CN116685310A - 治疗纤维化疾病的环状氧杂磷杂环己烷化合物及其类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂环膦化合物或包含其的组合物用于治疗纤维化疾病的用途。特定言之，本发明涉及用于治疗纤维化疾病的如本文所主张的通式(1)化合物或包含其的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及杂环膦化合物(phosphonic compound)或包含其的组合物用于治疗纤维化疾病的用途。
背景技术
在正常情况下，生物体的任何器官或组织通过旨在恢复受损组织的功能完整性的修复过程对损伤作出反应。参与组织修复的反应为自限性的，并在完成创伤愈合时停止。在病理情况下，参与组织修复的反应逃脱了调节机制，且演变成不受控制的创伤愈合反应，导致纤维化过程。其导致过量的纤维物质长期而逐渐地积累，从而改变及破坏正常的器官架构及功能。
过量细胞外基质(ECM)组分(诸如胶原及纤连蛋白)的沉积及积累导致组织硬化及结瘢，造成器官异常重塑，且最终可能在纤维化疾病中导致器官衰竭。
实体器官的受创通常涉及内皮损伤、血小板聚集及活化，从而引发发炎反应，且中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润至创伤部位。浸润的发炎细胞及受影响的上皮细胞分泌多种生长因子及细胞因子，用于进一步放大发炎反应。诸如TGF-β、PDGF及IL-13等的分子活化巨噬细胞并引起成纤维细胞在创伤部位的募集、增殖及活化。活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞表达平滑肌肌动蛋白并分泌胶原及其他使细胞基质稳定的ECM组分。此允许上皮细胞及内皮细胞在临时基质上增殖及迁移以再生受损组织。一旦完成，发炎过程就会停止，而成纤维细胞会经历凋亡，从而引起创伤反应的消退。
在纤维化重塑中，持续的组织伤害或损伤，或修复机制的失调，会导致不适当的创伤反应。胶原及ECM出现过度沉积及交联增加，导致ECM过度积累超过正常需求，此与持续的肌成纤维细胞活化、上皮细胞损伤以及正常组织架构及功能的丧失有关。
异常创伤愈合(纤维化)可能涉及任何器官或组织，例如肾脏、肺、肠、皮肤、主动脉或肝脏，引发各种纤维化疾病。纤维化疾病的原因可能因所涉及的器官或组织而异，并且在许多情况下仍然未知。肝纤维化及最终的肝硬化为由于暴露于各种因素(包括环境及饮食因素或感染因子)导致的慢性肝损伤引起的。持续过量饮酒或高脂肪/高糖饮食亦可能导致肝硬化。同样，糖尿病、高血压、接触有毒物质及各种类型的自体免疫性疾病可能会损害肾脏，导致纤维化重塑及肾功能丧失。许多类型的发炎性肠病，诸如克罗恩氏病(Crohn'sdisease)或乳糜泻可能会导致纤维化重塑，从而造成狭窄和/或吸收不良。
进行性纤维化的治疗应旨在治愈潜在致病疾病。举例而言，通过更好地控制血压来避免高血压，在糖尿病方面改善血糖管控，或避免暴露于有害的过敏原或有毒物质。然而，一些纤维化疾病对致病性损伤的治疗没有充分的反应，且无论诱发创伤过程开始的致病性损伤的状况如何，都可能会进展至器官衰竭。此为慢性肾病的情况，其中在治疗免疫损伤、纠正高血压或改善糖尿病(列举一些肾脏纤维化的致病性疾病)之后，可能会观察到进展为晚期肾病或终末期肾衰竭。
在了解导致不同纤维化疾病的机制方面已取得了很大进展。许多不同的细胞类型与创伤愈合有关，但亦与纤维化及纤维化疾病的自我延续有关。对影响纤维化的不同细胞产物所起的作用的认识亦有所增加；许多细胞产物具有促纤维化作用，而另一些具有抗纤维化的保护作用。在前一种情况中，产生IL-4、IL-5、IL-13及IL-21的CD4+Th2细胞反应会导致纤维化过程增加，而产生干扰素γ及IL-12趋化因子的CD4+Th1细胞具有抗纤维化的保护作用。转化生长因子β(TGF-β)路径已被证明参与几乎所有类型的纤维化，尽管IL-4已被证明在诱导纤维化反应方面比TGF-β更有效。据报导参与的其他分子或基因包括原胶原I、III及VI、精氨酸酶1、赖氨酰氧化酶、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9及基质金属蛋白酶-1组织抑制剂(TIMP-1)以及血氧合酶、原胶原III、分泌型磷蛋白1、原胶原V、内质网钙离子结合蛋白(reticulocalbin)及原纤维蛋白1。血管紧张素II的促纤维化作用已被广泛研究，特别为在心脏纤维化中。
尽管在鉴别所涉及的细胞以及参与自必要的创伤愈合过程转变为异常及有害的自我维持纤维化的分子机制方面取得了势不可挡的进展，但目前对纤维化疾病可以提出的具体治疗方法非常少。
吡非尼酮(pirfenidone)为一种小分子药物，2008年在日本及2011年在欧洲被批准用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，其通过下调TGF-β而具有抗纤维化活性。尼达尼布(nintedanib)为一种三血管激酶抑制剂，可降低或阻断VEGF、FGF及PDGF诱导的酪氨酸激酶活性。尽管此两种化合物均可以减少IPF中的纤维化，但其所展现的临床益处为有限的(延长存活期2年)并且其副作用很多。
至目前为止，尚无其他治疗方法获批用于纤维化相关疾病。然而，发达国家45％的死亡归因于某种类型的慢性纤维增生性疾病。因此，对有着极高社会影响的纤维化疾病的特定治疗存在未满足的医疗需求。因此，本发明的一个目的为提供一种治疗纤维化疾病的新方法。
在本发明中，本文揭示的结果表明特定的拟糖化合物在活体外及活体内均具有抗纤维化作用，且因此这些化合物可用于设计治疗纤维化疾病的有效新方法。
发明内容
本发明提供了杂环膦化合物家族，特定言之化合物3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷，其用于治疗纤维化疾病。
附图说明
