CN116685344A - 治疗伤口的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种用于促进伤口愈合的局部药物组合物，包含：治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物，以及药用载体。
Description
相关申请的引用
本申请要求享有2020年12月8日提交的美国临时专利申请第63/122,746号的优先权，该申请的内容以其整体通过引用结合于本文中。
背景技术
伤口愈合是一个动态过程，涉及许多因素和细胞类型(包括血细胞、成纤细胞、内皮细胞)以及细胞外基质，包括胶原蛋白和弹性蛋白。正常伤口愈合分为几个空间与时间重叠的连续阶段：稳态、发炎、肉芽组织形成和组织重塑。皮肤损伤引起复杂的伤口愈合过程，这是细胞、基质组分和信号因子的协调，从而重建皮肤的屏障功能。这种现象的特征在于炎性反应减弱、信号因子差异表达和正常皮肤结构再生。胶原蛋白和弹性蛋白等几种蛋白质已被证明在伤口愈合中发挥着至关重要的作用。
胶原蛋白通过准备伤口床、平衡伤口化学物质、促进细胞迁移和生长、诱导肉芽组织和提高整体皮肤强度而帮助身体自我愈合。胶原蛋白在这各种化学、机械和生物因素中的作用构成了一个有利于伤口愈合并最终有利于伤口闭合的环境。在损伤/伤口修复期间，胶原蛋白与纤连蛋白和血小板膜的特异性受体位点结合，致使血小板粘附、聚集，从而释放物质引发止血。此外，它对单核细胞和白细胞具有趋化作用，并通过使用身体的酶和水分重新水合、液化失活组织而促进伤口愈合中的自溶。此外，胶原蛋白会为新毛细血管生长提供支持，并直接支持角化细胞(角质形成细胞，keratinocyte)的生长、粘附、分化和向受损区域迁移。向受伤动物增补胶原蛋白已被证明能够加速伤口愈合过程，因此代表了一种在未来对伤口诊所可能是有益的潜在治疗产品。
弹性蛋白赋予皮肤一系列机械和细胞交互性能。在成人伤口愈合中，弹性蛋白严重缺乏，且疤痕形成后只存在无组织的弹性纤维网络。弹性蛋白固有的性能使其成为成人伤口愈合的理想成分。弹性蛋白赋予复卷(回卷，recoil)和抵抗力，并诱导一系列细胞活动，包括细胞迁移和增殖、基质合成和蛋白酶产生。
慢性伤口的发展是由于正常愈合所涉及的一个或多个复杂分子和生物事件的调节缺陷所致。糖尿病患者的慢性伤口是最常见的并发症之一，每年会影响美国数百万患者，并使医疗系统在治疗选择上花费数十亿美元，而这些治疗选择却往往不充分。慢性伤口(尤其是糖尿病足溃疡)给患者带来了非常高的成本，每年在治疗上会花费250亿美元。尽管慢性伤口并不是一个罕见的问题，且有900-1200万人患有慢性伤口，但伤口护理用品数量有限，这导致截肢数增加，给医疗系统和患者带来了甚至更高的花费。伤口愈合和治疗仍然是一项重大的健康挑战，并需要消耗大量的医疗资源才能提高患者生存质量。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗需要这种治疗的受试者的伤口的组合物和方法。本文的组合物在适合于多肽经皮递送的载体(介质，vehicle)中包含根据SEQ ID NO.1或2的多肽，或其衍生物或类似物。该方法包括在适合于将多肽经皮递送至伤口部位的载体中，向受试者给予包含根据SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物的组合物。伤口部位是指慢性伤口、擦伤、割伤、烧伤或外科手术过程如皮肤移植的部位。在一个实施方式中，该多肽与SEQ ID NO.1或2中所示出的氨基酸序列具有至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的序列同一性。
本文的组合物能够作为预防或治疗剂量，或作为皮肤化妆品给予患者的受伤皮肤和/或伤口局部腔体(凹陷，创面，cavity)，并且可以可选地通过湿润敷料(wetteddressing)进行递送。
附图说明
图1示出在db/db糖尿病受损愈合动物模型中，通过创伤后4、8、12、16、20和24天剩余伤口面积百分比测量，发现用包含SEQ ID 1的局部组合物进行的治疗相对于载体对照治疗对伤口闭合具有积极影响。
图2示出在db/db糖尿病受损愈合动物模型中，通过创伤后4、8、12、16、20和24天的伤口收缩百分比测量，发现包含SEQ ID 1的局部组合物相对于载体对照治疗对伤口收缩具有积极影响。
图3示出在db/db糖尿病受损愈合动物模型中，通过创伤后4、8、12、16、20和24天的伤口再上皮化百分比测量，发现包含SEQ ID 1的局部组合物相对于载体对照治疗对伤口再上皮化具有积极影响。
图4示出在db/db糖尿病受损愈合动物模型中，通过创伤后4、8、12和16天剩余伤口面积百分比测量，发现包含SEQ ID 1的局部组合物(以不同的剂量方案)相对于载体对照治疗对伤口闭合具有积极影响。
图5示出在db/db糖尿病受损愈合动物模型中，通过创伤后4、8、12和16天的伤口收缩百分比测量，发现包含SEQ ID 1的局部组合物(以不同剂量方案)相对于载体对照治疗对伤口收缩具有积极影响。
图6示出在db/db糖尿病受损愈合动物模型中，通过创伤后4、8、12和16天的伤口再上皮化百分比测量，发现包含SEQ ID 1的局部组合物(以不同剂量方案)相对于载体对照治疗对伤口再上皮化具有积极影响。
图7示出包含SEQ ID 1或2的组合物通过提高角化细胞的胶原蛋白产生会促进伤口愈合。
具体实施方式
本文提供以下详细描述是为了帮助本领域技术人员实践本文公开的组合物和方法，但不应该解释为限制，因为本领域普通技术人员可以在不脱离本公开的范围和精神的情况下对本文公开的实施方式进行修改和变化。本申请中引用的所有出版物和其他参考文献通过引用以其全部内容结合于本文中。在通过文献引用引入的主题与本文公开的主题冲突的情况下，以本公开的主题为准。
在本公开中，使用以下术语描述本文公开的组合物和方法的不同方面。这些术语仅用于解释目的。
正如本文所用，“有效量”是指活性成分的量，当给予受试者时，该量的活性成分对促进愈合和伤口闭合是有效的。在一个实施方式中，包含SEQ ID NO 1或2的局部组合物的有效量为处于约0.1μg/mL至约10μg/mL范围内的量以及介于两者之间的所有值。或者，包含SEQ ID NO 1或2的局部组合物的有效量为处于约0.01％w/v至约10％w/v范围内的量以及介于两者之间的所有值。
正如本文所用，“制剂”或“组合物”是指(可互换地)含有有效量的活性成分的溶液剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、洗剂、油膏剂、泡沫剂、气雾剂、透皮贴剂或凝胶剂，其制备成适合给予伤口部位。如果需要，该制剂可以包含药用载体、赋形剂和/或一种或多种添加剂。例如，合适的添加剂为：粘度剂、抗氧化剂(如抗坏血酸、甲硫氨酸)、着色剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、螯合剂(如EDTA)、粘合剂、消毒剂、保湿剂、透明质酸、抗菌剂、抗炎剂和/或抗真菌剂。本文公开的制剂可以含有与本文所述活性成分组合的其他活性成分。
正如本文在“实施例”中所用，“IMG-1T”是指包含根据SEQ ID NO.1或2的多肽(“活性成分”)的组合物。
正如本文所用的SEQ ID NO 1是指包含以下序列的293个氨基酸的多肽：
正如本文所用，SEQ ID NO 2是指包含以下序列的159个氨基酸的多肽：
本文设想到SEQ ID NO.1或2的药用盐形式。本文设想到SEQ ID NO.1或2的衍生物。通常而言，例如，SEQ ID NO.1或2的衍生物包括片段、一个或多个保守氨基酸取代、化学修饰氨基酸等。例如，SEQ ID NO.1的片段包括1M-134N、135G-201D、135G-293T、161S-235N等。例如，本文所设想的保守氨基酸取代包括苏氨酸(T)取代丝氨酸(S)，丝氨酸(S)取代半胱氨酸(C)，精氨酸取代赖氨酸(K)等。例如，参见WO9957141A1的表1。例如，SEQ ID NO.1的衍生物包括酰化的(例如，RC(O)-，其中R可以是C1-C16烷基，如甲基)赖氨酰基部分(例如，54K、58K、65K、71K、263K、275K等)，磷酸化的丝氨酰基或酪氨酰基部分(例如，264S、270T、281S等)。
正如本文所用，“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指任何需要诊断、预后或治疗的受试者，特别是哺乳动物受试者，例如，人。
正如本文所用，术语“治疗”、“处理”或“治疗处理”以及本文所用的其他语法等价物包括减轻、缓解或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的病症，或终止疾病或病症的症状，以及预防。该术语还包括实现治疗益处和/或预防益处。所谓的治疗益处是指根除或改善正在治疗的潜在疾病。此外，通过根除或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状而实现治疗益处，从而使得尽管患者可能仍患有潜在疾病，但在患者中观察到改善。对于预防性益处，即便可能尚未做出诊断，该组合物可以给予有发展特定病症风险的患者，或给予报告一种或多种生理症状的患者。
正如本文所用，“治疗有效量”是指能够在患者或患者群体中达到临床相关终点的活性成分的量。
