JP2017524655A - 創傷の治癒を促進するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明による組成物は、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はそのフラグメント若しくはバリアント、スクロースオクタスルフェート(SOS)又はそのアルミニウム塩であるスクラルファート、及びヒアルロン酸(HA)を含む。
GM-CSFはコロニー刺激因子(CSF)のファミリーのメンバーであり、コロニー刺激因子は、造血前駆細胞の成長を刺激し、成熟エフェクター細胞の機能的活性を増強する糖タンパク質である。簡潔に言うと、前駆細胞生成の初期段階では、CSFはスタミナのプールの自己複製を保証し、造血分化の第1段階を活性化し、中間段階では、細胞増殖が、成熟細胞の特徴の進行性の獲得に関連する場合、CSFは分化する細胞の数を莫大に増強し、最終段階では、CSFは成熟細胞の循環及び活性化を制御する。
GM-CSFの機能的相同体は、GM-CSFの公知で天然に存在する配列に少なくとも50%の配列同一性を有するポリペプチドであり、1つ又は複数のGM-CSFの機能を有し、例えば、顆粒球、マクロファージ、好酸球、及び赤血球を含めた様々な系統からの造血前駆細胞の成長及び分化の刺激等、又は創傷の収縮を促進し、炎症細胞の局所動員を引き起こす、例えば、好中球の動員を改善し、ケラチノサイトの増殖を誘発し、単核貪食細胞を活性化し、上皮細胞の遊走を促進し、治癒過程におけるサイトカイン生成を更に制御する。本発明の一実施形態において、GM-CSFのバリアント、機能的相同体、又は類似体は、ヒト骨髄アッセイにおいて生物学的活性を表す。
i)極性側鎖(Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、及びCys)
ii)非極性側鎖(Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、及びMet)
iii)脂肪族側鎖(Gly、Ala、Val、Leu、Ile)
iv)環状側鎖(Phe、Tyr、Trp、His、Pro)
v)芳香族側鎖(Phe、Tyr、Trp)
vi)酸性側鎖(Asp、Glu)
vii)塩基性側鎖(Lys、Arg、His)
viii)アミド側鎖(Asn、Gln)
ix)ヒドロキシ側鎖(Ser、Thr)
x)含硫側鎖(Cys、Met)、及び/又は
xi)モノアミノ-ジカルボン酸構造又はモノアミノ-モノカルボン酸-モノアミドカルボン酸構造(Asp、Glu、Asn、Gln)。
GM-CSF及びその機能的バリアント又は相同体は、例えば、ヒト若しくは動物の血清からの、又は原核細胞、酵母菌細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞等の細胞における、若しくは細胞フリーの系における発現からの単離等、様々な方法で生成することができる。
- 宿主細胞を提供する工程、
- 宿主細胞において前記対象のタンパク質の発現を指示することができる第2の核酸に作動可能に連結しているGM-CSFをコードする第1の核酸を含む遺伝子発現構築物を調製する工程、
- 宿主細胞を構築物で形質転換する工程、
- 宿主細胞を培養し、それによってGM-CSFの発現を得る工程。
- 宿主細胞を提供する工程、
- 前記宿主細胞において前記対象のタンパク質の発現を指示することができる第2の核酸に作動可能に連結しているGM-CSFをコードする第1の核酸を含む遺伝子発現構築物を調製する工程、
- 前記宿主細胞を構築物で形質転換する工程、
- 宿主細胞を培養し、それによってGM-CSFの発現及びGM-CSFの培養培地中への分泌を得る工程
- それによりGM-CSFを含む培養培地を得る工程。
本発明の組成物は、SOS又はその誘導体、例えば、スクラルファート等を含む。SOSはスクロースの一形態であり、8個の利用可能なヒドロキシル基全てが硫酸化されて酸性化合物を形成している。以下の記載ではSOSに言及するが、この語はまた、Na+、K+、Mg2+、又はCa2+塩、及び更にAl2(OH)5+の塩等、ヒト又は動物の身体に通常存在する酸の塩も意味することが理解される。
本発明の組成物は、HA又はその誘導体を含む。以下の記載ではHAに言及するが、この語は、Na+、K+、Mg2+、又はCa2+塩等、ヒト又は動物の身体に通常存在する酸の塩も意味することが理解される。
ビタミンA及び抗酸化剤には、創傷治癒に対する刺激効果が更にあり得る。本発明の一実施形態において、本明細書に規定する組成物は、ビタミンA及び/又は抗酸化剤を更に含む。
本発明の一態様は、急性でも、又は慢性でもよい、身体の皮膚、粘膜又は結合組織の創傷、慢性皮膚病変、及び他の病変等、炎症箇所又は病変の処置、防止又は緩和に用いるための、GM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体、SOS又はスクラルファート、及びHAを含む組成物を提供することである。このような病変は、広域のイベントによって引き起こされ得、且つ/又は他の疾患に関連し得る。本発明の一実施形態において、本明細書に規定する方法によって処置又は防止しようとする病変には、切開、裂傷、擦過傷、水疱、血腫、穿刺、穿通、射撃、電気、照射、化学的、外傷、挫滅、咬みつき、火傷、凍傷、外科手術(例えば、非粘膜組織における、例えば、頭皮上の神経外科、腹膜手術、移植手術、整形手術、及び/又は歯肉、泌尿器、膀胱、若しくは肛門手術等の粘膜組織における外科手術)、原発癌若しくは転移、良性腫瘍、挫創、感染症、例えば、真菌(例えば、様々な形態のカンジダ(Candida))、ウイルス(例えば、様々な形態のヘルペス)、及び/又は細菌感染、或いは他の感染状態、例えば、骨髄炎、ブドウ球菌感染(例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)での)、ベータ溶血性溶血連鎖球菌での感染、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)での感染に関連する病変、血液循環の低下に関連する病変、例えば、静脈弁機能の低下に関連する静脈性下肢潰瘍、静脈性足部潰瘍、動脈性下肢潰瘍、動脈性足部潰瘍、褥瘡、圧迫病変、又は床ずれ、糖尿病に関連する病変、局所中毒に関連する病変、並びに胃内容の肺中への吸引、肺吸引、及び/又は食道炎に関連する病変が含まれる。