图1.对照组及肾衰竭大鼠组的肾脏切片的染色。(A)天狼星红(Red sirius)染色作为纤维化标志物。B)Mgat5的免疫染色。放大倍数×200。
(*p≤0.05；**p≤0.01)
图2.肾脏切片的天狼星红染色。C：对照+安慰剂。C+3.1：对照+化合物3.1。SNX：SNX+安慰剂。SNX+3.1：SNX+化合物3.1。放大倍数×200。(*p≤0.05)
图3.胶原1、3及4的肾脏切片免疫染色。(A)胶原1。(B)胶原4。(C)胶原3。C：对照+安慰剂。C+3.1：对照+化合物3.1。SNX：SNX+安慰剂。SNX+3.1：SNX+化合物3.1。放大倍数×200。(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.001；以及****p≤0.0001)
图4.L PHA染色作为肾脏切片上MGAT5活性的聚糖标志物。C：对照+安慰剂。C+3.1：对照+化合物3.1。SNX：SNX+安慰剂。SNX+3.1：SNX+化合物3.1。放大倍数×200。(*p≤0.05；**p≤0.01)
图5.在对照及钙化培养基中培养的主动脉环切片染色。(A)冯·库萨染色(VonKossa staining)作为钙化标志物。(B)天狼星红染色。(C)GnT-V的免疫染色。放大倍数×200。
图6.用于组织学分析的小鼠肝脏左侧叶的切割模式。a及c切片储存在-80℃。b切片用于免疫染色。
图7.在21天期间的NASH模型小鼠体重追踪。媒剂组：安慰剂，10ml/kg，经口，每天两次。化合物3.1组：15mg/kg，经口，每天两次。替米沙坦(telmisartan)组：10mg/kg，经口，每天一次。(*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.001；以及****p≤0.0001)
图8.小鼠肝脏组织切片的天狼星红染色。放大倍数×200。
图9.使用天狼星红对小鼠肝脏组织切片染色来量化纤维化面积。面积以百分比为单位表示并对应于比率：天狼星红红色染色表面/切割表面。放大倍数×200。(p<0.01)
发明详述
本发明涉及如下详述的式(1)的杂环膦化合物，且特定言之化合物3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷(亦称为化合物3.1)，用于治疗纤维化疾病的用途。如PCT专利申请案WO2009/004096及WO2014/128429中所揭示的，这些化合物先前已被描述为抗癌剂，且特定言之用于减少或预防癌转移的出现。
根据本发明使用的化合物具有下式(1)：
其中Y代表氧、硫或硒原子，优选氧原子，
Z代表O、S、Se、NH或NR6基团，其中R6为芳基或任选取代的烷基，优选氧原子，
R1代表氢原子、任选取代的烷基或芳基，
R2a代表氢原子、卤素、叠氮化物(N3)、碳酸酯或二硫代碳酸酯基团、1H-[1,2,3]三唑基或基团-X-R2，其中
X代表氧、硫、硒原子、NH或NR7基团，R7为任选取代的芳基或烷基；X优选代表O或NH，并且；
R2代表芳基、任选取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基(-C(＝NH)CCl3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或X-R2代表P(O)R2R6基团，其中R2及R6彼此独立地代表芳基、任选取代的烷基、OH、烷氧基或芳氧基，
R3及R4彼此独立地代表芳基、任选取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或R3及R4一起形成式-R3-R4-的二价基团，其中-R3-R4-优选代表亚异丙基、亚苄基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，以及它们经取代的类似物，例如4-甲氧基亚苄基，或直链亚烷基，诸如亚乙基(以形成丙烷-1,2-二醇基团)，
R5代表氢原子或包含一个或多个杂原子的烃基，该一个或多个杂原子优选选自氧、硫或氮，更优选为氧。
在本发明化合物的描述中，典型地根据其通常定义使用名称。
如本文所用，“烷基”意指具有1至25个碳原子的直链或分支链、饱和或不饱和烃基，尤其包括具有1至8个碳原子的无环基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正己基；优选具有3至7个碳原子的环烷基，优选具有4至8个碳原子的环烷基甲基。
如本文所用，“经取代的烷基”意指如上文所定义的烷基，其经由sp3碳原子结合并经一个或多个芳基取代和/或包含一个或多个杂原子(诸如N、S或O)。合适的实例包括芳烷基，诸如(-CPh3)-三苯甲基、苄基(标为Bn)或4-甲氧基苄基；烷氧基烷基，尤其为二烷氧基甲基，诸如二乙氧基甲基或二甲氧基甲基；CH2CO2R11基团，其中R11代表任选取代的烷基或芳基。
如本文所用，“烷氧基”意指经由氧原子与分子的其余部分结合的烷基，例如乙氧基、甲氧基或正丙氧基。
如本文所用，“芳氧基”意指经由氧原子与分子的其余部分结合的芳基，例如苯甲氧基。
如本文所用，“酰基”意指通过除去羟基而衍生自羧酸的基团，优选具有式-C(O)R8，其中R8代表芳基或任选取代的烷基，例如乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、油酰基、肉豆蔻酰基或苯甲酰基。
如本文所用，“磺酰基”意指通过除去羟基而衍生自磺酸的基团，优选具有式-SO2R9，其中R9代表任选取代的烷基或芳基。
如本文所用，“亚磺酰基”意指通过除去羟基而衍生自亚磺酸的基团，优选具有式-SOR10，其中R10代表任选取代的烷基或芳基。
如本文所用，“二硫代碳酸酯基团”意指式-OC(S)SR9c的基团，其中R9c代表任选取代的烷基或芳基。
如本文所用，“碳酸酯基团”意指式-OC(O)OR9d的基团，其中R9d代表任选取代的烷基或芳基。