正如本文所用，“伤口”是指一层或多层皮肤保护功能的损伤或破坏；皮肤或下层组织/器官损伤后，上皮组织连续性的丧失，包括或不包括下层结缔组织(即肌肉、骨骼、神经)的丧失，上述是由一个或多个因素引起的，包括：撕裂伤、割伤、擦伤、外科手术伤、烧伤(包括化学品烧伤)、摩擦/剪切力、压力伤、或由疾病引起的伤，如来自糖尿病溃疡或癌症的伤。
实施例
以下信息举例说明了本文公开的药物组合物的各方面及其治疗哺乳动物(例如，人)伤口的用途，并且不应该认为是对本文所要求保护的主题的限制。
实施例1
糖尿病患者的伤口愈合容易受损，足部溃疡尤其普遍。在某些糖尿病动物中，包括自发性糖尿病(db/db)小鼠(即，BKS.Cg-m Dock7m+/+Leprdb/J小鼠)中，也观察到伤口愈合延迟。
该示例性研究考查了两种浓度的局部施用IMG-1T(在0.5％HPMC中)在该愈合受损模型中对全厚度切除性皮肤伤口修复的影响。考查了接受在0.5％HPMC中的IMG-1T(2.0和4.0μg/mL)治疗的伤口的愈合情况，并将其与暴露于对照(0.5％HPMC)治疗的类似伤口的愈合进行了比较。其他人在体内模型中的先导工作已经清楚表明，在局部施用各种重组人肽生长因子后，伤口愈合得到增强；观察到某些生长因子组合的显著协同作用(参见Brown etal.1994,J.of Surgical Research,56:562-570)。在这种情况下，本研究期间产生的伤口闭合数据与采用重组人血小板衍生生长因子-BB(rh-PDGF-BB)与重组人转化生长因子-α(rh-TGF-α)联合治疗的伤口的历史阳性对照数据进行了比较。
从宏观和组织学两个水平上都研究了治疗的影响作用。在宏观水平上，根据(i)新真皮修复反应的启动和(ii)伤口闭合，对各治疗展开研究。新真皮组织形成的启动依照每组每个时间点有反应的伤口的数量(比例)表示。伤口闭合则依照“随着时间的推移，剩余开口性伤口面积的总减少量”及其组成部分伤口收缩和伤口再上皮化进行考虑。在组织学水平上，对第24天收获的伤口组织依照以下方面展开研究和比较：i)肉芽组织沉积(深度)，ii)再上皮化％；iii)胶原蛋白沉积；和iv)细胞增殖。
据发现，本研究中评价的IMG-1T制剂(即，包含SEQ ID NO 1或2的局部组合物)对db/db糖尿病小鼠愈合受损模型中的伤口愈合具有积极影响。据发现，IMG-1T能够促进伤口的整体闭合及其两种组成部分(收缩和再上皮化)，并发现能够促进胶原蛋白在新形成的肉芽组织中沉积。
与4μg/mL相比，采用2μg/mL观察到伤口闭合得以改善，并且在所有其他评价参数中，采用2μg/mL IMG-1T对各结果具有改善趋势。
物料：
在1％HPMC(Sigma H7509)中的IMG-1T制剂1-HIGH-8μg/mL—在无菌水(Ph-Eur)中稀释至在0.5％HPMC中的4μg/mL；在1％HPMC(Sigma H7509)中的IMG-1T制剂2-LOW-4μg/mL—在无菌水(Ph-Eur)中稀释至在0.5％HPMC中的2μg/mL；IMG-1T，0.2μm过滤器灭菌；载体-0.5％HPMC(Sigma H7509)；历史阳性对照(数据)—在0.25％HPMC(Sigma H7509)中的重组人血小板衍生生长因子-BB[rh-PDGF-BB](Peprotec EC Ltd；100-14B)+重组人转化生长因子-α[rh-TGF-α](Pepartec EC Ltd；100-16A)。伤口每天接受100μL(第0天至第6天)。
BKS.Cg-m Dock7m+/+Leprdb/J糖尿病(愈合受损)小鼠模型
30只雄性糖尿病小鼠(BKS.Cg-m Dock7m+/+Leprdb/J，Jackson Labs，BarHarbour，ME，USA)，周龄约8-9周，在研究开始前允许其适应一周。根据适应法规和糖尿病动物的具体要求对动物进行饲养。在第0天，小鼠随机分配到3种治疗方案中的一个(如下表1中所述的组1-3)。
表1.实验分组
简言之，使用异氟烷和空气对小鼠进行麻醉，并根据方案对其背侧皮肤进行修剪和清洁。在距离脊柱约5mm的左背侧创生一个标准化的全厚伤口(10mm×10mm)。连同身份牌(识别板，identification plate)和标尺对伤口进行拍照，然后用一块透明膜敷料Film(3M Deutschland GmbH，Germany)进行包敷。然后使用30G皮下注射针(剂量体积100μL)穿过膜敷料将受试材料(包括载体对照)直接施用于伤口表面。在创伤后第4、8、12、16和20天，所有动物都被重新麻醉，去除其膜敷料和任何游离碎片，并使用无菌盐水浸泡的纱布轻轻清洁其伤口(和边缘皮肤)。然后对伤口进行评价并(连同标尺/身份牌)进行数码照相。将Tegaderm膜敷料重新施用于所有伤口，并将测试材料/载体注射于伤口空隙中(正如第0天)。在每次麻醉发作后，动物在温暖的条件下复苏。
在伤后的第24天，去掉膜敷料，并清洗伤口，进行评价和数码拍照。伤口拍照后，通过心脏穿刺采集血液样本，之后处死动物。将血样放入EDTA二钾试管中，并在4℃下离心产生血浆，并在-80℃下储存。处死前一小时，所有动物腹腔注射生理盐水中的(30μg/g)5-溴-2′-脱氧尿苷(Sigma B5002)以促进组织学切片中细胞增殖的检测。然后从所有伤口中收获伤口和周围的边缘组织。将组织固定(Neutral Buffered Formalin，Sigma)并包埋于石蜡中，以便于组织学研究。
采用Image Pro Plus图像分析软件(版本4.1.0.0，Media Cybernetics，USA)根据在每个评价点拍摄的缩放伤口图像计算伤口闭合。由于伤口闭合过程是由伤口收缩(边缘组织向内移动)和再上皮化(上皮细胞向内迁移使伤口表面重修)的综合作用引起，因而也针对这些组成部分考虑了伤口随时间的闭合。
进行了以下评价：随着时间的推移，剩余伤口面积百分比，即，相对于第0天受伤后同一伤口的面积，在给定时间点剩余的开口伤口面积；伤口随时间的收缩百分比，即，在给定时间点收缩的伤口面积与原始伤口面积之间的差异，作为原始伤口面积的百分比；再上皮化随时间的百分比，即，在给定时间的收缩伤口面积减去该给定时间的开口伤口面积，作为原始伤口面积的％。
研究中的所有伤口每天进行视觉评价直至第8天—并随后隔日进行评价直至第20天—以确定其“愈合”状态。对每个伤口的中心伤口区域是否表现出“新真皮组织生成活性”进行评分。评分由两名独立观察者独立进行，并在每个评价点比较治疗组之间呈现伤口“新真皮组织生成活性”的平均百分比。当伤口基底筋膜内的血管被覆盖的“材料”掩盖时，新真皮组织的形成就被认为已经开始。这种掩盖可以是由于混浊渗出物、聚合/半聚合纤维蛋白或肉芽组织的形成所致。新真皮组织开始的第一个迹象是在伤口空隙内形成淡红色渗出物。
在创伤后的第24天，所有动物都通过顺从方法(通过颈椎脱位确认放血)无痛处死。切除伤口和周围的正常组织，在10％缓冲福尔马林(Sigma，UK)中固定，处理并包埋于石蜡中。处死前一小时，所有动物接受腹腔注射(30μg/g)5-溴-2′-脱氧尿苷(Sigma B5002)以促进细胞增殖的评价。在放入固定液之前，将切除组织夹在两片泡沫之间，以减少组织卷曲的程度。固定标本被修剪并在头尾方向平分，每个部位产生两份的半伤口。两半都经过处理并包埋于石蜡中。样品的定向方式确保能够对伤口进行适当的横向(transverse)切片。然后对包埋的伤口进行切片(6μm)，并用苏木精和曙红染色，并对染色的切片进行数字扫描。
切片按如下所述进行染色和评价：
1.苏木精和曙红(H&E)—有助于肉芽组织形成和再上皮化％的量化。
2.抗-BrdU抗体—可视化和量化肉芽组织内的增殖细胞。
3.云杉红(天狼猩红，Picrosirius red)—可视化胶原蛋白结构并量化胶原蛋白沉积。
肉芽组织沉积(根据肉芽组织深度或GTD)的测量
根据造粒测量造粒组织沉积。GTD使用Aperio ImageScope图像分析软件(LeicaBiosystems，UK)在每个伤口宽度内的9个不同部位上测量。然后对这些测量值进行平均，以给出所研究的每个伤口的单个肉芽组织深度测量值。基于伤口区域的截面，9个不同部位的GTD距离(d)包括三个左侧上皮化部位(A)、三个非上皮化部位(C)和三个右侧上皮化部位(B)。再上皮化％由上皮化位点的平均距离之和(A+B)除以上皮化位点和非上皮化位点平均距离之总和(A+B+C)，并将该比率乘以100而计算。
伤口再上皮化的测量
使用Aperio ImageScope图像分析软件(Leica Biosystems，UK)由H&E染色切片测量每个伤口左右边缘的再上皮化程度。伤口再上皮化表示为再上皮化伤口表面的百分比。
伤口内的增殖细胞
正如文献Kitano et al.2001所述，使用BrdU:抗-BrdU免疫染色，特异性检测伤口新真皮和新表皮区室内的增殖细胞。处死前一小时，所有动物接受腹腔注射(30μg/g)5-溴-2′-脱氧尿苷(BrdU，Sigma)。然后在组织学切片中通过BrdU的免疫染色—配合标准ABCComplex免疫过氧化物酶检测技术检测增殖细胞的BrdU摄取。在三个伤口区域(外部、中间和中心区域)中计数增殖细胞的数量。对于每个伤口的每个区域，选择两个关注区域(每个200×200μm)，并使用QuPath软件确定增殖细胞的数量。对作为整体的每个伤口和三个伤口区域中的每个区域计算增殖细胞的平均数量。这些整体伤口和区域平均值在治疗组之间都(使用适当的统计分析技术)进行比较。
胶原蛋白沉积
