CN114129586A - 用于治疗胰腺癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗胰腺癌的药物组合物，具体地本发明通过体外实验和体内实验证实了吉西他滨与XCT790在PC中具有协同的抗肿瘤作用。表明吉西他滨联合XCT790是用于治疗PC的极具前景的治疗策略。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体地，本发明涉及一种用于治疗胰腺癌的药物组合物。
背景技术
在全球范围内，胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，在癌症相关死亡原因中排名第七。手术切除是PC的唯一根治性治疗方法，但由于早期症状不明显或症状不明显，大多数患者在确诊时已处于肿瘤晚期。
化疗是晚期PC患者的主要治疗方法，辅助化疗的发展显著提高了患者的长期疗效。自1996年美国食品药品监督管理局批准使用吉西他滨(Gemcitabine，GEM)以来，该药一直作为PC化疗的基石和一线药物，在临床上得到广泛应用。
然而，PC对其他大多数化疗药物反应不佳。此外，PC极易发生原发性和继发性耐药，通常在化疗开始的数周内PC就迅速对GEM产生耐药性。因此，提高吉西他滨的临床疗效，降低PC对吉西他滨的耐药性，具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗胰腺癌的药物组合物。
本发明的第一方面，提供一种组合物，所述组合物包括：吉西他滨或其药学上可接受的盐,和XCT790或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述组合物包括：
(a)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述组合物由吉西他滨或其药学上可接受的盐,和XCT790或其药学上可接受的盐组成。
在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地10％至90％；更佳地30％至70％。
在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地10％至90％；更佳地30％至70％。
在另一优选例中，所述组合物中所述第一活性成分与所述第二活性成分的重量比为1-50：0.1-10，较佳地1-50：0.5-5，更佳地1-50：0.5-3，最佳地20-50：0.5-2。
在另一优选例中，所述组合物中所述第一活性成分与所述第二活性成分的的摩尔比为0.1-1：0.1-10，较佳地0.1-1：1-10，更佳地0.1-1：1-5，最佳地0.1-1：1-3。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明第一方面所述的组合物；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有吉西他滨或其药学可接受的盐的第一制剂；
(B)含有XCT790或其药学可接受的盐的第二制剂；和
(C)使用说明书。
在另一优选例中，所述组合物中所述第一活性成分与所述第二活性成分的重量比为1-50：0.1-10，较佳地1-50：0.5-5，更佳地1-50：0.5-3，最佳地20-50：0.5-2。
在另一优选例中，所述使用说明书中注明将所述第一制剂、第二制剂进行联用，从而预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述的第一制剂、第二制剂在预防和/或治疗癌症中同时给药、分别给药或顺序给药。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是各自独立的。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是合并的。
本发明第四方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：
(1)第一活性成分，所述第一活性为吉西他滨或其药学可接受的盐；和
(2)第二活性成分，所述第二活性成分为下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，至少有一种活性成分是独立的。
在另一优选例中，所述组合物中所述第一活性成分与所述第二活性成分的重量比为1-50：0.1-10，较佳地1-50：0.5-5，更佳地1-50：0.5-3，最佳地20-50：0.5-2。
本发明第五方面，提供一种如本发明第一方面所述的组合物，或如本发明第二方面所述的药物组合物，或如本发明第三方面所述的药盒，或如本发明第四方面所述的活性成分组合的用途，用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
在另一优选例中，所述的癌症为胰腺癌。