如本文所用，“酯基”意指式-C(O)OR10'的基团，其中R10'代表任选取代的烷基或芳基。
如本文所用，“酰胺基团”意指式-C(O)NR9'R9"的基团，其中R9'代表任选取代的烷基或芳基，且R9"表示任选取代的烷基、芳基或氢原子。
如本文所用，“硫代酰胺基团”意指式-C(S)NR9aR9b的基团，其中R9a代表任选取代的烷基或芳基，且R9b代表任选取代的烷基、芳基或氢原子。
如本文所用，“磺酰胺基团”意指式-SO2NR11'R11"的基团，其中R11'代表任选取代的烷基或芳基，且R11"代表任选取代的烷基、芳基或氢原子。
如本文所用，“芳基”意指仅包含一个环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基及联三苯基)的芳族单价碳环基团，其可以任选经一个或多个基团取代，该一个或多个基团诸如但不限于烷基(例如甲基)、羟烷基、氨基烷基、羟基、硫醇、氨基、卤基(氟、溴、碘、氯)、硝基、烷硫基、烷氧基(例如甲氧基)、芳氧基，单烷基氨基、二烷基氨基、酰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、芳氧基磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、三氟甲基、四唑基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基及二烷基氨基甲酰基。或者，芳环中的两个相邻位置可以经亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。如本文所用，“芳基”亦包括“杂芳基”基团，亦即其中一个或多个芳环的一个或多个碳原子被一个杂原子取代的芳环，该杂原子诸如为氮、氧、磷或硫原子。杂芳基可以为含一个或几个芳环的结构或仅一个或几个芳环与一个或多个非芳环偶联的结构。在具有许多环的结构中，这些环可以稠合、共价结合或经由二价共同基团(诸如亚甲基、亚乙基或羰基)彼此结合。杂芳基的合适实例包括噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、异噁唑、邻苯二甲酰亚胺、吡唑、吲哚及呋喃基团，以及其苯并稠合类似物、苯基吡啶基酮、喹啉、酚噻嗪、咔唑及苯并吡喃酮。如本文所用，“糖基”包括通过自天然或合成的、受保护或未受保护的碳水化合物或糖中除去羟基或氢原子(优选羟基)而衍生的所有基团。糖基可包括单糖基或寡糖基，诸如二糖基。糖基，例如葡萄糖基及甘露糖基可以衍生自糖，诸如但不限于葡萄糖醛酸、乳糖、蔗糖、麦芽糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、果糖、苏糖、赤藓糖、[β]-D-N-乙酰半乳糖胺、[β]-D-N-乙酰葡萄糖胺、岩藻糖、唾液酸、N-乙酰基神经氨酸、N-乙酰胞壁酸、葡萄糖胺、半乳糖胺、鼠李糖及其经保护或经取代的类似物，例如经酰基、烷基、芳基、卤基及氨基取代，以及其脱氧型类似物。
如本文所用，寡糖基意指衍生自至少两个共价结合的单糖的糖基，优选包含1至3个糖单元。有关糖类结构的描述，参见“Essentials of Glycobiology”,Varki等人编,第2章(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1999)。优选的糖基为单糖基。在式(1)化合物中，当R2a代表-X-R2基团时，其中R2代表糖基，该糖基优选经由代表O或NH、优选O的X基团结合。
如本文所用，“糖”意指单糖或寡糖。
“Bn”代表苄基，“Ac”代表乙酰基。
本发明的一些化合物可以同样以溶剂化或非溶剂化形式存在，例如作为水合物。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且包括在本发明的框架内。本发明的一些化合物可以具有多种不同的结晶或非晶形式。一般而言，所有物理形式对于根据本发明预期的用途均为等效的并且包括在本发明的框架内。
本发明的化合物具有几个不对称(光学)中心，因此可能存在对映异构体或非对映异构体。应当理解，本发明包括式(1)化合物的所有对映异构体及非对映异构体，以及其混合物，尤其为基于外消旋物的那些。可以根据本领域技术人员已知的方法分离不同的异构体，尤其为基于硅胶层析的方法或基于分级结晶的方法。
优选的式(1)化合物为其中Y＝Z＝O的那些，亦即1,2-氧杂磷杂环己烷2-氧化物化合物。
在本发明的化合物中，R1取代基，在其不代表氢原子的情况下，总是经由碳原子与环内磷原子结合。
优选的R1基团包括H、烷基，诸如2-苄氧基乙基、乙基、正丁基、3-苯丙基、正辛基、二烷氧基甲基，诸如二乙氧基甲基或二甲氧基甲基，芳基，诸如苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、2-噻吩基、4-氟苯基、4-联苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基及3,5-二氟苯基，以及以下基团：
在一具体实施方案中，R1为苯基。
优选的R2基团包括H、芳基磺酰基、甲基磺酰基、三氯乙酰亚胺酯、苄基、糖基及芳基，诸如苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基及3,4-二硝基苯基。
优选的X-R2基团包括O-芳基、OH、NH2、NH-芳基、S-芳基及二硫代碳酸酯基团，或NHCH2CO2R11，其中R11如上文所定义；NHC(O)R12，其中R12代表芳基或任选取代的烷基；O-SO2R9，其中R9如上文所定义；NH-Bn、O-糖基、OC(＝NH)CCl3、膦酸、次膦酸或氧化膦、脲、硫脲、氨基甲酸酯及碳酸酯基团。
根据一具体实施方案，X-R2为OH，且优选R1为苯基。
优选地，R3及R4彼此独立地代表氢原子、苄基、苯甲酰基或乙酰基，或者它们一起形成式-R3-R4-的二价基团，优选地代表亚异丙基。