切片用云杉红(PSR)染色，以可视化新形成肉芽组织中胶原蛋白的沉积。在三个伤口区域(外部、中间和中心区域)测量胶原蛋白沉积。对于每个伤口的每个区域，选择两个关注区域(每个200×200μm)，并确定PSR染色胶原“占据”的区域百分比。计算作为整体的每个伤口和三个伤口区域中的每个区域的胶原蛋白染色的平均面积百分比。这些整体伤口和区域平均值在治疗组之间都(使用适当的统计分析技术)进行比较。
剩余伤口面积
在创伤后立即以及在随后的第4、8、12、16、20和24天，对每个伤口连同身份牌/标度板进行数字拍照。对于给定时间点的给定伤口，伤口闭合表示为剩余伤口面积百分比—相对于创伤后(即第0天)的初始伤口面积。以下表2中描述了所有治疗组的平均剩余伤口面积百分比数据。
表2.所有研究组的“剩余伤口面积”百分比数据。随时间的剩余伤口面积％—开口伤口面积(平均+/-标准误差)
根据该数据(以上表2)：
据发现，“随时间的剩余伤口面积％”数据的伤口闭合曲线在治疗组之间有差异(参见图1)。阳性对照治疗组的伤口闭合程度最高，载体对照组的伤口闭合程度最低—并且IMG-1T治疗组的伤口闭合程度相对于载体对照增加，而相对于阳性对照则降低。证实从第4天开始，与载体对照组相比，接受阳性对照的伤口闭合显著增加(p≤0.035)，并且从第8天起，与两个IMG-1T治疗组相比也显著增加(p≤0.023)。证实从第8天起，接受IMG-1T[4μg/mL]的伤口与载体对照组相比，伤口闭合显著增加(p≤0.023)。证实从第8天开始，与载体对照组相比，接受IMG-1T[2μg/mL]的伤口的闭合显著增加(p≤0.002)。在两个IMG-1T治疗组的比较中；与4μg/mL相比，采用2μg/mL观察到伤口闭合增加。据发现这仅在第12天具有统计学显著性(p＝0.035)。
收缩是伤口边缘的向心运动—这是由于伤口“本体”内肉芽组织的压实。驱动这一过程的“压缩”力被认为存在于成纤维细胞谱系的细胞中。在本研究中，％收缩计算为：
所有治疗组的平均伤口收缩百分比数据如表3所示(以下)。
表3：“伤口收缩百分比”数据汇总。随时间的伤口收缩％—开口伤口面积(平均+/-标准误差)
根据该数据(上表3)，在图2中以图形呈现，以下几点是明显的：据发现，“伤口收缩％”数据的伤口闭合曲线在治疗组之间存在显著差异，在载体对照组中观察到的收缩水平最低(参见图2)。证实从第4天开始，接受阳性对照(历史数据)的伤口相对于载体对照组的伤口收缩显著增加(p≤0.002)，并且从第4天至第16天，相对于IMG-1T治疗的伤口，伤口收缩显著增加(p≤0.019)，而在第20天观察到类似的收缩水平(图2)。证实从第8天开始，与载体对照组相比，接受IMG-1T[4μg/mL]的伤口收缩显著增加(p≤0.007)，而在第4天具有近显著性(p＝0.075)。证实从第8天开始，与载体对照组相比，接受IMG-1T[2μg/mL]的伤口收缩显著增加(p≤0.002)。在两个IMG-1T治疗组的比较中；与4μg/mL相比，采用2μg/mL观察到伤口收缩增加。据发现这仅在第12天具有统计学显著性(p＝0.003)。
对于给定的伤口，在给定的时间点，再上皮化的面积表示为创伤后即刻得到的伤口原始面积的百分比。所有治疗组的伤口再上皮化平均百分比数据如以表4所示(以下)。
表4：“伤口再上皮化百分比”数据汇总，随着时间的伤口再上皮化％(平均+/-标准误差)
根据该数据(上表4)，在图3中以图形呈现，以下几点是明显的：除阳性对照组外，所有组在创伤后第4天首次测量到再上皮化；据发现，“伤口再上皮化％”数据的伤口闭合曲线在治疗组之间显著不同(参见图3)；据发现，接受阳性对照(历史数据)的伤口表现出：i.在第4天，比所有其他治疗组的再上皮化显著降低(p＝0.000)；ii.在第8天至第20天，相对于载体对照组，伤口再上皮化显著增加(p≤0.015)；iii.在第8-16天，相对于两个IMG治疗组，伤口再上皮化显著增加(p≤0.015)。证实在第16天和第20天，与载体对照组相比，接受IMG-1T[4μg/mL]的伤口的伤口再上皮化显著增加(p≤0.035)。
根据每个伤口的组织学切片(在创伤后第24天收获)进行评价；即以下的测量结果：i)肉芽组织形成(深度)，ii)再上皮化％，iii)增殖细胞数量，和iv)胶原蛋白沉积。肉芽组织沉积的测量(根据肉芽组织深度，GTD)根据每个实验伤口的H&E切片的数字放大×20倍显微照片扫描(使用Aperio ImageScope图像分析软件(Leica Biosystems，UK)进行测量。然后对这些测量结果进行平均，以给出每个伤口的单个肉芽组织深度测量值。
根据该数据，以下几点是明显的：载体对照治疗产生的平均GTD最低(平均189.41μm)。2μg/mL和4μg/mL的IMG-1T的治疗产生的平均GTD分别为237.64μm和235.41μm。在两种IMG-1T治疗方案之间观察到的GTD差异与载体对照治疗后观察到的差异证实不具有统计学显著性。观察到两种IMG-1T治疗方案之间的GTD没有显著性差异。
根据每个伤口的组织学切片，对伤口的胶原蛋白沉积进行评价。基于胶原蛋白沉积数据(未显示)，以下是明显的：a.与所有治疗组的中心区域相比，外部和中间区域观察到更高水平的胶原蛋白；b.与载体对照治疗相比，IMG-1T治疗后，所有伤口区域的胶原蛋白沉积水平更高，在外部和中间区域达到显著性水平；c.与4μg/mL相比，采用2μg/mL IMG-1T具有更高胶原蛋白沉积的趋势。
据发现，在该实施例1中评价的IMG-1T制剂对db/db糖尿病小鼠愈合受损模型中的伤口愈合具有积极影响。据发现，IMG-1T能够促进整体伤口闭合及其各组成部分收缩和再上皮化，并能够促进新生成肉芽组织中的胶原蛋白沉积。采用2μg/mL和4μg/mL观察到伤口闭合改善。
实施例2
该示例性研究考察了在实施例1中描述的愈合受损模型中局部施用在0.5％HPMC中的IMG-1T的三种替代给药方案对全厚度切除性皮肤伤口修复的影响。仅考查接受在创伤后第0天施用的在0.5％HPMC中的IMG-1T(2.0μg/mL)的伤口的愈合情况，并将其与每4天施用一次的类似伤口(即，创伤后第0、4、8和12天)的愈合情况以及与每天施用直到创伤后第6天的伤口(共7次施用)的愈合情况进行比较。本研究中产生的伤口闭合数据与实施例1的载体对照数据(即，在第0、4、12和16天暴露于0.5％HPMC的伤口)进行比较。
正如上所述，使用该相同体内模型的先导工作已经清楚地证明，在局部施用多种重组人肽生长因子后，伤口愈合得以增强(Brown et al)。既然如此，本研究期间产生的伤口闭合数据与采用重组人血小板衍生生长因子-BB(rh-PDGF-BB)与重组人转化生长因子-α(rh-TGF-α)联合治疗的伤口的历史阳性对照数据进行了比较。
依据以下方面从宏观水平研究了治疗的影响：(i)新真皮修复反应的启动，和(ii)伤口闭合。新真皮组织形成的启动依据每组在每个时间点有反应的伤口的数量(比例)表示。伤口闭合则依据“随着时间的开口伤口面积的整体减少”及其各组成部分伤口收缩和伤口再上皮化进行考虑。
在本研究中，据发现，与载体对照治疗相比，在第0天单次施用100μL剂量的IMG-1T(2μg/mL，在0.5％HPMC中)能够显著提高伤口闭合的总速率。考虑到伤口愈合的各组成部分，即伤口收缩和伤口再上皮化；该单剂量能够显著提高再上皮化，同时降低伤口收缩。
与i)载体对照治疗(E4D)和ii)在“仅第0天”施用IMG-1T相比，每四天施用一次IMG-1T(100μL，2μg/mL)(E4D)致使伤口闭合显著增加。与载体对照组相比，这观察到伤口闭合增加，包括伤口收缩显著增加和伤口再上皮化增加—这间接表明IMG-1T对伤口闭合的两个组成部分都有积极影响。采用IMG-1T‘E4D’的剂量也显著增加了证实伤口开始愈合的伤口比例。
与i)载体对照治疗(E4D)、ii)在“仅第0天”施用IMG-1T和iii)E4D施用IMG-1T相比，“每天直至第6天”施用IMG-1T(100μL，2μg/mL)致使伤口闭合显著增加。这种所观察到的伤口闭合增加，再次是由于收缩增加和再上皮化所致。据发现，与历史阳性对照组(同样为“每天直至第6天”剂量给药)相比，采用IMG-1T“每天直至第6天”治疗后的总闭合率较低。这种较低的总闭合率是由明显较低的收缩引起，同时不太显著的再上皮化增加也变显著。据发现，证明伤口开始愈合的伤口比例与阳性对照治疗相同。
物料：
IMG-1T，0.2μm过滤器灭菌；IMG-1T—4μg/mL，在1％HPMC(Sigma H7509)中。在无菌水(Ph-Eur)中稀释至在0.5％HPMC中的2μg/mL；历史载体对照(数据)—实施例1；0.5％HPMC(Sigma H7509)；历史阳性对照(数据)—在0.25％HPMC(Sigma H7509)中的重组人血小板衍生生长因子-BB[rh-PDGF-BB](Peprotec EC Ltd；100-14B)+重组人转化生长因子-α[rh-TGF-α](Pepartec EC Ltd；100-16A)。伤口每天接受100μL(第0天至第6天)。
本研究中使用的材料和方法如实施例1中所述，包括BKS.Cg-mDock7m+/+Leprdb/J糖尿病小鼠模型。在第0天，将小鼠随机分配到3种治疗方案中的一个(如下表5所述的第1组至第3组)。
表5.实施例2的实验组