本发明第六方面，提供一种体外非治疗性的抑制癌细胞生长的方法，所述的方法包括步骤：将癌细胞与如本发明第一方面所述的组合物，或本发明第二方面所述的药物组合物，或如本发明第四方面所述的活性成分组合接触，从而抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中，所述的癌症为胰腺癌。
本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗癌症的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用如本发明第一方面所述的组合物，或如本发明第二方面所述的药物组合物，或如本发明第三方面所述的药盒，或如本发明第四方面所述的活性成分组合。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述的对象为人。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1A至图1C显示了细胞活性实验检测吉西他滨和XCT790对PC细胞系和胰腺导管上皮细胞HPNE的作用。
图2显示了吉西他滨和XCT790协同诱导PC细胞发生G0/G1周期阻滞和凋亡。
图3显示了吉西他滨和XCT790协同抑制PC细胞迁移、侵袭和上皮-间质化过程。
图4显示了吉西他滨和XCT790通过下调ERRα和MEK/ERK信号通路发挥抗肿瘤作用。
图5显示了吉西他滨和XCT790协同抑制PC在体内的增长。
图6显示了采用体内药敏实验(Mini-PDX)检测吉西他滨和XCT790在体内对PC的作用。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，意外发现联合使用吉西他滨与XCT790抑制胰腺癌表现出了显著地协同作用。体外实验结果表明，吉西他滨联合XCT790对PC细胞具有协同的细胞毒性作用，导致细胞活性、增殖、迁移、侵袭能力下降，并能诱导G0/G1细胞周期阻滞和细胞凋亡的发生。与体外实验的结果一致，体内实验也同样验证了吉西他滨与XCT790在PC中具有协同的抗肿瘤作用。这些结果证实了吉西他滨联合XCT790是用于治疗PC的极具前景的治疗策略。
在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。
胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是最致命和对化疗耐药的恶性肿瘤之一，预后较差。由于耐药性，目前针对PC的治疗方案尚未取得令人满意的结果。因此，迫切需要寻找具有更高疗效的新型治疗策略。通过体外实验研究，我们发现GEM与XCT790联用能协同抑制PC的细胞活性、增殖、迁移、侵袭、凋亡和上皮-间质化，并能诱导PC细胞发生G0/G1细胞周期阻滞和凋亡。此外，通过裸鼠皮下瘤模型和微型人源性肿瘤异种移植模型(mini-PDX)的体内实验进一步证实了GEM和XCT790对PC的协同抗肿瘤作用。综上所述，我们首次证明了GEM与XCT790两药联用对PC产生协同抗肿瘤作用，为该联合用药在PC中的应用提供了科学依据。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“治疗有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
本发明所述的“预防”和“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述组合物或药物组合物时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物将癌症预防，减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
第一活性成分
本发明中，第一活性成分为吉西他滨或其药学上可接受的盐。
吉西他滨(Gemcitabine，GEM)，为一种新的胞嘧啶核苷衍生物，化学式为C9H11F2N3O4。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物，其主要代谢物在细胞内掺入DNA，主要作用于G1/S期。在临床上，吉西他滨对多种实体肿瘤有效。
吉西他滨分子量为263.198，分子式为C9H11F2N3O4，CAS号为95058-81-4，结构如下：
如本文所用，“吉西他滨”是指吉西他滨、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
第二活性成分
本发明所述的第二活性成分为化合物XCT790。
化合物XCT790分子量为596.42，分子式为C23H13F9N4O3S，CAS号为725247-18-7，结构如下：
如本文所用，“XCT790”是指化合物XCT790、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物
本发明提供一种组合物，所述组合物包括：