根据一具体实施方案，R3及R4代表苄基和/或R1为苯基和/或X-R2为OH。
根据另一具体实施方案，R3及R4代表苄基，且优选R1为苯基和/或X-R2为OH。
根据本发明的一优选实施方案，R5使得式(1)化合物具有下式(2)或(3)：
其中R1、R2a、R3、R4、Y及Z如上文所定义，R14、R15及R16彼此独立地代表氢原子、芳基、任选取代的烷基、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或R15及R16一起形成式-R15-R16-的二价基团，其中-R15-R16-优选代表亚异丙基、亚苄基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，以及它们经取代的类似物，例如4-甲氧基亚苄基，或直链亚烷基，诸如亚乙基。
根据一具体实施方案，R14代表苄基，并且优选在至少一个或多个如上详述的具体实施方案中，包括其中R3及R4代表苄基和/或R1为苯基和/或X-R2为OH。
R5在不代表氢原子时，优选具有1至25个碳原子，优选1至20个碳原子，更优选1至10个碳原子，且甚至更优选1至8个碳原子。R5可以代表任选取代的烷基，其包含一个或多个杂原子，该一个或多个杂原子优选选自氧、硫或氮，更优选为氧。优选的R5基团包括烷氧基烷基，诸如苄氧基甲基(-CH2OBn)、-CH2OH、2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基及1,2-二羟基-乙基CH(OH)CH2OH基团，其意指在式(2)及(3)中，R14＝H或Bn，并且R15＝R16＝H或R15及R16一起形成亚异丙基。
根据一具体实施方案，可用于治疗纤维化的化合物选自由以下组成的群：
3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷，
4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-2,2-二甲基-2-氧代-2-苯基-四氢-*5*-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-d][1,2]氧杂磷杂环己烷-3-氨基苄基，更具体而言为(3aR,6S,7S,7aS)-7-(苄基氨基)-4-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2,2-二甲基-6-苯基四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-d][1,2]氧杂磷杂环己二烯(oxaphosphinine)6-氧化物(本文亦称为化合物3.3)，
N-((2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-2-氧代-2-苯基-1,2-氧杂磷杂环己烷-3-基)乙酰胺(本文亦称为化合物2.2)，
4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-苯基-2-氧代--[1,2]氧杂磷杂环己烷-3-氨基苄基，更具体而言为(2S,3S,4S,5S,6R)-3-(苄基氨基)-4,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-2-苯基-1,2-氧杂磷杂环己烷(本文亦称为化合物4.6)，
(2S,3S,4S,5S,6R)-4,5-双(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-3-羟基-2-(4-苯氧基苯基)-1,2-氧杂磷杂环己烷2-氧化物(在本文中亦称为化合物3.0)，及
苯甲酸(3aR,6R,7R,7aS)-4-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2,2-二甲基-6-氧代-6-苯基四氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-d][1,2]氧杂磷杂环己二烯(oxaphosphinin)-7-基酯(在本文中亦称为化合物4.2)。
在一更特定实施例中，可用于治疗纤维化的化合物为3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷。
化合物3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷的制备可以例如如WO 2009/004096、WO 2014/128429及WO 2018/054925中所述进行。
根据本发明使用的化合物3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷优选具有下式(I)：
因此，本发明涉及式(1)化合物，优选3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷，且更优选式(I)化合物(亦称为PST3.1)，其用于治疗纤维化疾病的方法中。
在另一方面，本发明涉及如上详述的式(1)化合物，其用于通过抑制GnT-V活性来治疗纤维化。
在另一方面，本发明涉及式(1)化合物，其用于通过抑制胶原纤维(更具体而言为1、3和/或4型胶原)的产生和/或通过抑制涉及细胞基质和/或细胞/细胞相互作用的机制(包括抑制成纤维细胞迁移)来治疗纤维化。
本发明进一步提供如本文所定义的式(1)化合物，特定言之3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷，且优选式(I)化合物(亦称为PST3.1)的用途，其用于制造供治疗纤维化疾病用的药物或药物组合物。在一特定方面，通过抑制GnT-V活性来治疗纤维化。在另一特定方面，通过抑制胶原纤维(更具体而言1、3和/或4型胶原)的产生，和/或通过抑制涉及细胞基质和/或细胞/细胞相互作用的机制(包括抑制成纤维细胞迁移)来治疗纤维化。