本発明の一実施形態において、組成物は、ケロイド瘢痕、火傷後の瘢痕、外傷後の瘢痕組織、及び外科手術後の瘢痕等、瘢痕の処置に、又は瘢痕形成の防止に用いられる。
本発明に用いるための医薬組成物又は製剤には、GM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体、HA、及びSOSが含まれる。このような組成物又は製剤は、薬学的に許容される担体、好ましくは水性担体又は希釈剤中に溶解され得るのが好ましい。それだけには限定されないが、0.9%食塩水、緩衝食塩水、生理学的に適合性のバッファー等を含めた、様々な水性担体を用いることができる。組成物は、当業者には周知の慣例的な技術によって滅菌され得る。得られた水溶液は、使用のために包装しても、又は無菌条件下で濾過し、凍結乾燥してもよく、凍結乾燥した調製物は、投与前に滅菌水溶液中に溶解される。一実施形態において、GM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体、HA、及びSOSを含む凍結乾燥した調製物を、例えば単一用量単位等において、予包装してもよい。
本発明の組成物及び方法は、身体の皮膚又は粘膜の創傷、潰瘍、瘢痕、及び他の病変の処置又は防止に有用であり、身体の腔の内壁を含めた、個々の動物又はヒトの皮膚又は粘膜に調製物を局所適用するのに当技術分野で慣例的に用いられる投与方法によって適用することができる。「局所投与」は、創傷、病変、又は瘢痕、及び隣接する組織の表面への治療薬剤の送達と規定される。このような局所投与には、例えば、パッチ剤、散剤、パスタ剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗布剤、乳剤、懸濁剤、液剤、スポンジ、ストリップ、硬膏剤、パッド、包帯剤、若しくはオストミープレートの適用、又は局所投与に通常用いられる他の方法の、マッサージ、注射、噴霧、ブラッシングによる組成物の局所適用が含まれ得る。
本発明の組成物の「有効量」は、それを必要とする対象に投与する場合、身体の皮膚、粘膜又は結合組織の創傷、潰瘍、及び他の病変、又は瘢痕等の炎症箇所又は病変の処置、防止又は緩和における有益な生物学的効果を有する濃度を実現する用量を意味する。このような有効量は、患者の担当医又は罹患している動物の獣医によって決定され得、当業者によって容易に確認される。治療有効量が何であるかに影響を及ぼす因子には、用いられる治療薬剤の具体的な活性、病変のタイプ(機械的又は熱的、完全又は部分的な厚さ等)、病変のサイズ、病変の深さ(完全な厚さの場合)、感染の非存在又は存在、傷害を受けてから経過した時間、並びに患者の年齢、生理的状態、疾患状態、及び栄養状態が含まれる。加えて、患者が受けている可能性がある他の薬物療法は、投与しようとする組成物の治療有効量の決定に影響を及ぼす。
本発明は、GM-CSF又はそのフラグメント若しくはバリアント、SOS又はスクラルファート、及びHAを含む本発明による組成物の有効量を対象に投与する少なくとも1つの工程を含む、身体の皮膚、粘膜又は結合組織の創傷、潰瘍、及び他の病変等の炎症箇所又は病変を処置、防止又は緩和するための方法を提供する。
1. a)顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はそのフラグメント若しくはバリアント、及び
b)スクロースオクタスルフェート(SOS)又はその塩、例えばスクラルファート、及び
c)ヒアルロン酸(HA)
を含む組成物。
2. 医薬として用いるための、実施形態1に記載の組成物。
3. 身体の皮膚、粘膜、若しくは結合組織の創傷、潰瘍、瘢痕又は他の病変等の炎症箇所又は病変の処置、防止又は緩和に用いるための、実施形態1に記載の組成物。
4. 創傷及び/又は潰瘍の処置、防止又は緩和のための、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
5. 創傷及び/又は潰瘍が難治性である、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
6. 創傷及び/又は潰瘍が急性である、実施形態1から3に記載の組成物。
7. 潰瘍が、難治性の潰瘍性皮膚病変である、実施形態1から4のいずれか一項に記載の組成物。
8. 創傷及び/又は潰瘍が、真菌、ウイルス、及び/又は細菌の感染等の感染症に関連する、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
9. 創傷及び/又は潰瘍が糖尿病に関連する、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
10. 創傷及び/又は潰瘍が、静脈性下肢潰瘍、静脈性足部潰瘍、動脈性下肢潰瘍、動脈性足部潰瘍、又は褥瘡性潰瘍等、血液の循環の低下に関連する、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
11. 創傷及び/又は潰瘍が、切開、裂傷、擦過傷、水疱、血腫、穿刺、穿通、射撃、電気、照射、化学的、外傷、挫滅、咬みつき、火傷、凍傷、外科手術(例えば、非粘膜組織における、例えば、頭皮上の神経外科、腹膜手術、移植手術、整形手術、及び/又は歯肉、泌尿器、膀胱、若しくは肛門手術等、粘膜組織における外科手術)、原発癌若しくは転移、良性腫瘍、挫創、感染症、例えば、真菌(例えば、様々な形態のカンジダ)、ウイルス(例えば、様々な形態のヘルペス)、及び/又は細菌感染、或いは他の感染状態、例えば、骨髄炎、ブドウ球菌感染(例えば、黄色ブドウ球菌)、ベータ溶血性溶血連鎖球菌での感染、緑膿菌での感染、血液循環の低下に関連する病変、例えば、静脈弁機能低下に関連する静脈性下肢潰瘍、静脈性足部潰瘍、動脈性下肢潰瘍、動脈性足部潰瘍、褥瘡、圧迫病変、又は床ずれ、糖尿病に関連する病変、局所中毒に関連する病変、及び胃内容の肺中への吸引、肺吸引、及び/又は食道炎に関連する病変に関連する、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