简言之，使用异氟烷和空气对小鼠进行麻醉，并根据方案对其背侧皮肤进行修剪和清洁。在距离脊柱约5毫米的左背侧形成一个标准化全厚伤口(10mm×10mm)。连同身份牌和标度板对伤口进行拍照，然后用一片透明膜敷料Tegaderm Film(3M Deutschland GmbH，Germany)进行包敷。然后使用30G皮下注射针(剂量体积100μL)穿过膜敷料将IMG-1T(2μg/mL，在0.5％HPMC中)直接施用于伤口表面。第1组中的动物仅在第0天(受伤后立即)接受IMG-1T。第2组的动物在第0、4、8和12天接受IMG-1T；而第3组的那些则从第0天直至创伤后第6天每天接受IMG-1T(总共7次施用)。在创伤后第4、8、12和16天，对所有动物进行重新麻醉，去除其膜敷料和任何游离碎片，并使用无菌盐水浸泡的纱布轻轻清洁其伤口(和边缘皮肤)。然后对伤口进行评价并(连同刻度尺/身份牌)进行数码照相。将膜敷料重新施用于所有伤口，并在合适之处将测试材料注入伤口空隙(正如第0天一样)。在每次麻醉发作后，动物在温和条件下复苏。
创伤后第16天，去除膜敷料，并清洗伤口，进行评价并进行数码拍照。伤口拍照后，通过心脏穿刺采集血液样本，之后处死动物。然后从所有动物收集伤口和周围边缘组织以及肝脏和肾脏组织样品。处死前一小时，所有动物腹腔注射(30μg/g)在生理盐水中的5-溴-2′-脱氧尿苷(Sigma B5002)，以有助于组织学切片中细胞增殖的检测。
在创伤后立即以及随后的第4、8、12和16天，对每个伤口连同身份牌/标度板进行数码拍照。对于给定时间点的给定伤口，伤口闭合表示为剩余伤口面积的百分比—相对于受伤后(即第0天)的初始伤口面积。所有治疗组的平均剩余伤口面积百分比数据如下表6所示。
表6.所有研究组的“剩余伤口面积”百分比数据。随时间的剩余伤口面积％—开口伤口面积(平均值+/-标准误差)
该研究期间产生的原始伤口闭合数据和相应的伤口面积百分比数据以图形方式呈现于图4中，并且在对该数据进行统计分析之后，以下几点是明显的：据发现，“随时间的剩余伤口面积％”数据的伤口闭合曲线在治疗组之间有差异(参见图4)。阳性对照治疗组中观察到伤口闭合水平最高，对载体对照组观察到伤口愈合水平最低(历史数据)—并且证实IMG-1T治疗组伤口闭合水平相对于载体对照增加，而相对于阳性对照则降低。证实接受阳性对照的伤口(历史数据)，与以下情况相比，伤口闭合显著增加：i.从第4天开始，载体对照治疗的伤口(历史数据)(p≤0.035)；ii.从第8天起，IMG-1T“仅第0天”治疗的伤口(p＝0.000)；iii.从第8天起，IMG-1T‘E4D’治疗的伤口(p＝0.000)；iv.在第12天和第16天，IMG-1T“每天直至第6天”治疗的伤口(p＝0.000)。证实接受IMG-1T“仅第0天”施用的伤口—伤口闭合相对于第4天至第12天载体对照治疗的伤口(历史数据)显著增加(p≤0.035)。证实接受“E4D”施用IMG-T的伤口—伤口闭合相对于第12天和第16天载体对照治疗的伤口(历史数据)显著增加(p＝0.000)。证实接受IMG-1T“每天直至第6天”施用的伤口—伤口闭合相对于从第4天起载体对照治疗的伤口(历史数据)显著增加(p＝0.000)。在比较不同剂量给药频率时，观察到以下结果：i.与“仅第0天”施用相比，在第12天和第16天，“E4D”施用致使闭合显著增加(p＝0.000)；ii.从第4天起，与“仅第0天”施用相比，每天直至第6天的施用致使闭合显著增加(p≤0.015)；iii.从第4天起，与“E4D”施用相比，“每天直至第6天”施用致使闭合显著增加(p≤0.015)。
与历史载体对照数据(E4D)相比，所有三种IMG-1T剂量方案都显著增加了伤口闭合。在比较三种剂量方案时，观察到伤口闭合增加最大的是“每天直至第6天”施用，其次是“E4D”，然后是在“仅第0天”剂量给药。
该研究期间产生的原始伤口收缩数据和相应伤口收缩百分比数据制成表7，并在图5中以图形呈现：
表7.“伤口收缩百分比”数据汇总：随时间的伤口收缩％(平均+/-标准误差)
根据表7的数据，以下几点是明显的(如图5所示)：据发现，“伤口收缩％”数据的伤口闭合曲线在治疗组之间存在显著差异，阳性对照(历史数据)组中观察到的收缩水平最高。证实从第4天起，接受阳性对照的伤口(历史数据)，相对于所有其他治疗组，伤口收缩显著增加(p＝0.000)。证实接受IMG-1T“仅第0天”施用的伤口，相对于载体对照治疗的伤口(历史数据)，伤口收缩降低。发现这在第8天具有统计学显著性(p＝0.029)，而在第4天具有近显著性(p＝0.052)。证实“E4D”接受IMG-1T的伤口—伤口收缩相比于第4天用载体对照组治疗的伤口(历史数据)显著降低(p＝0.029)。这接着是IMG-1T治疗伤口的收缩率增加—这致使与载体对照治疗相比到第16天收缩显著增加(p＝0.035)。证实接受“每天至第6天”施用IMG-1T的伤口在第4天收缩相对于提供载体对照组的伤口(历史数据)显著降低(p＝0.001)，而在第8天收缩近显著降低(p＝0.052)。这接着是IMG-1T治疗伤口的收缩率增加，致使到第16天与载体对照治疗相比收缩显著增加(p＝0.002)。在与IMG-1T的不同剂量频率进行比较时，观察到以下结果：i.从第8天起，与“仅第0天”施用相比，“E4D”给药致使收缩增加，仅在第16天达到统计学显著性(p＝0.002)；ii.在第12天和第16天，与“仅第0天”施用相比，“每天直至第6天”施用致使收缩显著增加(p≤0.035)；iii.在第12天和第16天，与“E4D”施用相比，“每天直至第6天”施用致使收缩略有增加—没有发现显著性差异。
对于给定伤口，在给定的时间点，再上皮化的面积表示为创伤后立即得到的伤口原始面积的百分比。所有治疗组的伤口再上皮化平均百分比数据如下表8所示。
表8：“伤口再上皮化百分比”数据汇总，随时间的伤口再上皮化％(平均+/-标准误差)
根据该数据(上表8)，在图6中以图形呈现，以下几点是明显的：除阳性对照组外，所有组在创伤后第4天首次测量到再上皮化。据发现，“伤口再上皮化％”数据的伤口闭合曲线在治疗组之间具有显著差异(参见图6)。据发现接受阳性对照的伤口(历史数据)表明：i.在第4天，与所有其他治疗组相比，再上皮化显著降低(p＝0.000)；ii.在第8天至第20天，与载体对照治疗的伤口相比，伤口再上皮化显著增加(p≤0.015)；iii.从第8天起，与在“仅第0天”施用IMG-1T的伤口的再上皮化水平相似；iv.在第8天，相对于‘E4D’提供IMG-1T的伤口，再上皮化略有增加(p＝0.089)，此后水平相似；v.在第8天至第16天，与“每天直至第6天”提供IMG-1T的伤口相比，再上皮化水平显著降低(p≤0.029)。在所有时间点，与载体对照治疗的伤口相比，在“仅第0天”接受IMG-1T的伤口显示出伤口再上皮化显著增加(p≤0.035)。证实“E4D”接受IMG-1T的伤口再上皮化在第4、12和16天相对于载体对照治疗的伤口显著增加(p≤0.035)，而在第8天具有近显著性(p＝0.052)。在所有时间点，接受IMG-1T“每天直至第6天”的伤口显示出伤口再上皮化相对于载体对照治疗伤口显著增加(p＝0.000)。
在比较IMG-1T的不同剂量频率时，观察到以下结果：i.与在“仅第0天”的施用相比，“E4D”施用得到相似的再上皮化水平—没有观察到显著性差异；ii.与在“仅第0天”施用相比，在第4-12天内，每天直至第6天施用致使再上皮化水平显著增加(p≤0.043)；iii.在第4至12天内，与“E4D”施用相比，“每天直至第6天”施用致使再上皮化水平显著增加(p≤0.011)。
该研究中的所有伤口每天进行视觉评价直至第8天—并随后隔日进行评价直至第16天，以确定其“愈合”状态。对每个伤口的中心伤口区域内是否表现出“新真皮组织生成活性”进行评分。评分由两名独立观察者独立进行，并在每个评价点比较治疗组之间显示出“新真皮组织生成活性”的伤口的平均百分比。以下几点是明显的：证实在为期16天的研究期间，载体对照组的10个伤口中没有一个开始愈合。2)所有阳性对照治疗的伤口到创伤后第4天都有反应(即，已经开始)(应该注意的是，在第4天之前没有该历史对照的开始数据)。发现从第4天起，观察到的这种反应与载体对照治疗相比具有统计学显著性(p＝0.000，Fisher精确检验)。3)在为期16天的研究期间，在“仅第0天”接受IMG-1T治疗的伤口没有显示出任何新真皮组织形成。4)接受“E4D”施用IMG-1T的伤口从第8天起证实形成新真皮组织，到第16天达到80％的反应率。在第12天至第16天，这显著大于载体对照伤口和接受“仅第0天”施用IMG-1T的伤口(p≤0.033，Fisher精确检验)。5)证实接受“每天直至第6天”IMG-1T施用的伤口从第4天起，100％的伤口形成新真皮组织。这与阳性对照治疗相当，而在第4至12天显著高于接受“E4D”施用IMG-1T的伤口(p≤0.033，Fisher精确检验)。
本实施例2考察了根据三种剂量频率方案(仅第0天、每4天[E4D]和每天直至第6天)局部施用(IMG-1T，2μg/mL，在0.5％HPMC中)对愈合受损db/db糖尿病小鼠的全厚度切除性皮肤伤口修复的影响。采用IMG-1T治疗(所有方案)的伤口愈合与E4D提供载体对照进行了比较。本研究期间产生的伤口愈合数据也与采用重组人血小板衍生生长因子-BB(rh-PDGF-BB)与重组人转化生长因子-α(rh-TGF-α)联合治疗的伤口的历史阳性对照数据进行了比较。在为期16天的时间内，依照(i)新真皮修复反应启动和(ii)伤口闭合评价伤口愈合。新真皮组织形成启动表示为每组在每个时间点有反应的伤口数量。伤口闭合是从整体上和其组成部分伤口收缩和伤口再上皮化两个方面进行考虑。根据创伤后第0、4、8、12和16天拍摄的数码照片确定伤口闭合(收缩和再上皮化)。