(a)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为化合物XCT790或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％所述；更佳地1％至99％；较佳地10％至99％；更佳地20％至99％；更佳地30-99％，更佳地40-99％。
在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；更佳地1％至90％；更佳地1％至80％；更佳地1-70％，更佳地1-60％。
必要时，所述的组合物还可以包括药学上可接受的载体，制成药物组合物(药品)。
代表性地，所述的组合物还包括药学上可接受的载体，制成药物组合物，所述的药物组合物包括：
(a)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为化合物XCT790或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体。
本发明所述的含有第一活性成分和第二活性成分药物组合物，可以是适宜口服给药的各种剂型外，还可以是各种外用给药制剂或其它胃肠道外给药制剂。例如，本发明所述的外用给药制剂，还可以通过添加表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、溶剂、抗氧剂、保湿剂、pH调节剂、着色剂、香料等辅料，进一步制备成(包括但不限于)：搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、贴片、涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、喷雾剂、气雾剂、植入剂、乳剂等。对于癌症，优选的剂型包括：口服给药的各种剂型、植入剂、注射剂。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，为本领域常用材料，其种类、使用方法、来源为本领域技术人员所熟知。
药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
在另一优选例中，在所述的药物组合物中，所述的第一活性成分和第二活性成分含量范围，以及第一活性成分和第二活性成分的质量比如上文所述组合物中描述。
本发明还提供一种活性成分组合物，所述的活性成分组合包括以下组分：
(a)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为化合物XCT790或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，在所述的活性成分组合中，所述的第一活性成分和第二活性成分含量范围，以及第一活性成分和第二活性成分的质量比如上文所述组合物中描述。
本发明还提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含吉西他滨或其药学上可接受的盐的第一制剂；
(B)含有化合物XCT790或其药学上可接受的盐的第二制剂；和
(C)使用说明书。
所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而预防和/或治疗癌症。
在联用本发明的药盒中的第一制剂和第二制剂时，第一制剂和第二制剂可以同时给药、分别给药或顺序给药。
本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物、药盒、食品和保健品均可采用常规方法和设备进行制备。
用途和给药方式
本发明提供了一种本文所述组合物、活性成分组合物、药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
本发明所述的组合物、活性成分组合物、药物组合物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分可对癌症的预防和治疗产生协同作用，增强治疗癌症的效果，降低单个药物的用药剂量，降低药物的毒性。
在使用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒之前、同时或之后，可配合使用其他治疗癌症的活性物质(例如托泊甙、5-氟尿嘧啶、等抗癌活性物质、甲磺酸伊马替尼)、实施针对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗，或与基因治疗联合使用，或与生物调节剂联合使用。
在联合用药过程中，药物的相互作用根据药物共同使用时的效应分为加合作用、协同作用、拮抗作用，协同作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用大很多倍，加和作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要与单独使用相当，拮抗作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用小。在本发明中，首次发现第一活性成分和第二活性成分联合使用具有协同作用。
