JPH04247028A - β−カロテン可溶化物の連続的製法 - Google Patents

β−カロテン可溶化物の連続的製法

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JPH04247028A JP3248638A JP24863891A JPH04247028A JP H04247028 A JPH04247028 A JP H04247028A JP 3248638 A JP3248638 A JP 3248638A JP 24863891 A JP24863891 A JP 24863891A JP H04247028 A JPH04247028 A JP H04247028A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、混合室法によるβ−カ
ロテンソルビリゼートの連続的製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第０５５８１７号
明細書中に記載されたバッチ法では、注射用のβ−カロ
テン水溶液は、乳化剤を用いて製造される。このために
、乳化剤を１７０〜１８０℃に加熱し、かつβ−カロテ
ンを融液中に導入する。この際、β−カロテンが部分的
異性化をともなって溶解する。約６分の滞留時間後に、
融液を９５℃まで冷却し、かつ次いで水を初めは滴下し
て導入し、かつ生成物を最終的に活性物質含有率４．５
％が得られるように水を用いて調節する。乳化剤含有率
は、通例約２５％である。
【０００３】β−カロテンの低い溶解性故に、ソルビリ
ゼートは、貯蔵試験での再結晶に関して、相当の安定性
を示さなくてはならず、これは、好適な異性体比により
得られる。従って、この明細書に相当する生成物の製造
は、異性化の調節を包含している。これは、記載のバッ
チ法で、困難さを有してのみ達成される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、異性
化の調節を包含する連続的製造法を提案することを課題
とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この課題は、β−カロテ
ンを乳化剤と一緒に短時間加熱して均質溶液を得、これ
を水の添加により１００℃より低く急速冷却し、引き続
き所望の最終濃度のβ−カロテンに調節することによる
β−カロテンソルビリゼートの連続的製法により達成さ
れることが判明し、これは、２０〜８０℃に前加熱され
た、乳化剤中のβ−カロテン１〜４０重量％の懸濁液を
熱伝達油中に置かれた加熱コイルにポンプ導通し（ここ
で可溶化混合物は、１２０〜１８０℃であり、かつ滞留
時間は、１０〜３００秒である）、かつ均質溶液を圧力
１０〜５０バールで使用される混合室中で、かなりの量
の水と共に、１０〜８０℃で乱流混合させて、β−カロ
テン０．５〜６％から成るソルビリゼートを生ぜしめ、
かつ必要に応じて所望の最終濃度に希釈することよりな
る。
【０００６】混合室は、水がβ−カロテン溶液に角度約
１８０°で当たるＴ形であってよい。混合室の形に関す
る決定的要点は、均質溶液及び水相の乱流混合を確実に
することである。
【０００７】好適な乳化剤は、ＨＬＢ（Ｈ．Ｐフィード
ラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）、Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｐ
ｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄｅｎ　Ｇｅｂｉｅｔｅ、１９７１、２６
３〜２７０頁、特に２６７〜２６９頁）１２〜１６を有
する慣例の非−イオン乳化剤、特に炭素原子１２〜１８
個を有する脂肪酸のエトキシル化オキシエチレン単位２
０〜６０個を含有するトリグリセリド又はオキシエチレ
ン単位約２０個を有するエトキシル化ソルビタン脂肪酸
エステル又は西独特許公開（ＤＥ−Ａ）第２９１１２４
１号明細書中に記載されているオキシエチレン単位１４
〜１７個を有するエトキシル化モノヒドロキシ脂肪酸で
ある。この種の乳化剤は、可溶化剤とも呼ばれる。それ
というのもこれらは、水中に溶け、かつ従ってミセル溶
液中にそれを保持することにより、親油性物質の溶解性
を促進するからである。ミセル溶液は、透明性と澄明度