与载体对照治疗(E4D施用，CICA-IMA-01)相比，在第0天单次施用100μL剂量的IMG-1T(2μg/mL，在0.5％HPMC中)能够显著提高伤口闭合的总体速率。考虑到伤口愈合的各组成部分，即伤口收缩和伤口再上皮化；该单次剂量致使再上皮化显著增加，同时伤口收缩降低。与i)载体对照治疗(E4D)和ii)在“仅第0天”施用IMG-1T相比，每四天施用一次IMG-1T(100μL，2μg/mL)(E4D)致使伤口闭合显著增加。与载体对照组相比，该所观察到的伤口闭合增加包括伤口收缩显著增加和伤口再上皮化增加—这间接表明IMG-1T对伤口闭合的两个组成部分都有积极影响。IMG-1T‘E4D’剂量给药也显著增加了证实伤口开始愈合的伤口比例。
与i)载体对照治疗(E4D)、ii)在“仅第0天”施用IMG-1T和iii)E4D施用IMG-1T相比，“每天直至第6天”施用IMG-1T(100μL，2μg/mL)致使伤口闭合显著增加。
实施例3
由于胶原蛋白是伤口愈合的重要组成部分，因此测量了用包含SEQ ID NO 1的IMG-1T处理的新生儿人表皮角化细胞(HEKn)细胞中的胶原蛋白产生。在用IMG-1T培养72小时后，使用人Pro-Collagen Iα1ELISA试剂盒(AbCam)分析HEKn细胞。在低至1％IMG-1T(水溶液)的浓度下，胶原蛋白沉积增加(从未经处理细胞中的10.825μg/mL胶原蛋白增加到用1％IMG-1T处理的细胞中的15.825μg/mL胶原蛋白)，以10％IMG-1T的浓度，胶原蛋白的峰值产量为20.7μg/mL，几乎是未经处理的HEKn细胞的两倍。
接着，确定HEKn细胞的IMG-1T处理是否会致使弹性蛋白的产生增加。在采用IMG-1T培养120小时后，使用人弹性蛋白ELISA试剂盒(AbCam)分析HEKn细胞。与胶原蛋白沉积类似，在IMG-1T存在下培养的细胞具有增加的弹性蛋白水平，在10％IMG-1T(水溶液)的IMG-1T中从2ng/mL增加到2.3ng/mL(对应于弹性蛋白表达增加超过20％)。
这些结果表明，IMG-1T对角化细胞的处理(体外)显著增加了角化细胞的胶原蛋白沉积和弹性蛋白产生。
实施例4
IMG-1T还能够用于各种其他皮肤和伤口治疗，包括美容和医疗。在烧伤、创伤、重构和其他大伤口中，分层厚皮移植片(中厚皮肤移植片，split-thickness skin grafts)是闭合伤口的多功能辅助材料。在分层厚皮移植期间，外科医生从患者身体的一个部分(供体部位)去除皮肤薄层，并用它封闭患者需要覆盖的手术部位(受体部位)。根据定义，分层厚皮移植片(STSG)是指包含表皮和部分真皮的移植片，这与由表皮和整个真皮组成的全层厚皮移植片(FTSG)形成对比。与皮瓣不同，皮肤移植物没有自己的血液供应，且必须依靠血管充足的伤口床才能移植生长。从多种来源(自体移植、同种移植、异体移植或异种移植)、多个解剖位置和以不同厚度可获得不同厚度的皮肤移植物。最常见的是，STSG自体移植物取自大腿外侧以及躯干，因为这些部位在美学上都是隐藏的，而且由于它们的表面很宽，因而很容易收获。分层厚皮移植片根据其厚度分为薄STSG(0.15-0.3mm)、中STSG(0.3-0.45mm)和厚STSG(0.45-0.6mm)。由于分层厚皮移植片供体部位保留了部分真皮(包括真皮附件)，因而供体部位能够在2-3周内再生新皮肤。因此，在适当愈合发生后，能够多次使用供体部位，这使得STSG在烧伤手术和供体部位受限的大伤口中具有多功能性。
尽管STSG是一种非常常见的手术，但供体部位发病率可能是一个问题，尤其是在感染方面，这进而会增加术后恢复和入院的时间，并增加管理成本。尽管人们通常相信供体部位报道的愈合率<12 天，但许多研究报道愈合率接近14-21天。在24小时内，许多患者抱怨过度疼痛、瘙痒、感染、色度障碍、色素沉着不足、色素沉着过度和疤痕增生。许多患者在手术后长达6个月才发病。因此，提高伤口的愈合率和修复质量至关重要。
为了测试IMG-1T治疗非糖尿病伤口的能力，在雄性丹麦长白猪X大型杂交白猪(Danish Landrace X Large White Crossbred pigs)身上产生分层厚片伤口。小猪被通过面罩递送的异氟烷/氧气混合物麻醉。使用皮刀进行400mm深的7×10cm部分伤口手术。切开后，这些猪连续5天接受抗生素(Marbocyl 10％)。在手术和剂量给药期间，动物一直处于麻醉状态。本研究旨在评价IMG-1T每日治疗对供体伤口愈合的影响。猪暴露程度为4个供体伤口每只动物，其中两个伤口接受IMG-1T(剂量为在1％HPMC凝胶载体中的2ug/mL)，而两个伤口仅接受凝胶载体。每天对所治疗的伤口(IMG-1T和仅载体)进行评价，并每天都进行治疗。每隔一天使用ARANZ医疗器械对伤口的缩小面积进行评价。证实IMG-1T治疗的伤口早在治疗后3天就显示出伤口面积减少显著增加，此外，一旦研究结束，便对新愈合的伤口进行了组织学检查，并表明IMG-1T治疗的动物的颗粒化深度增加超过25％。
实施例5
由于胶原蛋白是伤口愈合的至关重要的部分，因此测量了用包含SEQ ID No 2的组合物处理的新生儿人表皮角化细胞(HEKn)中的胶原蛋白产量。培养72小时后，使用人Pro-Collagen Iα1ELISA试剂盒(AbCam)分析用包含SEQ ID No 2的组合物处理的HEKn细胞。在实施例3中使用的两种浓度下都观察到胶原蛋白沉积的增加(从未经处理的8.825到采用IMG-1的18.85ug/mL和17.125ug/mL的胶原蛋白和采用IMG-2的18.125ug/mL和17.825ug/mL的胶原蛋白)，而其值几乎是未经处理的HEKn细胞的两倍(参见图7)。这些结果表明，SEQ ID NO 2在角化细胞的胶原蛋白沉积方面表现出与SEQ ID NO 1相似的性能，并且其能够有效治疗伤口。
实施方式及其方面
局部或切口药物组合物包含活性成分和药用载体(vehicle)(或介质(载体，载运介质，递送体，carrier))，可选地与医药或药剂或草药(或其组合)组合。该药用载体(或介质)可以包括与防腐剂、乳化剂、吸收促进剂和香料中的一种或多种混合的水、油、醇、矿脂、丙二醇、甘油或其组合。为其所选择的组合、比率和品级会提供所需的成品粘度/铺展性。
第一实施方式
第一实施方式涉及一种局部使用的药物组合物，其包含治疗有效量的SEQ IDNO.1或2的多肽，或其衍生物或类似物，和药用载体。
本文公开的药物组合物可以采取溶液剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、洗剂、油膏剂、泡沫剂、气雾剂、透皮贴剂或凝胶剂的形式。局部制剂在文献(参见Benson et al.,CurrentDrug Deliv.2019Jun；16(5):444–460；Chang et al,AAPS J.2015September 3；17(6):1522)中得到了充分表征。软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、乳液剂和泡沫剂是用于经皮给药的合适载体，并且IMG-1T可以利用本领域已知的众所周知的表征药理学方法配制为软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、乳液剂或泡沫剂。
在第一实施方式的一个方面中，用于局部或切口使用的药物组合物包含在羟丙基纤维素(HPMC)载体中的治疗有效量的根据SEQ ID NO.1或2的多肽。
在一个方面中，HPMC可以以范围为约0.25％w/v-约2.5％w/v的浓度存在。HPMC是生物相容性的，具有水合和凝胶形成性能，并被全球监管机构认证而可以用于各种药物制剂的制备。HPMC通常用于延长药物的释放时间。
纤维素衍生物基(基于纤维素衍生物的)水凝胶，如羟丙基甲基纤维素(又名羟丙甲纤维素或HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)或其盐(例如，羧甲基纤维素钠)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)，由于其包括以下的优异性能，均适用于用作经皮药物递送系统：(i)其施用简单，(ii)全身副作用减少，(iii)避免肝脏先过(first-pass)效应，和(iv)与其他常规药膏(unguent)和贴剂相比，能够为皮肤提供改善的感觉。在基于纤维素衍生物的水凝胶的情况下，已经报道了与不同药物的经皮递送有关的不同研究。(参见Ciolacu,et al,Cellulose-Based Hydrogels as Sustained Drug-Delivery Systems,Materials 2020,13,5270；和Cinie et al,U.S.专利号5,457,093；Lachman et al.The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy,1987,Chapter 18("Semisolids"),pp.534-563)。
在第一实施方式的一个方面中，根据情况的需要，该药物组合物可以局部或切口施用。在又一个方面中，该药物组合物可以是以溶液剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、洗剂、油膏剂、泡沫剂、气雾剂、透皮贴剂或凝胶剂的形式。