在抑制癌细胞生长或预防和治疗癌症时，本发明的给药方式包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
药物制剂应与给药方式相匹配，使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，其中，第一活性成分的安全有效日使用剂量通常至少约0.1mg，而且在大多数情况下不超过约2000mg。较佳地，该剂量是1mg-500mg；第二活性成分的安全有效量通常至少约0.01mg，而且在大多数情况下不超过1500mg。较佳地，该剂量范围是0.1mg至1500mg。其中，第一活性成分的安全有效量通常不超过约2000毫克/千克体重；较佳地，该剂量是约100微克/千克体重至约1000毫克/千克体重。第二活性成分的安全有效量通常不超过约2000毫克/千克体重；较佳地，该剂量是约10微克/千克体重至约500毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。当先后依次施用第一活性成分和第二活性成分时，施用的间隔时间无特别要求。本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分分别以相同或不同的途径同时或相继给药，其中包括但并不限于：口服给药、注射给药、瘤内给药、植入给药、腔内给药、肛门给药、透皮给药、内外敷；
优选的注射给药包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腔内注射。
体外非治疗性的抑制癌细胞生长的方法
本发明还提供一种体外非治疗性的抑制癌细胞生长的方法，所述的方法包括步骤：将癌细胞与本发明所述的组合物或所述活性成分组合接触，来抑制癌细胞的生长。
预防和/或癌症的方法
本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症癌症的方法，所述的方法包括步骤：给所需的受试者施用如本发明所述的组合物、活性成分组合、药物组合物或药盒。
在抑制癌细胞生长或预防和治疗癌症时，本发明的施用方式包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物。代表性地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象、虎)等。
方法
药品及细胞株
GEM和tBHQ购自MedChemExpress公司,XCT790和dimethyl sulfoxide(DMSO)购自Sigma-Aldrich公司。为了避免反复冻融，各药品分装成每份10μL并保存于-20℃。阴性对照(negative control)组仅用DMSO处理，且各组DMSO最终浓度<0.1％。
人PC细胞系(PaTu8988,PANC1和Mia PaCa-2)以及永生化人非肿瘤胰腺导管上皮细胞(HPNE)购自上海市胆道疾病研究重点实验室。所有细胞株均培养于10％胎牛血清的DMEM培养基，置于37℃、5％CO2培养箱。
细胞转染
ERRα小干扰RNAs(small interfering RNAs,siRNAs)siRNAs及NC siRNA由吉满生物科技有限公司合成。根据实际说明书，使用RFect试剂进行siRNAs的细胞转染。
siRNAs序列如下:
si-ERRα-1(正义序列,GCGAGAGGAGUAUGUUCUA(SEQ ID NO.1)；反义序列,UAGAACAUACUCCUCUCGC(SEQ ID NO.2))；
si-ERRα-2(正义序列,GAGAGGAGUAUGUUCUACUAA(SEQ ID NO.3)；反义序列,UUAGUAGAACAUACUCCUCUC(SEQ ID NO.4))。
ERRα全长序列过表达慢病毒由吉满生物科技有限公司合成，空白载体用作对照。以感染复数(multiplicity of infection，MOI)90的慢病毒感染细胞48小时，然后用1μg/ml的嘌呤霉素筛选7天从而构建稳定转染的细胞株，最后通过qRT-PCR和westernblot确定转染效率。
RNA提取及定量
采用Trizol法提取总RNA，使用PrimeScript RT reagent kit with gDNA Eraser(Takara)试剂盒完成逆转录获得cDNA，采用qRT-PCR方法对RNA进行定量检测。
引物序列如下:
ERRα上游5’-CACTATGGTGTGGCATCCTG-3’(SEQ ID NO.5),
ERRα下游5’-CGCTTGGTGATCTCACACTC-3’(SEQ ID NO.6)；
GAPDH上游5’-GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT-3’(SEQ ID NO.7)，
GAPDH下游5’-GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG-3’(SEQ ID NO.8)。
Western blot