に際立っている。 これらは、準弾性光散乱により測定されるようなミセル
の寸法を示すことにより特徴づけられる。使用される可
溶化剤及び活性物質の含有率に依り、直径は１０〜１０
０ｎｍである。
【０００８】特に好適な非−イオン乳化剤の例は、次の
ものである：グリセロールポリオキシエチレングリコー
ルリシノレエート、グリセロールポリオキシエチレング
リコールヒドロキシステアレート、ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシポリオ
キシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリ
オキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート及
びオキシエチレン１５単位を有するモノヒドロキシステ
アリン酸。
【０００９】ソルビリゼートは、新規方法により、例え
ば次のような図１で図示したような装置を用いて製造さ
れる：装置は、部分Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに分けられる。 部分ＩＩは、高温部であり、部分Ｉ及びＩＩＩの温度は
、８０℃より低い。
【００１０】酸化防止剤０．１〜１０％が添加された又
は添加されていない、選択された乳化剤中のβ−カロテ
ンの濃度１〜４０重量％、有利には１０〜３０重量％の
懸濁液を、容器（１）中に導入する。この懸濁液を２０
〜８０℃、有利には６０〜７０℃に調節する。ポンプ（
２）は連続的に、活性物質懸濁液を加熱コイル（３）に
供給する。加熱コイルは、加熱された熱伝達油中に置か
れている。ポンプ（２）の送り出し、加熱コイル（３）
の長さ及び熱伝達油の温度はそれぞれ、加熱コイル中で
の懸濁液の滞留時間が、測定点（９）で測定した１２０
〜１８０℃の温度で１０〜３００ｓｅｃ（有利には６０
ｓｅｃ）になるように調節する。この滞留時間の間に、
β−カロテンが同時の異性化を伴って可溶剤中に溶ける
。加熱コイルから出る溶液を、同様にポンプ（５）によ
り容器（４）から混合室中に送られる水相と混合室（６
）中で乱流混合させる。ミセル状β−カロテン溶液が混
合室中で製造される。水相は、１０〜８０℃、有利には
２５℃である。水相は、防腐剤、例えばベンジルアルコ
ールを最終生成物の０．５〜５％の濃度で含有していて
よい。混合室のソルビリゼート下流の温度を測定位置（
１０）で測定すると、４０〜８０℃である。生成物を、
１０〜５０バールに調節した圧力調節機（７）を介して
容器（８）中に注ぐ。活性物質の含有率は、それぞれの
場合に選択される濃度及び流量に左右され、通常は、０
．５〜６％、有利には４％である。
【００１１】新規方法でも使用される慣例の酸化防止剤
の例は、次のものである：ブチル化ヒドロキシトルエン
又はヒドロキシアニソール及びｄ，ｌ−α−トコフェロ
ール。酸化防止剤は、一般に、使用β−カロテンに対し
て１０〜２０重量％の量で使用される。
【００１２】慣例で認められている例えば次の防腐剤を
使用するのも有利である：β−フェニルエチルアルコー
ル、β−フェノキシエチルアルコール及びベンジルアル
コール、特にベンジルアルコール。
【００１３】新規方法は、非常に安定な注射用溶液を提
供するβ−カロテンソルビリゼートを製造するために使
用することができる。注射可能なβ−カロテンソルビリ
ゼートの生物学的認容性は、経口投与されたβ−カロテ
ンのそれよりも高い。この高い生物学的認容性は、血液
中の最大β−カロテン濃度により示され、これは、例え
ばウマ、ウシ及びブタで、経口投与後よりも１０〜１０
０倍高い。β−カロテンソルビリゼートの注射は、農業
用家畜、例えばウマ、ウシ、ブタ及びウサギの繁殖力を
、妊娠動物の率及び正常出産の数を増加することにより
改良するために使用される。
【００１４】新規方法における熱異性化の調節は、結果
として貯蔵安定性及び生理学的活性に好適である異性体
比を生じる溶解温度及び滞留時間を選択することにより
達成される。
【００１５】
【実施例】１３−ヒドロキシステアリン酸２５０ｇ及び
ブチル化ヒドロキシトルエン１０ｇ中のβ−カロテンＸ
ｇ（表参照）の懸濁液を７０℃に前加熱した容器に入れ
た。この懸濁液を高圧ポンプ（２）により、２　ｌ／ｈ
の速度で、油浴中に浸した加熱コイル中に供給した。約
１６０℃の熱伝達油を有する内径２ｍｍ及び長さ３ｍ、
６ｍ又は１２ｍに対して、滞留時間をそれぞれ１７、３