第一实施方式的一个方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的SEQ IDNO.1或2的多肽，或其衍生物或类似物，和包含纤维素衍生物基水凝胶的药用载体。
在第一实施方式的一个方面中，药物组合物包含一定量的SEQ ID NO.1或2，或其衍生物或类似物，其范围为约0.1μg/mL-约10μg/mL，以及介于两者之间的所有值，例如，包括约0.5μg/mL、约1μg/mL、约1.5μg/mL、约2μg/mL、约2.5μg/mL、约3μg/mL、约3.5μg/mL、约4μg/mL、约4.5μg/mL、约5μg/mL、约5.5μg/mL、约6μg/mL、约6.5μg/mL、约7μg/mL、约7.5μg/mL、约8μg/mL、约8.5μg/mL、约9μg/mL和约9.5μg/mL。
第一实施方式的又一方面涉及一种药物组合物，其包含约0.1μg/mL-约10μg/mL的SEQ ID ID NO.1或2的多肽，或其衍生物或类似物，和药用载体。
第一实施方式的又一方面涉及一种药物组合物，其包含约0.1μg/mL-约10μg/mL的SEQ ID NO.1或2的多肽和药用载体。
第一实施方式的又一方面涉及一种局部药物组合物，其包含约2μg/mL的SEQ IDNO.1或2的多肽或其衍生物和药用载体。
第一实施方式的又一方面涉及一种局部药物组合物，其包含约2μg/mL的SEQ IDNO.1或2的多肽和药用载体。
在第一实施方式的另一个方面中，药物组合物包含一定量的SEQ ID NO.1或2，或其衍生物或类似物，其范围为约0.01％w/v-约10％w/v，以及介于两者之间的所有值，例如，包括约0.02％w/v、约0.03％w/v、约0.04％w/w、约0.05％w/v、约0.06％w/w、约0.07％w/v、约0.08％w/v、约0.09％w/v、0.1％w/v、约0.15％w/v、约0.2％w/w、约0.25％w/v、约0.3％w/w、约0.35％w/v、约0.4％w/v、约0.5％w/v、约1.0％w/v、约1.5％w/v、约2％w/v、约2.5％w/v、约3％w/v、约3.5％w/v，约4％w/w、约4.5％w/v、约5％w/w、约5.5％w/v、约6％w/v、约6.5％w/v、约7％w/v、约7.5％w/v、约8％w/v、约8.5％w/v、约9％w/v和约9.5％w/v。
第一实施方式的又一方面涉及一种局部药物组合物，其包含约0.01％w/v-约0.1％w/v的SEQ ID NO.1或2的多肽，或其衍生物或类似物，和药用载体。
第一实施方式的又一方面涉及一种局部药物组合物，其包含约0.02％w/v的SEQID NO.1或2的多肽，其衍生物或类似物，和药用载体。
第一实施方式的又一方面涉及一种局部药物组合物，其包含约0.01％w/v-约0.1％w/v的SEQ ID NO.1或2的多肽，和药用载体。
第一实施方式的又一方面涉及一种局部药物组合物，其包含约0.02％w/v的SEQID NO.1或2的多肽和药用载体。
第二实施方式
第二实施方式涉及一种药物组合物，其包含用于促进伤口愈合的工具(措施，手段，物品，means)和药用载体。
第二实施方式的第一方面涉及一种药物组合物，其包含用于促进伤口愈合的工具和药用载体，其中所述用于促进伤口治愈的工具是SEQ ID NO.1或2的多肽，或其衍生物或类似物。
第二实施方式的第二方面涉及一种药物组合物，其包含用于促进伤口愈合的工具和药用载体，其中所述用于促进伤口治愈的工具是SEQ ID NO.1或2的多肽。
本文所公开的药物组合物表现出若干意想不到的性能，例如，包括伤口愈合、促进受伤组织中胶原蛋白和/或弹性蛋白产生、增强伤口愈合和改善伤口收缩和/或伤口再上皮化。
第三实施方式
因此，第三实施方式涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含：治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体。
应当理解的是，SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物显示出治疗慢性伤口的疗效，所述慢性伤口包括但不限于皮肤溃疡、感染性伤口、缺血性伤口、外科手术伤口、皮肤辐射中毒伤口或其组合。
因此，第三实施方式的第一方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体；其中所述伤口包括皮肤溃疡、感染性伤口、缺血性伤口、外科手术伤口、皮肤辐射中毒伤口或其组合。
某些皮肤溃疡可以归类为糖尿病足溃疡。可以理解到，存在几种类型的糖尿病足溃疡，包括(i)神经性溃疡(其可能发生于有周围糖尿病神经病变而没有由周围动脉疾病引起的局部缺血之处)；(ii)缺血性溃疡(其可能发生于存在外周动脉疾病而不涉及糖尿病周围神经病变之处)；和(iii)神经缺血性溃疡(其可能发生于哺乳动物(例如，人)同时患有周围神经病变和由周围动脉疾病引起的局部缺血之处)。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体；其中所述伤口包括皮肤溃疡，该皮肤溃疡包括神经性溃疡、缺血性溃疡、神经缺血性溃疡或其组合。
基于本文呈现的结果以及美国临时专利申请第63/122,746号，可以理解到，将第一或第二实施方式的药物组合物施用于哺乳动物(例如，人)会产生一些意想不到的性能，例如，包括伤口愈合、促进受伤组织中胶原蛋白和/或弹性蛋白产生、增强伤口愈合和改善伤口收缩和/或伤口再上皮化。
例如，施用治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽(即，IMG-1T)致使胶原蛋白产生增加，这在使用新生儿人表皮角化细胞(“HEKn”)的体外分析测试中进行测量。与未经处理的HEKn细胞相比，用一定浓度的IMG-1T(约1％w/v-约10％w/v)培养HEKn细胞致使可测量的胶原蛋白增加。在用IMG-1T培养72小时后，使用人Pro-Collagen Iα1ELISA试剂盒(AbCam)分析HEKn细胞。72小时后，未经处理的细胞显示出约10.8μg/mL的胶原蛋白含量。以约1％w/v IMG-1T(约15.8μg/mL)和约10％w/v IMG-T(约20.7μg/mL)观察到胶原蛋白沉积增加。因此，观察结果表明，施用IMG-1T致使胶原蛋白含量增加，例如，包括相对于未经处理的对照，胶原蛋白产量增加约45％-约100％。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体，其中该施用会致使胶原蛋白产生增加，相对于未经处理的对照，该胶原蛋白产生增加范围可以为约45％-约100％。
在用IMG-1T培养120小时后，使用人弹性蛋白ELISA试剂盒(AbCam)分析HEKn细胞。与胶原蛋白沉积类似，在IMG-1T存在下培养的细胞具有增加的弹性蛋白水平，在10％活性剂中从2ng/mL增加到2.3ng/mL(对应于约11％的增加)，在20％活性剂中增加到2.6ng/mL(相当于弹性蛋白表达增加超过20％)。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体，其中该施用会致使弹性蛋白产生增加，相对于未经处理的对照，弹性蛋白产生增加可以处于约10％-约20％的范围内。
HEKn分析测试结果表明，IMG-1T可以不改善角化细胞的增殖，但IMG-1T显著提高了细胞群中CD133角化细胞祖细胞的数量，并且还提高了角化细胞中的胶原蛋白沉积和弹性蛋白产生。
此外，施用治疗有效量的SEQ ID NO.1的多肽(即，IMG-1T)致使伤口愈合增加，这通过研究剩余伤口面积百分比的研究进行测量，参见表2的结果(也参见图1)。例如，与未经处理的对照相比，每四天对伤口施用IMG-1T(2μg/mL)能够剩余伤口面积显著减少。参见表2的数据(也参见图1以及表6)，可以理解的是，以约2μg/mL施用IMG-1T得到24天后约1.8％的剩余伤口面积，以约4μg/mL施用IMG-1T得到24天后约5.9％的剩余伤口面积，而未经治疗的对照动物得到24天后约34％的剩余伤口面积。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，其包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体，其中相对于未经处理的对照，该施用致使24天后剩余伤口面积减少约6％或更低，包括约5％或更低、约4％或更低、约3％或更低和约2％或更低。
表6的数据表明，每天施用IMG-1T直至第6天并其后每四天施用一次，显示出剩余伤口面积百分比显著改善。鉴于上述情况，可以理解的是，给药时间表可以基于主治医师的观察，并且药物组合物可以按照指示使用。在某些情况下，按照每天两次、每天一次、隔天一次、每三天一次、每四天一次等的给药时间表，可以方便地开出一定剂量的IMG-1T(例如，2μg/mL)的处方。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括每天施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ IDNO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体。