本发明进一步提供了一种在有需要的患者中治疗纤维化疾病的方法，该方法通过向需要此类治疗的患者给药有效量的本文定义的式(1)化合物，特定言之3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷，且优选式(I)化合物，亦称为PST3.1。在一特定方面，通过抑制GnT-V活性来治疗纤维化。在另一特定方面，通过抑制胶原纤维(更具体而言1、3和/或4型胶原)的产生，和/或通过抑制涉及细胞基质和/或细胞/细胞相互作用的机制(包括抑制成纤维细胞迁移)来治疗纤维化。
根据本发明，术语“纤维化”具体地包括肺、肾脏、肝脏、心脏、肌肉、皮肤、软组织(例如纵隔或腹膜后)、骨髓、肠、主动脉及关节(例如膝、肩或其他关节)纤维化。具体而言，由纤维化引起的术语“纤维化疾病”包括肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化(煤矿工人尘肺症的并发症)、肾源性全身纤维化、克罗恩氏病、瘢痕疙瘩、陈旧性心肌梗塞、硬皮病、全身性硬化症、关节纤维化及某些形式的粘连性囊炎。
根据一具体实施方案，式(1)化合物用于治疗肝脏、肾脏或皮肤纤维化，更具体而言用于治疗肾脏或皮肤纤维化，包括瘢痕疙瘩或硬皮病。
根据一具体实施方案，本发明涉及如本文所定义的式(1)化合物的用途，其用于制造供治疗肝脏、肾脏或皮肤纤维化用的药物或药物组合物，
更具体而言，用于治疗肾脏或皮肤纤维化，包括瘢痕疙瘩或硬皮病。
根据一具体实施方案，本发明进一步涉及一种在有需要的患者中治疗肝脏、肾脏或皮肤纤维化，更具体而言治疗肾脏或皮肤纤维化，包括瘢痕疙瘩或硬皮病的方法，该方法通过在需要此类治疗的患者中给药有效量的如本文所定义的式(1)化合物来进行。
根据另一具体实施方案，式(1)化合物用于治疗主动脉纤维化。
根据一具体实施方案，本发明涉及如本文定义的式(1)化合物的用途，其用于制造供治疗主动脉纤维化用的药物或药物组合物。
根据一具体实施方案，本发明进一步关于一种用于治疗有需要的患者的主动脉纤维化的方法，该方法通过在需要此类治疗的患者中给药有效量的如本文所定义的式(1)化合物来进行。
可以在药物组合物中提供式(1)化合物。药物组合物可以另外包含药物学上可接受的辅助剂和/或载剂。
如本文所用，“药物学上可接受的载剂”包括生理上相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等张剂及吸收延迟剂及其类似载剂。载剂可适用于肠胃外，例如静脉内、肌肉内、皮内、眼内、腹膜内、皮下、脊髓或其他肠胃外给药途径，例如通过注射或输注。替代地，载剂可适用于非肠胃外给药，诸如局部、表皮或粘膜给药途径。载剂可适用于经口给药。根据给药途径，本发明的化合物可以包覆在材料中以保护其免受酸及可能使其失活的其他自然条件的作用。本发明的药物组合物可包括一种或多种药物学上可接受的盐。“药物学上可接受的盐”为指保留母体化合物的期望生物活性并且不赋予任何不期望的毒理学作用的盐。此类盐的实例包括酸加成盐及碱加成盐。
药物学上可接受的载剂包括水性载剂或稀释剂。可用于本发明的药物组合物的适合的水性载剂的实例包括水、缓冲水及盐水。其他载剂的实例包括乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。在许多情况下，组合物中将需要包括等张剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。治疗性组合物通常必须为无菌的并且在制造及储存条件下为稳定的。该组合物可以调配为溶液、微乳液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。
本发明的药物组合物可以包含额外的活性成分。亦在本发明的范围内的为试剂盒，其包含如本文定义的式(1)化合物及使用(特定言之治疗纤维化疾病)的说明书。试剂盒可另外含有一种或多种其他试剂，诸如如上文所论述的其他治疗剂或预防剂。本发明的化合物或包含其的组合物可经给药以用于治疗纤维化疾病。
在一个实施方案中，纤维化疾病的治疗为治疗性治疗。在治疗性应用中，向已经患有如上所述病症或病况的受试者给药足以治愈、减轻或部分遏止该病况或其一种或多种症状的量的化合物。此类治疗性治疗可引起疾病症状的严重程度降低，或无症状期的频率或持续时间增加。足以实现此点的量被定义为“治疗有效量”。
在一个实施方案中，纤维化疾病的治疗为预防性治疗。在预防性应用中，向有如上所述病症或病况风险的受试者给药足以预防或减少该病况或其一种或多种症状的后续影响的量的制剂。足以实现此的量被定义为“预防有效量”。
治疗包括将该化合物或含有该化合物的药物组合物给药已宣告有病症的患者以治愈、延迟或减缓进展，从而改善患者或健康受试者，特定言之有患上纤维化疾病的风险的受试者的状况。
可以根据与纤维化疾病相关的几个标准选择根据本发明进行治疗的受试者，这些标准诸如先前的药物治疗、相关的病理、基因型、风险因素的暴露情况、病毒感染以及可以通过成像方法及免疫学、生化、酶学、化学或核酸侦测方法进行评估的任何其他相关的生物标志物。
每种目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。
给药的受试者可以为人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物及非哺乳动物，诸如非人类灵长类动物、羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。给药人类为典型的。
式(1)化合物可以通过使用如上定义的药物组合物以有效量给药。在本发明的上下文中，术语“有效量”为指足以产生所需治疗结果的化合物的量。
与给药有关的频率和/或剂量可由本领域技术人员根据患者、其体重、病理学、给药形式等进行调整。必要时，可以每天一次或甚至每天数次进行给药。