４又は６８秒に設定した。これらの時間は、全ての場合
に、β−カロテンを乳化剤中に溶かすのに十分であった
。加熱コイル中での前記の滞留時間の後に、β−カロテ
ン溶液をＴ型混合室に入れ、そこでこれを、１８０℃で
高圧ポンプ（５）を用いて５　ｌ／ｈで誘導した脱イオ
ン水と乱流混合させた。２５バールの圧力下で、生成物
を圧力調節バルブを介して排出させた。あらゆる場合に
、結果として暗赤色のミセル状β−カロテン溶液が生じ
た。生成物は、６０℃であった。活性物質含有率は、方
法に依り４．３〜５．５％であった。準弾性光散乱によ
り測定されたソルビリゼート中のミセル直径は、２０〜
３０ｎｍであった。
【００１６】次の表は、測定された異性体比を包含する
実験パラメータ及び測定データを示す。
【００１７】 　　表 実験Ｎｏ．　　　　　　　　　　　　　　１　　　　　
　２　　　　　　３　　　　　　４　　　　　　５　　
　　　　６　　　　　　──────────────
──────────────────────β−カ
ロテン 重量　　　　　　［ｇ］　　　　　　　　　　　５０　
　　　　　５０　　　　　４２．５　　　　４２．５　
　　　４２．５　　　　　５０加熱コイル 　　長さ　　　　［ｍ］　　　　　　　　　　　　３　
　　　　　１２　　　　　１２　　　　　　　３　　　
　　　　６　　　　　　　　６　　滞留時間［ｓｅｃ］
　　　　　　　　　１７　　　　　　６８　　　　　６
８　　　　　　１７　　　　　　３４　　　　　　　　
３４温度 　　溶液　　　　［℃］　　　　　　　　　１５８　　
　　１５３−１６０　１５０　　　　　１５９　　　　
　１６９　　　　　　１６２　　ソルビリ 　　ゼート　　　　［℃］　　　　　　　　５８　　　
　　　５７　　　　　６０　　　　　　６０　　　　　
　６１　　　　　　　６４ソルビリゼートの特性 　β−カロテン 　含有率［重量％］　　　　　　　　４．９　　　　　
４．５　　　　４．３　　　　　４．５　　　　　４．
６　　　　　　５．５　ミセル寸法［ｎｍ］　　　　　
　　　３０±２５％　２１±３０　　２０±２２　　２
０±２２　　２１±２０　　２２±２８　ｐＨ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７．０　　　　　６
．９　　　　７．０　　　　　６．７　　　　　７．０
　　　　　　６．７　異性体含有率 　　全−トランス［％注）］　　６６．４　　　　　３
６．９　　　３８．０　　　　５６．６　　　　５０．
６　　　　　例５　　１３−シス［％注）］　　　　　
　１８．１　　　　　２１．７　　　２０．７　　　　
２３．２　　　　１７．５　　　　　　と　　９−シス
［％注）］　　　　　　　４．１　　　　　２２．５　
　　２１．９　　　　　５．３　　　　１６．４　　　
　　同じ注）４５０ｎｍでのＨＰＬＣにおける％範囲
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、β−カロテンソルビリゼート製造装置
である。
【符号の説明】
１　　　　容器、　　２　　　　ポンプ、　　３　　　
　加熱コイル、　　４　　　　容器、　　５ポンプ、　
　６　　　　混合室、　　７　　　　圧力調節器、　　
８　　　　容器、　　９　　　　温度計、　　１０　　
　　温度計

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　β−カロテンを乳化剤と一緒に短時間
    加熱して均質溶液を得、これを水の添加により１００℃
    より低く急速冷却し、引き続き所望の最終濃度のβ−カ
    ロテンに調節することによるβ−カロテンソルビリゼー
    トの連続的製法において、２０〜８０℃に前加熱された
    、乳化剤中のβ−カロテン１〜４０重量％の懸濁液を、
    熱伝達油中に置かれた加熱コイルにポンプ導通し、ここ
    で可溶化混合物は、１２０〜１８０℃であり、かつ滞留
    時間は、１０〜３００秒であり、かつ均質溶液を混合室
    中で、かなりの量の水と、１０〜８０℃で乱流混合させ
    て、β−カロテン０．５〜６％を含有するソルビリゼー
    トを生ぜしめ、かつ必要に応じて所望の最終濃度に希釈
    することを特徴とする、β−カロテンソルビリゼートの
    連続的製法。
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