率(x)、粒径(y)、PDI(z)的二次多项方程如下：
x＝89.65-4.45A+4.45B-7.99C+5.04AB-4.21AC-0.041BC-10.04A2-7.52B2+6.17C2
y＝173.20+48.25A-29.64B-279.49C+132.20AB-102.35AC+17.42BC+27.86A2+197.79B2+194.94C2
z＝0.20+0.040A-0.049B-0.21C+0.13AB-0.093AC+0.062BC+0.081A2+0.13B2+0.19C2
(5)确定三因素A、B、C的优选范围；
(6)以优选参数制备纳米乳。
进一步，所述药物利用率为药物从纳米乳制剂中累计释放量与纳米乳中药物总含量的比值。
进一步，所述步骤(1.1)超声频率为20～22KHz，超声功率为90W～100W，超声处理时间为2～3min。优选的，超声仪器选用超声清洗仪。
进一步，所述步骤(1.2)中超声频率为超声频率为26～28KHz，超声功率为190W～200W，超声处理时间为2～3min。优选的，超声仪器选用超声细胞破碎仪。
本发明还提供了上述大黄素纳米乳在抗肿瘤药物、抑制微生物生长、心血管系统治疗药物中的应用。
Emodin(1,3，8-三羟基-6-甲基蒽醌)是大黄根茎中主要的生物活性蒽醌类化合物之一。它具有多种生物活性，包括泻药、抗癌、抗炎、抗过敏、抗病毒、免疫抑制和神经保护活性。由于其水溶性差，大黄素的液体药物制剂是进一步的临床前研究的实际挑战，然后才可能被授权为有价值的药物。此外，大黄素在肠道和肝脏中的广泛葡萄糖醛酸化反应明显影响吸收率和生物利用能力，这进一步限制了其胃肠道给药的临床应用，除非其目的是治疗消化道疾病作为泻药或其他好处。
而大黄素制成纳米乳之后，就可以提高口服难溶性药物的溶解度。它避免肝脏首过效应，促进药物透过胃肠道上皮细胞膜，提高药物的生物利用度。同时，纳米乳粒径较小，不易堵塞血管，可用多种方式进行灭菌，而且粘度较小，可实现缓释与靶向给药。
本发明的有益效果：
(1)提高大黄素药物的溶解度，促进药物的吸收；
(2)可制成自乳化系统，可在人体的特殊部位形成O/W型乳剂，有利于定位给药，且生物利用度较普通制剂高；
(3)与常规大黄素制剂相比，纳米乳可制成靶向性和缓释性制剂，口服后，部分可经淋巴管吸收，避免了肝首过效应；
(4)采用超声乳化方法可以实现对纳米乳粒径的精确调控，制得的纳米乳粒径高度均一，单分散性好，体内外稳定性好，血液循环时间长；
(5)超声乳化方法制备条件温和，能够避免在制备中破坏多肽、蛋白质、抗体等靶向因子的生物活性；
(6)通过控制超声的条件，超声乳化方法制备工艺重现性好，不同批次纳米乳的粒径、PDI值波动极小，且制备工艺可以按比例放大，易于实现大规模制备。
附图说明
图1为实施例1所制备的大黄素纳米乳的表观图；
图2是不同Km值下的大黄素纳米乳的伪三元相图；
图3是不同因素对药物利用率3D响应图；
图4是不同因素对粒径3D响应图；
图5是不同因素对PDI的3D响应图。
图6是大黄素对照品溶液标准曲线。
具体实施方式
下面通过借助实施例更加详细地说明本发明，但以下实施例仅是说明性的，本发明的保护范围并不受这些实施例的限制。
本发明所制备的纳米粒以大豆油为油相，以吐温80为乳化剂，以甘油为助乳化剂，以大黄素为填充药物，采用超声乳化方法制备。其中，所述纳米乳的油相质量比为14.05％～14.55％、乳化剂和助乳化剂质量比之和为32.57％～33.07％，其余为水相。优选的，大黄素10mg，大豆油0.57mL，吐温80为0.876mL，甘油为0.438mL，水为2.116mL，超声功率为30W。所述纳米乳粒径范围为173.2±5.1nm，多分散指数PDI＝0.202±0.020。纳米乳粒心填充物为大黄素；经筛选优化后的大黄素纳米乳处方，在药物利用率、粒径以及PDI中能得到最优值，在临床应用中得到较好的应用前景。
纳米乳液通过适当的混合水和有机溶剂的比例，通过各向同性相混合物形成。它表现出热力学稳定的透明或半透明外观，并获得低于100nm的平均液滴直径。纳米释递系统可以增加疏水性物质的分散程度，避免药物在消化道中的暴露。它还可以通过保护它们在生理条件下防止水解和酶降解来提高口服生物利用度。另一方面，纳米乳剂液滴的表面体积比的增加导致药物在胃肠道中的广泛分布，这导致快速吸收过程。研究表明，贫水溶性材料的吸收与物质负载纳米乳液液滴的大小之间存在反比关系。一种适合的肠外制剂交叉血脑屏障所需的标准包括：粒径小于100nm，多分散指数(PDI)小于0.25，Zeta电位的绝对值大于30mV。由此可见，载药纳米乳剂能改善脑内药物浓度，对神经保护剂的性能有重要意义。