此外，第三实施方式的另一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括每天施用包含约1μg/mL-约10μg/mL(例如，2μg/mL)的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体的药物组合物。
此外，第三实施方式的另一方面涉及一种用于治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括每天施用包含约1μg/mL-约10μg/mL(例如，2μg/mL)SEQ ID NO.1或2的多肽和用于哺乳动物(例如人、人患者等)伤口的药用载体的药物组合物。
第三实施方式的另一方面涉及一种用于治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括每天施用包含约1μg/mL-约10μg/mL(例如，2μg/mL)的SEQ ID NO.1或2的多肽和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体的药物组合物，其中所述药物组合物是溶液剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、洗剂、油膏剂、泡沫剂、气雾剂、透皮贴剂或凝胶剂的形式。
此外，施用治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽(即，IMG-1T)会致使伤口愈合增加，这通过考察伤口收缩百分比的研究进行测量，参见表3的结果(也参见图2和表7)。例如，与未经处理的对照相比，每四天向伤口施用IMG-1T(2μg/mL)会致使显著的伤口收缩。参见表3的数据(也参见图2)，可以理解的是，以约2μg/mL施用IMG-1T得到24天后约68.9％的伤口收缩，以约4μg/mL施用IMG-1T得到24天后约64.7％的伤口收缩，而未经处理的对照动物得到24天后约43.4％的剩余伤口面积。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体，其中该施用得到24天后约40％或更大、包括约65％或更大的伤口收缩百分比。
此外，施用治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽(即，IMG-1T)致使伤口愈合增加，这通过考察伤口再上皮化百分比改善的研究进行测量，参见表4的结果(也参见图3和表8)。例如，与未经处理的对照相比，每四天对伤口施用IMG-1T(2μg/mL)显著改善伤口再上皮化。参考表4的数据(也参见图3)，可以理解的是，以约2μg/mL施用IMG-1T得到24天后约29.3％的剩余伤口面积，以约4μg/mL施用IMG-1T得到24天后约29.4％的剩余伤口面积，而未经处理的对照动物得到24天后约22.5％的剩余伤口面积。并且表8中呈现的数据表明，每天(直至第6天)和在治疗期的剩余时间内每四天(E4D)施用2μg/mL的IMG-1T在24天后得到约51.6％的再上皮化百分比。
因此，第三实施方式的一个方面涉及一种治疗哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的方法，该方法包括施用一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物和用于哺乳动物(例如，人、人患者等)伤口的药用载体，其中该施用致使24天后伤口再上皮化百分比提高至少30％。
将会意识到，本文公开的药物组合物的其他优点可以根据本文给出的结果获得。
附加特征
特征1.一种促进伤口愈合的药物组合物，其包含：治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和药用载体。
特征2.特征1的药物组合物，其为溶液剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、洗剂、油膏剂、泡沫剂、气雾剂、透皮贴剂或凝胶剂的形式。
特征3.前述特征中任一个的药物组合物，其中SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物的治疗有效量处于约0.1μg/mL-约10μg/mL的范围内。
特征4.前述特征中任一个的药物组合物，其中SEQ ID NO.1或2的多肽的治疗有效量处于约0.1μg/mL-约10μg/mL的范围内。
特征5.前述特征中任一个的药物组合物，其包含约2μg/mL的SEQ ID NO.1或2的多肽。
特征6.一种药物组合物，其包含用于促进伤口愈合的工具和药用载体。
特征7.特征6的药物组合物，其中用于促进伤口愈合的工具是SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物。
特征8.特征6的药物组合物，其中用于促进伤口愈合的工具是SEQ ID NO.1或2的多肽。
特征9.一种治疗哺乳动物伤口的方法，其包括将一种药物组合物施用于哺乳动物伤口，该药物组合物包含治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或其衍生物或类似物，和药用载体。
特征10.特征9的方法，其中伤口包括皮肤溃疡、感染性伤口、缺血性伤口、外科手术伤口、辐射中毒引起的皮肤伤口或其组合。
特征11.特征9-10中任一个的方法，其中伤口是包括神经性溃疡、缺血性溃疡、神经缺血性溃疡或其组合的皮肤溃疡。
特征12.特征9-11中任一个的方法，其中当与未经处理的对照相比时，该施用增加胶原蛋白的产生。
特征13.特征9-12中任一个的方法，其中当与未经处理的对照相比时，该施用增加弹性蛋白的产生。
特征14.特征9-13中任一个的方法，其中当与未经处理的对照相比时，该施用增加胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生。
特征15.特征9-14中任一个的方法，其还包括向伤口施用治疗有效量的人血小板衍生生长因子-BB(rh-PDGF-BB)、人转化生长因子-α(rh-TGF-α)或其组合。
特征16.特征1的药物组合物，其中肽与SEQ ID NO.1或2具有至少95％的序列同一性，或其衍生物或类似物，可选地与SEQ ID NO.1或2具有至少98％的序列同一性，或其衍生物或类似物，进一步可选地与SEQ ID NO.1和2具有至少99％的序列同一性，或其衍生物或类似物。
特征17.任何前述特征的药物组合物，其中药物载体或介质选自改性纤维素(如羟丙基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基甲基纤维素(HEMC))、羟丙甲纤维素、生理缓冲液(如磷酸盐缓冲盐水(磷酸缓冲盐溶液，phosphate buffered saline))、明胶或水凝胶。
特征18.任何前述特征的药物组合物，其中药物载体以不高于约10％w/w的浓度存在，可选地其中药物载体以不高于约5％w/w的浓度存在。
特征19.特征17的药物组合物，其中药物载体是HPMC，可选地其中HPMC以约0.5％w/w-约5％w/w的量存在。
特征20.前述特征中任一个的药物组合物，其中治疗包括促进伤口愈合和/或促进受伤组织中胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生，和/或改善伤口收缩和/或伤口再上皮化。
本领域技术人员清楚的是，关于上述任何实施方式所描述的特征能够在不同的实施方式之间互换应用。上述实施方式是用于举例说明本文公开的组合物和方法的各种特征的实施例。
在本申请的说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变体表示“包括但不限于”，并且它们并非旨在(并且也不)排除其他部分、添加剂、组分或步骤。在本申请的说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则单数包含复数。具体而言，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则本说明书应该理解为既考虑复数又考虑单数。
结合具体方面、实施方式或实施例描述的特征、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方式或实施例，除非与之并不相容。本说明书中公开的所有特征(包括任何随附的权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，除非这些特征和/或步骤中的至少一些是互斥的组合。本文公开的组合物和方法不限于任何前述实施方式的细节。
读者需关注的是与本申请相关的本说明书提交或引用之时或之前的所有论文和文件，以及与本说明书一起引用的任何开放而供公众检索的所有论文和文件，所有此类论文和文件的内容通过引用结合于本文中。例如，2020年12月8日提交的美国临时专利申请第63/122,746号的主题以其全部内容通过引用结合于本文中。
序列表
<110> 想象制药有限责任公司（IMAGINE PHARMA LLC）
<120> 治疗伤口的组合物和方法
<130> IMG015.PCT
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 293