蛋白质提取及western blot实验步骤参考论文《miR-137/ERRαaxis mediateschemoresistance of nasopharyngeal carcinoma cells》(Liu,F.等,Cell CommunSignal,2021)。所有抗体均购自Cell Signaling Technology公司。GAPDH,β-Actin或β-Tubulin用作内参蛋白。
细胞活性及增殖分析
利用CCK-8实验鉴定分析细胞活力及其增殖能力。
将100μL含有3×103个细胞的完全培养基均匀铺至96孔板中并孵育过夜。随后用一系列浓度梯度的吉西他滨或XCT790分别处理细胞24小时、48小时或72小时.96孔板中每孔加入10μL的CCK-8试剂和90μL培养基并避光孵育2小时，最后使用多功能酶标仪检测450nm吸光度值。
联合用药分析
根据每个细胞系半增殖抑制浓度(GI50)选择吉西他滨和XCT790的不同组合浓度。通过Chou-Talalay方法和CompuSyn软件计算两种药物的联合效应。根据计算出的联合指数(combination index,CI)，当CI<1.0时为协同作用,当1.0<CI<1.5时为叠加作用，当CI>1.5为拮抗作用。
48小时的GI50及用于后续实验的联合用药用药浓度详见表1。
在后续实验中使用Webb分数乘积法判断两种固定浓度组合的药物的联合效应，计算出的数值q>1.0时表示协同作用，q＝1.0表示叠加作用，q<1.0表示拮抗作用。
平板克隆实验
细胞以1000个/孔的密度接种至6孔板中，使其贴壁过夜，用DMSO、吉西他滨和/或XCT790处理48小时。随后移除培养基，用PBS清洗后更换不含药物的完全培养基孵育10天。之后用4％多聚甲醛固定30分钟、0.1％结晶紫染液染色20分钟，清水冲洗后对克隆进行拍照和计数。
细胞周期及凋亡检测
收集处理过细胞并用70％乙醇于4℃固定过夜，第二天用RNase A和PI避光处理细胞30分钟后通过流式细胞仪检测细胞周期。
收集经过吉西他滨和/或XCT790处理48小时后的细胞，使用结合缓冲液重悬后用5μLAnnexin V-FITC和10μLPI避光染色20分钟，最后采用流式细胞术检测细胞凋亡水平。
细胞迁移和侵袭实验
普通的Transwell小室和铺有基质胶的Transwell小室分别用来测定细胞的迁移和侵袭能力。3×104个细胞悬浮于200μL无血清的培养基然后接种在上室中，另将700μL含10％FBS的培养基作为吸引剂放置于下室中。孵育24小时后，分别用4％多聚甲醛和0.1％结晶紫将细胞固定和染色，用棉签去除未迁移或侵袭的细胞，使用光学显微镜记录细胞数。
划痕实验
取对数生长期细胞接种于6孔板中，培养至90％融合状态时进行划痕实验。用10μL无菌枪头在6孔板板中划痕，用力均匀以保证划痕宽度一致，并用PBS洗涤3遍以去除残留的细胞碎片。重新加入完全培养基孵育0小时、24小时后取出，置于显微镜下拍照，观察划痕愈合的程度。
移植瘤模型
BALB/c裸鼠(4周,体重18-22g)购自中国科学院上海实验动物中心。在每只裸鼠左侧腋窝皮下注射2×106个PaTu8988细胞。第二天，将裸鼠随机分成4组(每组5只)：对照组,吉西他滨组,XCT790组和吉西他滨联合XCT790组。通过腹腔注射给药4周，每周3次：吉西他滨(60mg/kg)和/或XCT790(2.5mg/kg)，对照组仅注射DMSO。每周定期观察裸鼠的体重和肿瘤体积(1/2×长×宽2)。最后一次给药的8小时后，将裸鼠处死并将移植瘤收集、称重。所有动物实验均经过新华医院伦理委员会审核批准。
免疫组织化学实验
免疫组化按常规流程完成。ERRα抗体购自Abcam,其余抗体购自Cell SignalingTechnology.使用莱卡显微镜观察并记录切片，使用Image J软件分析其表达水平。
Mini-PDX模型及药物敏感性实验
Mini patient derived xenograft(Mini-PDX)模型的构建简易流程图见图6的A。PC样本取自新华医院普外科的一名病人，其术前未经过任何的放化疗，通过免疫组化检测和我们先前建立的评分系统诊断其为ERRα高表达(图6的C)。本项实验已获得患者的书面知情同意和新华医院伦理委员会的审核批准。
使用HBSS清洗PC组织，用胶原酶消化，收集细胞并转移至mini-PDX胶囊中并移植入裸鼠(4周，18-22g)皮下。裸鼠随机分为4组，每组5只，每只3个胶囊。吉西他滨(60mg/kg,IP,第1和第5天)和/或XCT790(2.5mg/kg,IP,第1、3和5天)给药7天,生理盐水用作对照。RFU通过CellTiter-
Luminescent Cell Viability Assay(Promega)进行测定。增殖速率通过下列公式计算
增殖速率＝(RFUD7-RFUD0)药物/(RFUD7-RFUD0)安慰剂
统计分析
所有实验均至少独立重复3次，结果以平均值±标准差表示，通过GraphPad Prism软件采用未配对双尾学生t检验比较两组的结果。P值<0.05表示差异具有统计学意义。半增殖抑制浓度(GI50)和联合指数(CI)使用CompuSyn软件计算。CI值<1或q值>1表示协同作用。