基于相应面优化的大黄素纳米乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备纳米乳
(1.1)制备油相
将大黄素溶解于大豆油中，然后依次加入乳化剂和助乳化剂得到油相，超声分散的得到油相；
(1.2)制备O/W型纳米乳
将水相置于超声环境中，滴加油相到水相中，即得纳米乳；
(2)利用单因素实验确定影响因素及其水平；其中，因素为油相质量比A、乳化剂用量比B、超声功率C(指最后一步制作O/W型乳化剂的超声功率)；
采用常用的滴定法绘制伪三元相图，按照乳化剂(吐温80)与助乳化剂(甘油)的质量比Km值为3：1，2：1，1：1，1：2分别进行绘制。以混合乳化剂(吐温80与甘油)与油相分别以9：1，8：2，7：3，6：4，5：5，4：6，3：7，2：8，1：9的比例进行混合。按照不同Km值准确量取乳化剂与助乳化剂，再按混合乳化剂与不同质量比加入不同量的大豆油，利用磁力搅拌器混合均匀，用胶头滴管滴加蒸馏水，溶液由澄清变为白色浑浊状态，记录此刻临界加水量，继续搅拌，滴加蒸馏水，溶液由白色浑浊状态变为澄清，观察溶液变化，待溶液澄清不再变化，记录临界时的加水量，计算该体系里各组分的比例。分别以油相(Oil)、乳化剂(Emulsifier)、水(Water)作为伪三元相图的顶点，按油、混合乳化剂、水在临界点的质量百分数，利用Origin8.0软件绘制伪三元相图，对所形成的水包油型纳米乳区域面积为指标进行处方筛选。如图2所示。
(3)利用Box-Behnken模型试验设计，以因素A、B和C作为响应变量，响应值包括药物利用率(x)、粒径(y)、PDI(z)，进行响应面分析；
其中，因素A取值5％、17.5％和30％分别对应水平-1、0和1；
因素B取值15％、30％和45％分别对应水平-1、0和1；
因素C取值超声功率的百分比，15％、30％和45％分别对应水平-1、0和1；
因素水平表见表1
表1 Box-Behnken试验因素水平表
(4)通过Design-Expert.V8.0.6中Box-Behnken模型试验得到三个因素：油系统用量比(A)、乳化剂系统用量比(B)、功率(C)对大黄素纳米乳的药物利用率(x)、粒径(y)、PDI(z)的二次多项方程如下：
x＝89.65-4.45A+4.45B-7.99C+5.04AB-4.21AC-0.041BC-10.04A2-7.52B2+6.17C2
y＝173.20+48.25A-29.64B-279.49C+132.20AB-102.35AC+17.42BC+27.86A2+197.79B2+194.94C2
z＝0.20+0.040A-0.049B-0.21C+0.13AB-0.093AC+0.062BC+0.081A2+0.13B2+0.19C2
所述药物利用率(x)为药物从纳米乳制剂中累计释放量与纳米乳中药物总含量的比值。
试验结果见表2
表2 Box-Behnken试验设计与结果
响应面回归分析模型方差分析如表3所示：
表3响应面回归模型方差分析
由表3可知，该回归模型P<0.05差异有统计学意义，表明该模型拟合度好，可以反应三个因素对药物利用率、粒径以及PDI的影响。此外，因素C对药物利用率(x)、粒径(y)具有显著影响(P<0.05)；因素B2和C2对粒径(y)具有显著影响(P<0.05)；因素A与B的交互相AB以及B2和C2对PDI(z)具有显著影响(P<0.05)。由此可以说明因素与响应值之间不是简单的线性关系，具有一定的统计学意义。
(5)确定三因素A、B、C的优选范围；
从绘制的三维效应曲面图，可表明不同因素水平下与响应值之间的关系。由图3可知，当乳化剂的量、功率一定时，随着油相的用量比增加，药物利用率在一定范围内降低；当油相的量一定时，随着混合乳化剂的用量比增加，药物利用率在一定范围内先增加后降低；当油相与乳化剂的量一定时，随着功率的增加，药物利用率在一定范围内先增加后降低。由图4可知，当油相与乳化剂的用量比一定时，随着功率的增加，粒径在一定范围内先降低后增加；当油相的量与功率一定时，随着混合乳化剂的量增加，粒径在一定范围内先降低后增加；当功率和混合乳化剂的量一定时，随着油相的用量比增加，粒径在一定范围内降低；由图5可知，当油相和混合乳化剂的量一定时，随着功率的增加，PDI起初降低后来呈上升趋势；当油相的量和功率一定时，随着乳化剂的用量比增加，PDI先降低后上升；当混合乳化剂的量和功率一定时，随着油相的用量比增加，PDI降低。
最后确定的A的优选范围为：14.05％～14.55％；