12. 前記組成物が、散剤、パスタ剤、ペイント剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗布剤、乳剤、懸濁剤、液剤、噴霧剤、スポンジ、ストリップ、硬膏剤、パッド、包帯剤として調合されるか、又はオストミープレートで調合される、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
13. 組成物がゲル剤として調合される、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
14. GM-CSFが、リポソーム又はミセルの、マイクロカプセル又はナノ粒子製剤中にある、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
15. GM-CSFバリアントが、配列番号1又は配列番号2に少なくとも70%同一である、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記GM-CSFのアミノ酸配列が、配列番号2に記載するアミノ酸配列、又は配列番号2に記載する配列に少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも85%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも90%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも95%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも97%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも98%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列を含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
17. 前記GM-CSFのアミノ酸配列が、配列番号2に記載するアミノ酸配列、又は配列番号2に記載する配列に少なくとも70%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも85%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも90%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも95%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも97%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも98%同一である、例えば配列番号2に記載する配列に少なくとも99%同一であるアミノ酸配列からなる、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
18. 前記GM-CSFが天然ヒトGM-CSFの機能的相同体又は類似体であり、(a)前記GM-CSFに生じる隣接する一対のアルギニンアミノ酸の少なくとも1つのアミノ酸が非塩基性アミノ酸で置換されており、(b)天然ヒトGM-CSFの前記機能的相同体又は類似体が、ヒト骨髄アッセイにおいて生物学的活性を表す、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
19. 前記GM-CSFが記載するアミノ酸配列のバリアントであり、(a)前記GM-CSFに生じる隣接する一対のアルギニンアミノ酸の少なくとも1つのアミノ酸が非塩基性アミノ酸で置換されており、(b)天然ヒトGM-CSFの前記機能的相同体又は類似体が、ヒト骨髄アッセイにおいて生物学的活性を表す、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
20. 前記GM-CSFが、配列番号2に記載する配列を有する天然ヒトGM-CSFの機能的類似体であり、98位(配列番号1の115位に相当する)のThrがIleで置換されている、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
21. 前記GM-CSFが、配列番号2に記載する配列を有する天然ヒトGM-CSFの機能的類似体であり、100位(配列番号1の117位に相当する)のIleがThrで置換されている、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
22. GM-CSFのフラグメントが、配列番号1又は配列番号2のいずれか1つの少なくとも50個の隣接するアミノ酸残基、例えば、配列番号1又は配列番号2のいずれか1つの少なくとも100個の隣接するアミノ酸残基を含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
23. フラグメントが、重複の範囲において配列番号1又は配列番号2に少なくとも70%同一である、実施形態22に記載の組成物。
24. 1μg/gから1000μg/gの濃度のGM-CSFを含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
25. 10μg/gから300μg/gの濃度のGM-CSFを含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
26. 0.01mg/gから650mg/gの濃度のヒアルロン酸を含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
27. 100μg/gから100mg/gの濃度のヒアルロン酸を含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