本发明的主要优点在于：
本发明首次发现了针对肿瘤联合使用吉西他滨与XCT790表现出了显著的协同作用。体外实验结果表明，吉西他滨联合XCT790对PC细胞具有协同的细胞毒性作用，导致细胞活性、增殖、迁移、侵袭能力下降，并能诱导G0/G1细胞周期阻滞和细胞凋亡的发生。与体外实验的结果一致，体内实验也同样验证了吉西他滨与XCT790在PC中具有协同的抗肿瘤作用。mini-PDX模型结果同样证实了二者的协同抗肿瘤作用。总的来说，这些结果证实了吉西他滨联合XCT790是用于治疗PC的极具前景的治疗策略。
下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条件如美国Sambrook.J等著《分子克隆实验室指南》(黄培堂等译，北京：科学出版社，2002年)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1吉西他滨联合XCT790对PC细胞具有协同作用的细胞毒性
进行细胞活性实验检测吉西他滨和XCT790对PC细胞系和胰腺导管上皮细胞HPNE的作用。
如图1A所示,吉西他滨和XCT790以浓度依赖、时间依赖的方式显著地抑制了细胞活性。
更重要的是，联合用药在PC细胞系中具有明显的协同效应(图1B).GI50值和联合用药的浓度详见表1。
随后我们检测了吉西他滨和/或XCT790对克隆形成能力的影响，结果显示吉西他滨和XCT790能协同地抑制PC细胞的克隆形成能力(图1C)。
表1.吉西他滨和XCT790在各细胞系中的的GI50及用药浓度
图1A至图1C.吉西他滨和XCT790在PC细胞系中协同发挥细胞毒性作用。图1A,吉西他滨和XCT790单独用药均以浓度依赖和时间依赖的方式抑制PC细胞系和HPNE的细胞活力和增殖能力。图1B,吉西他滨和XCT790联合用药在PC细胞系中显示出协同作用。等效线图使用CompuSyn软件绘制CI值<1.0表明联合用药具有协同作用。图1C,吉西他滨联合XCT790协同抑制PC细胞的克隆形成能力。
注：CI值<1表示协同作用；q>1.0表示协同作用；与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；a和b分别代表与吉西他滨组或XCT790组比较，P＜0.05；NC:阴性对照，GEM:吉西他滨，XCT:XCT790。
实施例2吉西他滨联合XCT790协同诱导G0/G1细胞周期阻滞和凋亡
流式细胞术检测细胞周期和凋亡水平的结果显示，吉西他滨和XCT790单独用药均显著提升了G0/G1期和细胞凋亡的水平(图2的A和D)，且联合用药具有协同作用(图2的B和E)。同时，利用westernblot检测细胞周期和凋亡相关的分子标志物的结果也提示发生了G0/G1细胞阻滞和细胞凋亡(图2的C和F)。
上述结果提示吉西他滨和XCT790通过影响细胞周期和凋亡的关键分子发挥其移植细胞增殖的作用。
图2.吉西他滨和XCT790协同诱导PC细胞发生G0/G1周期阻滞和凋亡。A和D，通过流式细胞技术进行细胞周期分析和细胞凋亡分析。B和E，所有q值均>1.0，表明吉西他滨联合XCT790对诱导PC细胞发生G0/G1周期阻滞和凋亡具有协同作用。C和F，westernblot检测G0/G1细胞周期和凋亡相关分子标志物。
注：CI值<1表示协同作用；q>1.0表示协同作用；与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；a和b分别代表与吉西他滨组或XCT790组比较，P＜0.05；NC:阴性对照，GEM:吉西他滨，XCT:XCT790。
实施例3吉西他滨和XCT790协同抑制PC细胞迁移、侵袭和上皮-间质化过程
如图3的A-C所示,吉西他滨和XCT790对PC细胞的迁移和侵袭能力具有显著且协同的抑制作用。
由于上皮-间质化过程对PC发生转移和耐药具有重要作用，因此我们利用westernblot检测上皮-间质化相关的分子标志物(图3的D)。
当PC细胞经过吉西他滨和/或XCT790的处理后，上皮性标志物(ZO-1,E-cadherin)的表达水平显著提高而间质性标志物(N-cadherin,vimentin,snail and MMP2)的表达水平明显下降。
上述结果表明，吉西他滨和XCT790能协同地抑制PC细胞迁移、侵袭和上皮-间质化过程。
图3.吉西他滨和XCT790协同抑制PC细胞迁移、侵袭和上皮-间质化过程。A和C,采用Transwell迁移和划痕实验检测吉西他滨、XCT790及其组合对PC细胞迁移能力的作用。B,采用Transwell侵袭实验测定PC细胞的侵袭能力。D,采用westernblot检测上皮-间质化过程的关键分子标志物。
注：CI值<1表示协同作用；q>1.0表示协同作用；与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；a和b分别代表与吉西他滨组或XCT790组比较，P＜0.05；NC:阴性对照，GEM:吉西他滨，XCT:XCT790。
实施例4吉西他滨和XCT790通过下调ERRα和MEK/ERK信号通路发挥抗肿瘤作用