在进一步的实施案中，本发明提供治疗纤维化疾病的方法，其包含向需要此类治疗的受试者给药有效量的至少一种式(1)化合物或含有该化合物的药物组合物。
参考以下非限制性实例进一步描述本发明。
实施例
实施例1
材料与方法
雄性Sprague-Dawley大鼠接受5/6次全肾切除术(SNx)并用作肾脏纤维化模型，因为SNx大鼠发生肾小管间质纤维化。在此手术期间，切除右肾并结扎左肾动脉的3个分支中的2个，以便坏死2/3的肾脏。对照肾为肾切除术前的右肾。肾小管间质肾纤维化不可避免地导致肾功能劣化及衰竭，与原发性肾脏疾病无关。值得注意的是，在SNx大鼠中，血浆肌酐浓度自25.7±1.3μM增加至120.0±33.0μM。天狼星红染色通过染色石蜡包埋的肾脏组织切片中的胶原来突出纤维化。切割出五微米厚的切片并将其封固在载玻片上。将载玻片脱蜡并用天狼星红染色以评估胶原定位。胶原的阳性信号呈深红色。将切片封固在Entelan封固介质中并在显微镜下检查。对于每个样品，使用Image J软件对取自肾脏切片的10个放大200倍的视野的照片进行量化。在肾脏切片区域测量染色面积。肾脏切片的免疫组织化学分析亦使用石蜡切片进行。一抗，亦即抗-Mgat5在4℃下培育隔夜。按照供应商VectorLaboratories的说明书，使用Universal vectastain ABC试剂盒及ImmPACT AE进行显色。接着，将切片封固在水性封固介质VectaMountTMAQ中，并在显微镜(Nikon Eclipse TE300)下检查。对于组织学染色进行定量。
结果
在次全肾切除术(SNx)模型中证实了12周龄肾衰竭大鼠的纤维化发展及Mgat5过表达(图1)。肾切除前，胶原纤维分布均匀；手术后12周，观察到大量纤维化聚集。结果显示，纤维化显著增加了15.4±1.4％。手术后Mgat5的表达亦显著增加14.5±2.6％。这些结果表明，肾脏纤维化增加与Mgat5表达增加有关。
实施例2
材料与方法
化合物3.1口服给药至对照大鼠及SNx大鼠(如上所述)，每天20mg/kg，共28天。以与化合物3.1相同的方式给药媒剂(不含化合物3.1)进行对照。将使用Sprague Dawley大鼠。将随意喂食大鼠并将其置于12小时光照、12小时黑暗的循环中。将大鼠划分为每笼3只。一些大鼠进行5/6次全肾切除术(SNx)以发展慢性肾衰竭，此将导致肾脏纤维化的发展。3.1a治疗在肾切除术当天给予大鼠，并在整个方案中持续进行。其以在饮用水中稀释的纳米悬浮液形式递送。对照大鼠接受单独的溶剂(安慰剂)。如实施例1所述监测组织学及免疫组织化学方法。
结果
在4周时，在对照及服用3.1及安慰剂的SNx大鼠中测量血浆肌酐浓度。肾切除大鼠的肌酐显著增加(p<0.0001)，此验证了该模型。SNx治疗的大鼠的血清肌酐低于SNx大鼠。通过在组织切片上用天狼星红染色可以观察到纤维化的发展(图2)。在4周时，与对照大鼠(7.7±1.3％)相比，在SNx大鼠中观察到纤维化显著增加(4.1±0.2％)。与对照SNx相比，在SNx大鼠(5.8±1.2％)中观察到在治疗的情况下纤维化有下降趋势。在此观察时，治疗对健康动物或SNx的纤维化没有显著影响。其他标志物可以测量肾脏纤维化的发展，诸如胶原(图3)。结果显示，与对照大鼠相比，SNx大鼠中的胶原I、III及IV浓度高。关于胶原I，在SNx上观察到效果，肾切除术后胶原I的百分比增至三倍，自对照组的0.7±0.1％升至SNx组的2.1±0.2％(p＝0.0001)(图3A)。与未治疗的大鼠相比，在经治疗的肾损伤大鼠中观察到胶原I表达显著降低(p＝0.014)(1.3±0.3％)。3.1显著降低肾脏纤维化中胶原I的表达。针对胶原IV表达获得的结果与针对胶原I获得的结果相似(图3B)。IV胶原的表达自对照组的5.2±0.8％上升至SNx组的9.4±1.0％(p＝0.0002)。3.1显著降低肾脏纤维化中的IV胶原(9.4±1.0％对6.4±0.3％；p＝0.015)。对于胶原III，亦存在SNx效应，亦即，接受肾切除术的大鼠与对照大鼠相比三倍的胶原III百分比(分别为5.5±1％对1.7±0.2％，p＝0.0007)(图3C)。与未治疗大鼠相比，用3.1治疗的SNx大鼠显示出降低胶原III水平的趋势(4.0±0.3％)(p＝0.27)。在对照中，对胶原III没有治疗效果。
由MGAT5活性产生的糖基化将通过L-PHA凝集素染色进行特异性测量。这些结果将有可能评估3.1治疗对此途径的有效性(图4)。PHA-L染色自对照组的3.7±0.4％升至SNx组的6.8±1.0％。与未治疗的大鼠相比，在经治疗的肾损伤大鼠中观察到PHA-L染色显著降低(6.8±1.0％对5.1±0.5％)。
实施例3
材料与方法
血管纤维化的模型为离体主动脉环钙化。主动脉钙化为肾衰竭(慢性肾病)的典型并发症，且亦为与心血管疾病密切相关的血管纤维化模型。自主动脉交叉的降部至膈膜采集胸主动脉。轻轻去除邻近的结缔组织，且对主动脉连续进行三次PBS洗涤。将主动脉切成约2mm厚的环，且在24孔板中培养主动脉环14天，其中基础培养基为Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco's modified Eagle's medium)，含有4.5g.L-1葡萄糖、10mM丙酮酸钠及50mg.mL-1抗坏血酸，补充有15％ FCS及3.8mM NaH2PO4/Na2HPO4以诱导钙化。如实施例1所述监测组织学及免疫组织化学方法。
结果
在钙化培养基中培养的主动脉环显示出，阳性冯·库萨染色沿着动脉外植体的中间层分布，表明与纤维化相关的中层钙化(mediacalcosis)(图5A及5B)。在对照培养基的主动脉环中没有观察到钙沉积。与未钙化的主动脉环相比，钙化主动脉环的离体模型中的纤维化为5倍高，并且GnT-V的免疫染色显示相应的GnT-V蛋白的高度增加(14.0±2.7％对3.5±0.7％)。