28. スクロースオクタスルフェートの形態がスクラルファートである、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
29. 50mg/gから200mg/gの濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートを含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
30. 80mg/gから1500mg/gの濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートを含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
31. 5w/w%から20w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートの懸濁液を含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
32. 8w/w%から15w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートの懸濁液を含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
33. 0.01w/w%から35w/w%の濃度のヒアルロン酸の水溶液を、8w/w%から15w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート、及び1μg/gから1000μg/gの濃度のGM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体とともに含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
34. 0.1w/w%から10w/w%の濃度のヒアルロン酸の水溶液を、10w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート、及び20μg/gから300μg/gの濃度のGM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体とともに含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
35. ビタミンA及び/又は抗酸化剤を更に含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
36. GM-CSFが、GM-CSFの半減期を延長することができるコンジュゲートの形態のGM-CSFバリアントを含む、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
37. 有効成分の半減期を延長することができるコンジュゲートが、アルブミン又は脂肪酸である、実施形態28に記載の組成物。
38. 3から10の間、例えば4から9の間、例えば4から8の間、例えば4から8の間、例えば5から8の間、例えば6から8の間、好ましくは6.5から7.5の間、例えば約7のpHを有する、先の実施形態のいずれか一項に記載の組成物。
配列
配列番号1 ヒトプレ-GM-CSF
>sp|P04141|CSF2ヒト顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子
OS=ホモサピエンス
配列番号2 成熟ヒトGM-CSF
>sp|P04141|18-144
組成物の慢性創傷に対する試験のためのプロトコール
1.死細胞片及び壊死組織を除去する、創傷の外科的清浄。最終的な結果が清浄な創傷であり、患者に感染の徴候がなければ、全身及び/又は局所の抗生物質(AB)を省略する。例えば、培養監視により検出される、又は熱及び炎症のマーカー(C反応性タンパク質(CRP)及びプロカルシトニン(PCT))によりモニタリングされる、感染の徴候及び症状が存在する場合、患者は局所又は全身AB処置の候補である。
a)薬物の適用
最初に、皮膚浸透手技の少なくとも1時間前に適用する、閉塞性のバンドエイドを用いてリドカインの0.9%水溶液又はEMLAクリーム等の局所麻酔軟膏を適用する。
b)本発明の組成物を皮内又は皮下の組織に投与するために、スパイクの長さが0.1mmから1mmの間であるスパイクのあるローラー等を用いて、表皮のバリアを「ヘッジホギング」手技によって貫通させる必要がある。
c)適用、用量、及び治療の長さ(LOT)。
d)最も頻繁な適用形態は、ゲル形態の本発明の組成物である。これを、皮膚の領域に穿孔して適用する。
e)対象領域(AOI)が5cm2未満であれば、組成物1mLで十分である。AOIがそれより大きい場合、完全に覆われた領域を得るために2mL以上を適用する。少なくとも厚さ最低1mmの本発明の組成物をAOIに適用するのが望ましい。
f)組成物で覆われている領域を、次いで、閉塞性バンドエイド(Coloplast等)で覆う。構成要素の皮内又は皮下の最大の沈着を保証するために、バンドエイドを領域上に少なくとも4時間放置する。
g)創傷の辺縁(縁)及び創傷床の両方が、本方法によって浸透される。
h)以下の効果:i)免疫炎症性効果(TH2からTH1へのサブセット変換)、及びii)樹状細胞の形成の増強を実現するために、上記に言及した手順を少なくとも10日間、毎日維持する。
a)主要評価項目は創傷のサイズである(サイズの減少を評価するため)。
b)代理変数:フローサイトメトリーを行って全血中のPCT及び/又はCRP及び/又は白血球百分率数を測定するための、処置前及び後の皮膚生検及び血液試料。好酸球の計数。
本発明の組成物での処置
比較できるタイプの創傷を有する患者を3処置群に分け、第1群をGM-CSF100μg/g、HA(ヒアルロン酸ナトリウム)1w/w%、スクラルファート10w/w%の水溶液を含む組成物で処置し;第2群をHA(1w/w%)及びスクラルファート(10w/w%)のみを含む組成物で処置し;第3群をGM-CSF(100μg/g)及びスクラルファート(10w/w%)のみを含む組成物で処置する。