B的优选范围为：32.57％～33.07％；
C的优选范围为：29％～31％。
(6)以优选参数制备纳米乳。
下述实施例中，超声清洗仪的功率为90W～100W，超声细胞破碎仪的功率为190W～200W。
实施例1
大黄素纳米乳的制备：
(1)制备油相
按超声乳化法制备纳米乳，精确称取大黄素10mg，加入0.57mL大豆油使其溶解，再加入0.876mL吐温80、0.438mL甘油，放入超声清洗仪中超声10min，得油相；
(2)制备O/W型纳米乳
用小烧杯取2.12mL水置于细胞超声破碎仪中，设定功率为31％、工作时间5min，用胶头滴管逐滴缓慢滴加含药溶液到水中进行超声，形成黄色澄清、流动性好的纳米乳。
图1为本实施例所制备的大黄素纳米乳的表观图。
实施例2
制备方法同实施例1，区别在于：
步骤(1)中大黄素用量为20mg，大豆油用量为1.19mL；吐温80为1.75mL；甘油为0.876mL；
步骤(2)中水为4.24mL，破碎仪超声功率设为29％。
实施例3
制备方法同实施例1，区别在于：
步骤(1)中超声时间为5min；
步骤(2)中超声细胞破碎仪工作时间设为10min，功率设置为30％。
实施例4
制备方法同实施例1，区别在于：
步骤(1)中大黄素用量为30mg，大豆油用量为1.71mg；吐温80为2.62mL；甘油为1.31mL；超声时间为10min；
步骤(2)中水为6.36mL，破碎仪超声功率设为31％，超声时间为8min。
实施例5
一、大黄素纳米乳的含量测定
1.高效液相色谱条件
色谱柱：C18柱；流动相：甲醇-0.1％磷酸(85：15)；流速：1mL/min；检测波长：254nm；进样量：20μL。
2.对照品溶液的配制
精密称取大黄素对照品2.5mg，加入甲醇溶解并定容至50mL容量瓶中，得浓度为50μg/mL的大黄素对照品溶液。
3.大黄素纳米乳待测样品的配制
精密量取大黄素纳米乳0.5mL，加入甲醇破乳并定容至25mL容量瓶中混匀，再从容量瓶中量取适量溶液放入高速离心机中离心5min，取上清液，即可得到大黄素纳米乳的待测样品。
4.标准曲线的建立
精密量取大黄素对照品溶液，用甲醇溶液依次稀释至50、40、30、20、10、5μg/mL，经微孔滤膜滤过后，进样，用高效液相色谱法进样分析，记录峰面积A。
5.专属性验证
取大黄素纳米乳待测样品溶液，经微孔滤膜滤过。取空白纳米乳0.5mL，加入甲醇破乳并定容至25mL容量瓶中，量取适量溶液放入高速离心机中离心5min，取上清液，过微孔滤膜得空白纳米乳溶液。利用高效液相色谱法分别测定大黄素纳米乳样品溶液与空白纳米乳溶液，分析该条件下的专属性。观察色谱图发现纳米乳辅料对大黄素纳米乳含量的测定无干扰。
为了测定药物的利用率，以峰面积A对大黄素对照品溶液浓度C进行线性回归，可得大黄素对照品溶液的标准曲线：A＝41.987C+15.34，r＝0.9991，标准曲线的线性范围是5-50μg/mL，如图6所示。
二、纳米乳的粒径
将实施例1制备的纳米粒采用激光粒度仪(Zetasizer/Nano ZS90，Malvern公司)25℃时测定纳米泡粒径，测得平均粒径为173.2±5.1nm，PDI为0.202±0.020。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.基于响应面优化制备的大黄素纳米乳，其特征在于：
为O/W型结构，由油相、乳化剂、助乳化剂和水相组成；
所述油相为大豆油与大黄素的混合液；
所述乳化剂为O/W型乳化剂，包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80和吐温81；
所述助乳化剂包括甲基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶和聚乙二醇类；
所述聚乙二醇类包括PEG2000、PEG4000和PEG6000；
所述水相为去离子水。
2.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于：所述纳米乳中，油相质量比为14.05％～14.55％、乳化剂和助乳化剂质量比之和为32.57％～33.07％，其余为水相。
3.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于：所述油相中大黄素与大豆油的用量比为1g:57.1mL～1g:57.9mL。
4.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于：所述纳米乳粒径范围为168.1nm～178.3nm，多分散指数PDI＝0.182～0.222。