本实施例探索了吉西他滨和XCT790是否通过干预ERRα和MEK/ERK信号通路发挥其抗肿瘤作用。
结果表明，吉西他滨和/或XCT790显著地抑制了ERRα、p-MEK和p-ERK1/2的蛋白水平而不改变MEK和ERK的蛋白水平(图4的A和B)。
通过过表达和使用ERK激活剂tBHQ进行回复实验，发现二者均可减弱吉西他滨和/或XCT790对PC细胞的毒性作用(图4的C和D)。
综上，这些结果提示吉西他滨和XCT790通过下调ERRα和MEK/ERK信号通路对PC发挥抗癌作用。
图4.吉西他滨和XCT790通过下调ERRα和MEK/ERK信号通路发挥抗肿瘤作用。A和B,采用westernblot检测ERRαg和MEK/ERK通路蛋白的水平。C和D,过表达ERRα和ERK激活剂tBHQ的预处理能显著减弱吉西他滨和XCT790对PC细胞的抗肿瘤作用。PC细胞在稳定过表达ERRα或使用50μmmol/L tBHQ预处理8小时后再用相应的吉西他滨和/或XCT790处理2天。细胞活性由CCK-8实验测定。
注：*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；GEM:吉西他滨，XCT:XCT790。
实施例5吉西他滨和XCT790协同抑制PC在体内的增殖活性
我们进一步利用裸鼠皮下成瘤实验在体内水平检测吉西他滨和XCT790对PC的作用。
将PaTu8988细胞皮下注射入裸鼠左侧腋下，并将裸鼠随机分为4组：对照组，吉西他滨组，XCT790组和联合用药组。
连续用药4周后，发现吉西他滨组和XCT790组中肿瘤的体积和肿瘤显著小于对照组(图5的A-C)。
另外，联合用药组的效果更明显且具有协同效应。
4组中裸鼠的体重变化不具有统计学差异，提示其对各组的处理具有良好的耐受性(图5的D)。
随后我们用收集的皮下瘤用进行westernblot和免疫组化实验。
结果显示吉西他滨和XCT790单独用药显著地降低了ERRα,Ki67,cyclin D1表达水平的同时提高了cleaved caspase-3的表达水平,且联合用药对上述各分子标志物的影响更为明显(图5的E和F)。
这些体内实验的结果与体外实验的结果一致，进一步证实了吉西他滨和XCT790对PC的抗肿瘤作用及其之间的协同作用。
图5.吉西他滨和XCT790协同抑制PC在体内的增长。A,皮下瘤模型及收集的移植瘤。B和C,吉西他滨和XCT790协同抑制肿瘤增殖.D,裸鼠的体重变化无统计学差异。E和F,采用Western blot和免疫组化染色检测各组移植瘤中分子标志物的水平。
注：CI值<1表示协同作用；q>1.0表示协同作用；与对照组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；a和b分别代表与吉西他滨组或XCT790组比较，P＜0.05；NC:阴性对照，GEM:吉西他滨，XCT:XCT790。
迷你人源性肿瘤移植动物模型(Mini patient derived xe-nograft,Mini-PDX模型)已被证明是一种快速、系统的体内药物敏感性评估方法，通过利用患者来源的原代肿瘤细胞，可靠、准确地评估肿瘤对药物的反应。
我们利用手术获得的ERRα高表达PC组织提取其原代细胞构建Mini-PDX模型(图6的B和C)。
移植了Mini-PDX胶囊的裸鼠分别经过安慰剂(生理盐水)、吉西他滨、XCT790以及吉西他滨+XCT790处理7天。所有裸鼠的体重变化维持在初始体重的5％以内(图6的D)。
细胞活性实验结果提示，尽管吉西他滨单独用药对PC细胞活性没有显著作用(可能由原发性耐药所致)，吉西他滨联合XCT790显著地抑制了PC细胞的增殖能力且具有协同效应(图6的E)。
这些结果提示对于ERRα高表达的PC，联合应用吉西他滨和XCT790是比它们各自单一用药更好的治疗策略。
图6.采用体内药敏实验(Mini-PDX)检测吉西他滨和XCT790在体内对PC的作用。A,构建Mini-PDX模型及其实验的简易流程图。B,PC样本来源患者术前及术后10天的胸部CT影像。C,经评估，该PC样本为ERRα高表达。D,实验期间裸鼠的体重没有明显的变化E,与单一用药相比，吉西他滨联合XCT790对mini-PDX模型具有协同抑制的作用。
注：q>1.0表示协同作用；与对照组相比，*P<0.05；a和b分别代表与吉西他滨组或XCT790组比较，*P＜0.05；NC:阴性对照，GEM:吉西他滨，XCT:XCT790。
讨论
在本项研究中，我们首先发现联合吉西他滨与XCT790具有协同作用。体外实验结果表明，吉西他滨联合XCT790对PC细胞具有协同的细胞毒性作用，导致细胞活性、增殖、迁移、侵袭能力下降，并能诱导G0/G1细胞周期阻滞和细胞凋亡的发生。与体外实验的结果一致，体内实验也同样验证了吉西他滨与XCT790在PC中具有协同的抗肿瘤作用。mini-PDX模型结果同样证实了二者的协同抗肿瘤作用。总的来说，这些结果证实了吉西他滨联合XCT790是用于治疗PC的极具前景的治疗策略。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