薬物嗜癖者における静脈性下肢潰瘍の処置
患者A:薬物嗜癖の病歴のある者。患者は、3年間、右下腿内側領域に位置する難治性の創傷に罹患している。静脈内注射後に潰瘍が発症し得、潰瘍は、感染し、膿瘍に発症する病変を生成した。
糖尿病患者における難治性の創傷の処置
患者は、足首上の難治性の創傷の処置のため、整形外科により外来診療所に紹介され得る。患者は数年前、2型糖尿病と診断されている。骨折をまねいた傷害の後、患者は外科手術を受けている。
Claims (53)
- a)顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)又はそのフラグメント若しくはバリアント、並びに
b)スクロースオクタスルフェート(SOS)又はその塩、例えばスクラルファート、及びヒアルロン酸(HA)
を含む組成物。 - 医薬として用いるための、請求項1に記載の組成物。
- 身体の皮膚、粘膜又は結合組織の創傷、潰瘍、瘢痕又は他の病変等の炎症箇所又は病変の処置、防止又は緩和に用いるための、請求項1に記載の組成物。
- 創傷及び/又は潰瘍の処置、防止又は緩和に用いるための、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 創傷及び/又は潰瘍が難治性である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 創傷及び/又は潰瘍が急性である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 潰瘍が、難治性の潰瘍性皮膚病変である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 創傷及び/又は潰瘍が、真菌、ウイルス、及び/又は細菌の感染等の感染症に関連する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 創傷及び/又は潰瘍が糖尿病に関連する、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 創傷及び/又は潰瘍が、静脈性下肢潰瘍、静脈性足部潰瘍、動脈性下肢潰瘍、動脈性足部潰瘍、又は褥瘡性潰瘍等、血液循環の低下に関連する、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 散剤、パスタ剤、ペイント剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、塗布剤、乳剤、懸濁剤、液剤、噴霧剤、スポンジ、ストリップ、硬膏剤、パッド、包帯剤として調合されるか、又はオストミープレートで調合される、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物がゲル剤として調合される、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- GM-CSFが、リポソーム又はミセルの、マイクロカプセル又はナノ粒子製剤中にある、請求項1に記載の組成物。
- GM-CSFバリアントが、配列番号1又は配列番号2に少なくとも70%同一である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- GM-CSFフラグメントが、配列番号1又は配列番号2のいずれか1つの、少なくとも50個の隣接するアミノ酸残基を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- フラグメントが、重複の範囲において配列番号1又は配列番号2に少なくとも70%同一である、請求項14に記載の組成物。
- 1μg/gから1000μg/gの濃度のGM-CSFを含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
- 10μg/gから300μg/gの濃度のGM-CSFを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.01mg/gから650mg/gの濃度のヒアルロン酸を含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 100μg/gから100mg/gの濃度のヒアルロン酸を含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
- スクロースオクタスルフェートの形態がスクラルファートである、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 50mg/gから200mg/gの濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートを含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 80mg/gから1500mg/gの濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 5w/w%から20w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートの懸濁液を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 8w/w%から15w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート又はスクラルファートの懸濁液を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.01w/w%から35w/w%の濃度のヒアルロン酸の水溶液を、8w/w%から15w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート、及び1μg/gから1000μg/gの濃度のGM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体とともに含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。