实施例4
材料与方法
NIH3T3成纤维细胞以每平方厘米40000个细胞接种在24孔板的DMEM+10％ FBS中。
在创伤/治疗之前，将细胞在不含血清的DMEM中洗涤两次，接着在适当的条件DMEM+2.5％ FBS、TGFβ+/-、PST3.1+/-中培育。
TGFβ5ng/ml；PST3.1 1μM，每次处理n＝6孔。
在t0时，使用针划开细胞层，并使用比例尺量度参考在显微镜下观察，每孔拍摄3张照片，以使用imageJ软件测量划痕的宽度。
在所需条件下培育24小时后，在显微镜下通过使用相同参照物在相同比例尺下拍摄3张照片来测量划痕。
通过计算闭合百分比来处理数据。
结果
结果汇总在下表1中。
在TGFβ存在下在1μM下创伤愈合抑制％
24小时-1μM测试化合物
表1
在此创伤愈合抑制测试中，化合物3.1似乎为最具活性的化合物。
实施例5
STAM模型(由SMC Laboratories,Japan开发及标准化，https://www.smccro-lab.com/)为一种概括了与人类非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)及肝细胞癌(HCC)相同的疾病进展的模型：在25％的受影响患者(亦即20％-25％的成年人群)中，非酒精性脂肪肝疾病进展为NASH，此增加了发展为肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌的风险。在NASH患者中，肝纤维化为死亡率的主要决定因素(https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.311)。在此模型中，给予两天大的雄性C57BL/6小鼠单次剂量的链脲佐菌素以降低胰岛素分泌能力。当小鼠四周大时，其开始喂食高脂肪饮食。此模型的背景为晚期2型糖尿病，其进展为脂肪肝、NASH、纤维化并因此发展为肝癌(HCC)。与其他NASH-HCC模型小鼠相比，疾病进展时间相对较短，且20周龄时100％的动物发生肝癌。
该模型能够重现人类NASH的许多病理特征：
细胞气球样变性，人类NASH的一种特征性病理特征；耗竭型NASH(burned-outNASH)，其中脂滴随着纤维化的进展而减少。
中央静脉周围出现纤维化进展。
ALT(一种肝脏损伤标志物)轻度升高。
NASH标志物，诸如CK-18增加。
已观察到诸如以下的人类HCC标志物增加：谷氨酰胺合成酶、磷脂酰肌醇聚糖-3(glypican-3)及AFP。
材料与方法
C57BL/6JJmsSlc小鼠(怀孕14天的雌性)获自Japan SLC,Inc.(Japan)。出生后两天，雄性小鼠通过单次皮下注射200μg链脲佐菌素(STZ，Sigma-Aldrich,USA)溶液且在4周龄后喂食高脂肪饮食(HFD，57kcal％脂肪，目录号HFD32，CLEA Japan,Inc.,Japan)来诱发NASH。
无菌固体HFD随意提供，并根据制造商的说明书每2天更换一次。接着，根据治疗开始前一天的体重，将NASH模型小鼠分成3个随机组，每组10只6周龄的小鼠。使用Excel软件通过体重分层随机抽样进行随机化。NASH模型小鼠按体重分层以获得SD，并且组间平均体重的差异尽可能小。
第1组：媒剂(10只NASH小鼠在6至9周龄期间经口给药安慰剂纳米悬浮液，体积为10mL/kg，每天两次)。
第2组：化合物3.1(PST3.1)(10只NASH小鼠在6至9周龄期间经口给药化合物3.1纳米悬浮液，剂量为15mg/kg，体积为10mL/kg，每天两次(2*15mg/kg/天))。
第3组：替米沙坦(10只NASH小鼠将在6至9周龄期间经口给药补充有替米沙坦的媒剂，剂量为10mg/kg，体积为10mL/kg，每天一次)。媒剂及化合物3.1由Phost'inTherapeutics SAS提供。替米沙坦()为购自Boehringer Ingelheim GmbH(Germany)。
替米沙坦为一种小分子抗高血压药物，因其抗纤维化活性而被使用，但其临床用途受到限制，因为其会引起全身性低血压(https://doi.org/10.1038/s41551-018-0279- x)。
表2
治疗3周后处死小鼠，收集全肝并用冷盐水洗涤。对个别全肝(顶叶侧及内脏侧)进行拍照。测量肝脏重量并计算肝脏与身体重量的比率。肝脏的左侧叶将被分离及解剖，如图6所述，并如下所述储存：
a:将肝脏样本储存在-80℃下，包埋在最佳切割温度(O.C.T.，Sakura FinetekJapan,Japan)化合物中。
b：将肝脏样本在布恩式溶液(Bouin's solution，Sigma-Aldrich,Japan)中固定24小时。固定后，将这些样本进行石蜡包埋以进行天狼星红染色。
c：将肝脏样本速冻在液氮中且储存在-80℃下。
使用旋转切片机(Leica Microsystems)自肝脏组织的石蜡块上切下切片。切片后，每张片都编码了一个数字以进行盲法评估。
为了将胶原沉积可视化，布恩式液固定的肝脏切片使用天狼星红溶液(FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation)染色。简而言之，切片用二甲苯、100-70％醇系列及RO水脱蜡及亲水化，接着用0.03％天狼星红溶液(目录号：194-16202)处理60分钟。用0.5％乙酸溶液及RO水洗涤后，经染色切片用70-100％醇系列及二甲苯脱水及澄清，接着用new(Merck,Germany)密封并用于观察。
为了定量分析纤维化面积，使用数码相机(DFC295；Leica,Germany)以200倍放大倍数在中央静脉周围捕获天狼星红染色切片的明视野影像，并使用ImageJ测量每切片5个视野中的阳性面积。使用Prism Software 6(GraphPad Software,USA)进行统计分析。使用Bonferroni多重比较检验进行统计分析。结果表示为平均值±SD。在以下组之间进行了比较；1)第1组(媒剂)与第2组(PhOx430)；2)第1组(媒剂)与第3组(替米沙坦)。