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ala Asp Asp Ala Gly Ala Ala Gly Gly Pro Gly Gly Pro Gly Gly
1 5 10 15
Pro Gly Met Gly Asn Arg Gly Gly Phe Arg Gly Gly Phe Gly Ser Gly
20 25 30
Ile Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg
35 40 45
Gly Ala Arg Gly Gly Lys Ala Glu Asp Lys Glu Trp Met Pro Val Thr
50 55 60
Lys Leu Gly Arg Leu Val Lys Asp Met Lys Ile Lys Ser Leu Glu Glu
65 70 75 80
Ile Tyr Leu Phe Ser Leu Pro Ile Lys Glu Ser Glu Ile Ile Asp Phe
85 90 95
Phe Leu Gly Ala Ser Leu Lys Asp Glu Val Leu Lys Ile Met Pro Val
100 105 110
Gln Lys Gln Thr Arg Ala Gly Gln Arg Thr Arg Phe Lys Ala Phe Val
115 120 125
Ala Ile Gly Asp Tyr Asn Gly His Val Gly Leu Gly Val Lys Cys Ser
130 135 140
Lys Glu Val Ala Thr Ala Ile Arg Gly Ala Ile Ile Leu Ala Lys Leu
145 150 155 160
Ser Ile Val Pro Val Arg Arg Gly Tyr Trp Gly Asn Lys Ile Gly Lys
165 170 175
Pro His Thr Val Pro Cys Lys Val Thr Gly Arg Cys Gly Ser Val Leu
180 185 190
Val Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Thr Gly Ile Val Ser Ala Pro
195 200 205
Val Pro Lys Lys Leu Leu Met Met Ala Gly Ile Asp Asp Cys Tyr Thr
210 215 220
Ser Ala Arg Gly Cys Thr Ala Thr Leu Gly Asn Phe Ala Lys Ala Thr
225 230 235 240
Phe Asp Ala Ile Ser Lys Thr Tyr Ser Tyr Leu Thr Pro Asp Leu Trp
245 250 255
Lys Glu Thr Val Phe Thr Lys Ser Pro Tyr Gln Glu Phe Thr Asp His
260 265 270
Leu Val Lys Thr His Thr Arg Val Ser Val Gln Arg Thr Gln Ala Pro
275 280 285
Ala Val Ala Thr Thr
290
序列表
<110> 想象制药（IMAGINE PHARMA）
想象制药（IMAGINE PHARMA）
<120> 治疗伤口的组合物和方法
<130> IMG015.PCT
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 159
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Gly His Val Gly Leu Gly Val Lys Cys Ser Lys Glu Val Ala Thr Ala
1 5 10 15
Ile Arg Gly Ala Ile Ile Leu Ala Lys Leu Ser Ile Val Pro Val Arg
20 25 30
Arg Gly Tyr Trp Gly Asn Lys Ile Gly Lys Pro His Thr Val Pro Cys
35 40 45
Lys Val Thr Gly Arg Cys Gly Ser Val Leu Val Arg Leu Ile Pro Ala
50 55 60
Pro Arg Gly Thr Gly Ile Val Ser Ala Pro Val Pro Lys Lys Leu Leu
65 70 75 80
Met Met Ala Gly Ile Asp Asp Cys Tyr Thr Ser Ala Arg Gly Cys Thr
85 90 95
Ala Thr Leu Gly Asn Phe Ala Lys Ala Thr Phe Asp Ala Ile Ser Lys
100 105 110
Thr Tyr Ser Tyr Leu Thr Pro Asp Leu Trp Lys Glu Thr Val Phe Thr
115 120 125
Lys Ser Pro Tyr Gln Glu Phe Thr Asp His Leu Val Lys Thr His Thr
130 135 140
Arg Val Ser Val Gln Arg Thr Gln Ala Pro Ala Val Ala Thr Thr
145 150 155
Claims (18)
1.一种用于促进伤口愈合的药物组合物，包含：治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物，以及药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物是溶液剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、洗剂、油膏剂、泡沫剂、气雾剂、透皮贴剂或凝胶剂的形式。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述SEQ ID NO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物的所述治疗有效量处于约0.1μg/mL至约10μg/mL的范围内。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中药物载体选自改性纤维素(如羟丙基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)或羟乙基甲基纤维素(HEMC))、羟丙甲纤维素、生理缓冲液、明胶、水凝胶、油、醇、矿脂、丙二醇、甘油或它们的组合。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，包含约2μg/mL的所述SEQ ID NO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物。
6.一种药物组合物，包含用于促进伤口愈合的工具，以及药用载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述用于促进伤口愈合的工具是SEQ IDNO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述用于促进伤口愈合的工具是SEQ IDNO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物。
9.一种用于治疗哺乳动物的伤口的方法，所述方法包括将药物组合物施用于所述哺乳动物的伤口，所述药物组合物包含：治疗有效量的SEQ ID NO.1或2的多肽或者其衍生物或类似物，以及药用载体。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述伤口包括皮肤溃疡、感染性伤口、缺血性伤口、外科手术伤口、皮肤辐射中毒伤口或它们的组合。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述伤口是包括神经性溃疡、缺血性溃疡、神经缺血性溃疡或它们的组合的皮肤溃疡。
12.根据权利要求9所述的方法，其中当与未经处理的对照相比时，所述施用增加胶原蛋白的产生。
13.根据权利要求9所述的方法，其中当与未经处理的对照相比时，所述施用增加弹性蛋白的产生。
14.根据权利要求9所述的方法，其中当与未经处理的对照相比时，所述施用增加胶原蛋白和/或弹性蛋白的产生。
15.根据权利要求9所述的方法，所述方法进一步包括向所述伤口施用治疗有效量的人血小板衍生生长因子-BB(rh-POGF-BB)、人转化生长因子-α(rh-TGF-α)或它们的组合。
16.一种用于局部给药的药物组合物，包含与SEQ ID NO.1或2具有至少90％序列同一性的肽或者其衍生物或类似物，以及药物介质。
17.一种与SEQ ID NO.1或2具有至少90％序列同一性的肽，或者其衍生物或类似物，用于促进伤口愈合中的局部用途。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中药物载体是HPMC，可选地其中所述HPMC以约0.5％w/w至约10％w/w的量存在。
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