- 0.1w/w%から10w/w%の濃度のヒアルロン酸の水溶液を、10w/w%の濃度のスクロースオクタスルフェート、及び20μg/gから300μg/gの濃度のGM-CSF又はその機能的バリアント若しくは相同体とともに含む、請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物。
- ビタミンA及び/又は抗酸化剤を更に含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- GM-CSFが、GM-CSFの半減期を延長することができるコンジュゲートの形態のGM-CSFバリアントを含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 有効成分の半減期を延長することができるコンジュゲートが、アルブミン又は脂肪酸である、請求項29に記載の組成物。
- 3から10の間、例えば4から9の間、例えば4から8の間、例えば5から8の間、例えば6から8の間、好ましくは6.5から7.5の間、例えば約7のpHを有する、請求項1から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から31のいずれか一項に記載の組成物を投与するためのローラーツールであって、
長さ及び内部を有する実質的に円柱状のローラー本体であって、前記ローラー本体は、対向して配置された2つの円形端部表面及びエンドレスな表面を含み、前記円形端部表面は各々、その中心に開口部を規定し、前記エンドレスな表面はその上にランダムな間隔の突出部を取り込んでいる、ローラー本体、
実質的にU型のフレームであって、前記フレームは2つの端部フランジで終結し、前記端部フランジは前記ローラー本体の前記円形端部表面に回転可能に連結し、前記フランジは各々、フランジ開口部を規定し、フランジ開口部は、前記円形端部表面によって規定される前記開口部に近接している、フレーム、
前記端部フランジを前記ローラー本体の前記円形端部表面に取り外し可能に固定するための手段、
メス型のソケット部材であって、前記ソケット部材は、前記ローラー本体の反対側上、前記U型フレームの中央で一体的に接続し、それによって前記ソケット部材は別々のポールハンドルを受けて前記ローラー本体の遠隔操作を容易にする、ソケット部材
を含む、ローラーツール。 - 突出部がピンである、請求項32に記載のローラーツール。
- ピンの長さが0.1mmから3.0mm、好ましくは0.70mmから1.20mmである、請求項33に記載のローラーツール。
- 前記U型のハンドルに接続されている、実質的に半円柱のスリーブを更に含む、請求項32から34のいずれか一項に記載のローラーツール。
- 突出部が、組成物をローラー本体の内部から円柱状のローラー本体の外側表面まで通過させる中空の皮下注射針の性質を持つ、請求項32から35のいずれか一項に記載のローラーツール。
- 外部リザバー系を更に含み、前記外部リザバー系は、
ハンドルに付着していてもよく、組成物を円柱の内部に送達する導管に接続している出口ホースによって接続する出口を有する、医薬組成物のために密封されている外部リザバー
を含み、それによって前記リザバー内に貯蔵されている医薬組成物が前記ホースを介して投与部材に流れ、導管を介して医薬組成物をローラー本体に連続的に提供し、それによって医薬組成物の一様な分布が効果的にもたらされる、請求項32から36に記載のローラーツール。 - 円柱状のローラー本体内に、医薬組成物のための内部リザバー系を更に含む、請求項32から37に記載のローラーツール。
- 組成物が、請求項1から31のいずれか一項に記載の組成物である、請求項32から38のいずれか一項に記載のローラーツール。
- 請求項1から31に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象の身体の皮膚、粘膜、若しくは結合組織の創傷、潰瘍、瘢痕又は他の病変等の、炎症箇所又は病変を処置、防止又は緩和するための方法。
- 組成物が局所投与によって投与される、請求項40に記載の方法。
- 組成物が、マッサージ、注射、噴霧、及び/又はブラッシングにより局所投与される、請求項40及び41のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が外科手術の間又は後に投与される、請求項40から42のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が水溶液で適用される、請求項40から43のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が注射によって投与される、請求項40から44のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が、請求項32から39のいずれか一項に記載のローラーツールによって行われる、請求項40から45のいずれか一項に記載の方法。
- 処置を必要とする組織を局所麻酔薬で処置する工程を更に含む、請求項40から46のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が哺乳動物である、請求項40から47のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項40から48のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトが15歳未満の小児である、請求項49に記載の方法。
- ヒトが15歳以上の成人である、請求項49に記載の方法。
- ヒトが50歳以上の成人である、請求項49に記載の方法。
- 殺菌薬及び/又は抗真菌薬を投与する工程を更に含む、請求項40から52に記載の方法。
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