结果
治疗3周后，在用化合物3.1治疗的第2组动物中没有观察到死亡、体重减轻及临床征象(参见图7)。
天狼星红染色肝脏切片的定量表明在此小鼠模型中经口给药化合物3.1纳米悬浮液后纤维化发作明显且显著降低(参见图8及9)。
第1组，媒剂：阳性面积0.84±0.31％
第2组，化合物3.1：阳性面积0.47±0.12％，p值<0.01。
第3组，替米沙坦：阳性面积0.50±0.24％，p值<0.01。
Claims (14)
1.一种用于治疗纤维化疾病的式(1)化合物，其中该化合物具有下式(1)：
其中Y代表氧、硫或硒原子，优选氧原子，
Z代表O、S、Se、NH或NR6基团，其中R6为芳基或任选取代的烷基，优选氧原子，
R1代表氢原子、任选取代的烷基或芳基，
R2a代表氢原子、卤素、叠氮化物(N3)、碳酸酯或二硫代碳酸酯基团、1H-[1,2,3]三唑基或基团-X-R2，其中
X代表氧、硫、硒原子、NH或NR7基团，R7为任选取代的芳基或烷基；X优选代表O或NH，并且；
R2代表芳基、任选取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基(-C(＝NH)CCl3)、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、糖基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或X-R2代表P(O)R2R6基团，其中R2及R6彼此独立地代表芳基、任选取代的烷基、OH、烷氧基或芳氧基，
R3及R4彼此独立地代表芳基、任选取代的烷基、氢原子、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或R3及R4一起形成式-R3-R4-的二价基团，其中-R3-R4-优选代表亚异丙基、亚苄基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，以及它们经取代的类似物，例如4-甲氧基亚苄基，或直链亚烷基，诸如亚乙基，
R5代表氢原子或包含一个或多个杂原子的烃基，该一个或多个杂原子优选选自氧、硫或氮，更优选为氧。
2.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为肺、心脏、肝脏、肾脏、肌肉、皮肤、软组织、骨髓、肠、主动脉或关节纤维化。
3.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为皮肤病、肾病、肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性全身性纤维化、克罗恩氏病、瘢痕疙瘩、陈旧性心肌梗塞、硬皮病、全身性硬化症、关节纤维化或粘连性囊炎。
4.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为肝脏或肾脏纤维化。
5.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为主动脉纤维化。
6.根据权利要求1使用的化合物，其中该纤维化疾病为皮肤纤维化，包括瘢痕疙瘩或硬皮病。
7.根据权利要求1至6中任一项使用的化合物，其中该化合物具有式(1)，其中Y＝Z＝O。
8.根据权利要求1至7中任一项使用的化合物，其中R5选自以下组：
其中R14、R15及R16彼此独立地代表氢原子、芳基、任选取代的烷基、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺或磺酰胺基，或R15及R16一起形成式-R15-R16-的二价基团，其中-R15-R16-优选代表亚异丙基、亚苄基、二苯基亚甲基或环己基亚甲基，以及它们经取代的类似物，例如4-甲氧基亚苄基，或直链亚烷基，诸如亚乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项使用的化合物，其中R1为苯基和/或X-R2为OH和/或R3及R4代表苄基。
10.根据权利要求1至9中任一项使用的化合物，其中该化合物具有以下式(2)或(3)：
其中R1、R2a、R3、R4、Y及Z如权利要求1、8、9及10中任一项所定义，并且R14、R15及R16彼此独立地代表氢原子、芳基、任选取代的烷基、三氯乙酰亚胺酯基、酰基、甲酰基、磺酰基、亚磺酰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、烯丙基、酯、酰胺、硫代酰胺、磺酰胺基，或R15及R16一起形成式-R15-R16-的二价基团，其中-R15-R16-优选代表亚异丙基、亚苄基、二苯基亚甲基、环己基亚甲基，以及它们经取代的类似物，例如4-甲氧基亚苄基，或直链亚烷基，诸如亚乙基，优选R14代表苄基。
11.根据权利要求1至10中任一项使用的化合物，其中该式(1)化合物为3-羟基-4,5-双-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-苯基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧杂磷杂环己烷。
12.根据前述权利要求中任一项使用的化合物，其中该化合物具有下式(I)：
13.根据权利要求1至12中任一项使用的化合物，其中纤维化的治疗通过以下进行：抑制胶原纤维，更具体而言1、3和/或4型胶原的产生，和/或抑制涉及细胞基质和/或细胞/细胞相互作用的机制，包括抑制成纤维细胞迁移。
14.一种试剂盒，其包含如权利要求1及8至13中任一项所定义的式(1)化合物及使用说明书，该试剂盒用于治疗纤维化疾病。
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