序列表
<110> 上海交通大学医学院附属新华医院
<120> 用于治疗胰腺癌的药物组合物
<130> 211117
<160> 8
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 1
gcgagaggag uauguucua 19
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 2
uagaacauac uccucucgc 19
<210> 3
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 3
gagaggagua uguucuacua a 21
<210> 4
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 4
uuaguagaac auacuccucu c 21
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 5
cactatggtg tggcatcctg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 6
cgcttggtga tctcacactc 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 7
ggagcgagat ccctccaaaa t 21
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial sequence）
<400> 8
ggctgttgtc atacttctca tgg 23
Claims (10)
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(a)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地10％至90％；更佳地30％至70％。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中所述第一活性成分与所述第二活性成分的重量比为1-50：0.1-10，较佳地1-50：0.5-5，更佳地1-50：0.5-3，最佳地20-50：0.5-2。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如权利要求1所述的组合物；和药学上可接受的载体。
5.一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
(A)含有吉西他滨或其药学可接受的盐的第一制剂；
(B)含有XCT790或其药学可接受的盐的第二制剂；和
(C)使用说明书。
6.如权利要求5所述的药盒，其特征在于，所述药盒中所述吉西他滨或其药学可接受的盐与XCT790或其药学可接受的盐的重量比为1-50：0.5-50。
7.一种活性成分组合，其特征在于，所述的活性成分组合包括以下组分：
(1)第一活性成分，所述第一活性为吉西他滨或其药学可接受的盐；和
(2)第二活性成分，所述第二活性成分为下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
8.如权利要求1所述的组合物，或如权利要求4所述的药物组合物，或如权利要求5所述的药盒，或如权利要求7所述的活性成分组合的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗癌症的药物。
9.一种体外非治疗性的抑制癌细胞生长的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：将癌细胞与如权利要求1所述的组合物，或如权利要求4所述的药物组合物，或如权利要求5所述的药盒，或如权利要求7所述的活性成分组合接触，从而抑制癌细胞的生长。
10.一种预防和/或治疗癌症的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用如权利要求1所述的组合物，或如权利要求4所述的药物组合物，或如权利要求5所述的药盒，或如权利要求7所述的活性成分组合。
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-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150246037A1 (en) * | 2012-09-27 | 2015-09-03 | The University Of Birmingham | Treatment for neurodegeneration |
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Legal Events
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