5.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于：所述纳米乳中乳化剂与助乳化剂的质量比为2.1:1～2.5:1。
6.权利要求1～5任一项所述的基于响应面优化的大黄素纳米乳的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备纳米乳
(1.1)制备油相
将大黄素溶解于大豆油中，然后依次加入乳化剂和助乳化剂得到油相，超声分散得到油相；
(1.2)制备O/W型纳米乳
将水相置于超声环境中，滴加油相到水相中，即得纳米乳；
(2)利用单因素实验确定影响因素及其水平；其中，因素为油系统用量比A、乳化剂系统用量比B、超声功率C；
其中，油系统用量比A为油相占比纳米乳的质量比；
乳化剂系统用量比B为乳化剂占纳米乳的质量比；
超声功率C为步骤(1.2)中的超声功率；
(3)利用Box-Behnken模型试验设计，以因素A、B和C作为响应变量，响应值包括药物利用率(x)、粒径(y)、PDI(z)，进行响应面分析；
其中，因素A取值5％、17.5％和30％分别对应水平-1、0和1；
因素B取值15％、30％和45％分别对应水平-1、0和1；
因素C取值超声功率的百分比，15％、30％和45％分别对应水平-1、0和1；
(4)通过Design-Expert.V8.0.6中Box-Behnken模型试验得到三个因素：油系统用量比(A)、乳化剂系统用量比(B)、功率(C)对大黄素纳米乳的药物利用率(x)、粒径(y)、PDI(z)的二次多项方程如下：
x＝89.65-4.45A+4.45B-7.99C+5.04AB-4.21AC-0.041BC-10.04A2-7.52B2+6.17C2
y＝173.20+48.25A-29.64B-279.49C+132.20AB-102.35AC+17.42BC+27.86A2+197.79B2+194.94C2
z＝0.20+0.040A-0.049B-0.21C+0.13AB-0.093AC+0.062BC+0.081A2+0.13B2+0.19C2
(5)确定三因素A、B、C的优选范围；
(6)以优选参数制备纳米乳。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述药物利用率为药物从纳米乳制剂中累计释放量与纳米乳中药物总含量的比值。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1.1)中超声频率为20～22KHz，超声功率为90W～100W，超声处理时间为2～10min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1.2)中超声频率为26～28KHz，超声功率为190W～200W，超声处理时间为2～5min。
10.权利要求1～5所述的大黄素纳米乳在抗肿瘤药物、抑制微生物生长、心血管系统治疗药物中的应用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117426399A (zh) * | 2023-12-18 | 2024-01-23 | 海南弘德农林技术有限公司 | 一种植物源农药肥料增效剂、其制备方法及应用 |
Citations (4)
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| CN1857238A (zh) * | 2006-03-21 | 2006-11-08 | 欧苏 | 大黄素注射乳剂及其制备方法 |
| CN101032467A (zh) * | 2007-04-13 | 2007-09-12 | 西安力邦制药有限公司 | 一种静脉注射用高稳定长循环脂肪乳载药制剂 |
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| CN104642312A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-27 | 兰州大学 | 一种防治植物白粉病的大黄游离蒽醌组合物及纳米乳制剂 |
-
2020
- 2020-09-30 CN CN202011058036.7A patent/CN112168777A/zh active Pending
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