CN116655513A - 一种高纯度左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度左乙拉西坦（S）‑2‑（2‑氧代‑1‑吡咯烷）丁酰胺的制备。所述高纯度的左乙拉西坦的制备，以2‑（2‑氧代吡咯烷‑1基）丁酸为起始原料，经酯化反应和氨解反应，得到外消旋体左乙拉西坦，最后经R‑扁桃酸拆分，得到高纯度的左乙拉西坦，手性含量99.9%以上，手性异构体含量小于0.05%，氯化物未检出。拆分后回收得到的手性异构体（R）‑2‑（2‑氧代‑1‑吡咯烷）丁酰胺经消旋后可继续用R‑扁桃酸拆分，用于制备左乙拉西坦，总收率可达到90%以上。R‑扁桃酸经回收后，可以反复套用，大大降低拆分剂的单耗。本发反应步骤短，操作简便，收率稳定，显著降低了左乙拉西坦制备的成本，且手性含量非常高，适宜于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，涉及一种高纯度左乙拉西坦的合成。
背景技术
左乙拉西坦（Levetiracetam），化学名（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺，是比利时UBC制药公司开发的一种抗癫痫药物，临床上主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。分子式为：C8H14N2O2，分子量为170.21，其结构式为：
。
左乙拉西坦最初于1999年在欧洲和美国上市，用于治疗成年人部分性癫痫发作。2005年6月份又批准其口服片剂和注射剂上市，主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分发作的辅助治疗。2007年3月，左乙拉西坦在中国上市，商品名称为开浦兰。
左乙拉西坦作为一种抗癫痫药物，其与血浆蛋白结合率低，不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所导致的临床上显著的相互作用。左乙拉西坦在药代动力学上比其他抗癫痫药物更理想，又因其易吸收、生物利用度高、毒副作用小、耐受性好等特点，在目前抗癫痫系列药物中占据着举足轻重的地位。另外，左乙拉西坦也是目前唯一一个能够预防癫痫发作的抗癫痫药物。
关于左乙拉西坦的制备，目前有多种公开报道的合成路径，主要包括化学拆分法、不对成合成法、酶解法以及以氨基丁酰胺为起始原料的合成方法，但这些方法普遍存在整体收率低、对环境污染大、原材料成本高、手性含量低和/或合成步骤长等缺点，导致目前左乙拉西坦售价过高。
原研公司比利时UBC制药公司采用化学拆分法合成左乙拉西坦，以外消旋2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酸为起始原料，在有机溶剂纯苯中，使用R-α-甲基苄胺为拆分剂，进行手性拆分，得到（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酸的甲基苄胺盐，然后在强碱性条件下解离，与氯甲酸乙酯反应后，再与氨气发生氨解反应生成左乙拉西坦。此方法以纯苯作为拆分溶剂，毒性大，对环境不友好，且拆分后的手性异构体（R）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酸作为有机废弃物丢掉，反应步骤长，整体收率比较低。
美国专利（公开号：US20050182262A）公开报道了一种以S-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，在甲醇溶剂中，与氯化亚砜生成酰氯，然后与甲醇发生酯化反应，得到S-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐。S-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐在氨水中发生氨解反应得到S-2-氨基丁酰胺盐酸盐，再与4-氯丁酰氯发生缩合反应，最后在氢氧化钾中环合，得到左乙拉西坦。该合成路线整体较长，且使用的氯代剂为氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯，都具有较高的毒性或较大的腐蚀性，且对环境污染较大。 中国专利（公开号：CN104860863A）报道了一种以S-2-氨基丁酰胺和4-氯丁酰氯为起始原料，采用“一锅法”制备左乙拉西坦，其实与美国专利（公开号：US20050182262A）所报道的路线一致，不具备创新性。中国专利CN85105301和CN03130585.7报道的合成路线，与美国专利（公开号：US20050182262A）及中国专利中国专利（公开号：CN104860863A）所报道的合成路线也基本一致，只是在合成过程中的具体细节上加以调整和修改。
美国专利（US4696943）公开了一种以α-吡咯烷酮为起始原料的合成路线，先合成左乙拉西坦酸，然后用R-α-苯乙胺进行拆分，得到S型左乙拉西坦酸，然后经酯化、氨解，最后得到左乙拉西坦。此合成路线为早期得到左乙拉西坦的合成工艺，但反应步骤长，整体收率低，且拆分剂回收套用难度较大，拆分剂成本较高，不适宜大规模工业化生产。
中文文献（杨燕等，抗癫痫药左乙拉西坦的工艺优化新方法，华东理工大学学报（自然科学版），2013，39（3）：307）公开报道了一种以S-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为起始原料，采用“一锅法”制备左乙拉西坦的方法。该合成路线较短，整体收率较高，但起始原料S-α-乙基氧代-1-吡咯烷乙酸价格较高，不易购买，且该合成方法得到的左乙拉西坦中已知杂质S-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸不能够达到药典0.05%的杂质限度要求，需要多次纯化。
中国专利（公开号：CN101550100A）公开报道了一种以L-苏氨酸为起始原料，经酯化、氯代、催化还原、氨解和环合反应制备左乙拉西坦的制备工艺。该工艺合成路线较长，氯代反应所使用的的氯化亚砜具有较高的腐蚀性和催泪性，对环境污染较大，且还原反应所使用的钯碳、铑炭等金属催化剂价格非常昂贵，大大提升了整体成本。
目前公开已知的左乙拉西坦合成工艺中，普遍存在着成本较高、合成路线长、整体收率较低、对环境污染大和/或杂质超限等缺点，急需一种新的合成工艺路线，解决上述存在的诸多问题。
发明内容
本发明针对上述现有合成工艺中存在的诸多问题，提供了一种高纯度左乙拉西坦合成的全新工艺。
为实现上述目的，本发明提供了如下的合成技术方案：
一种以2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸（化合物Ⅱ）为起始原料，制备高纯度抗疗癫痫药物左乙拉西坦，该方法包括如下步骤：
步骤一：将2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸（化合物Ⅱ）加入到醇中，再加入浓硫酸催化，发生酯化反应，得到化合物Ⅲ，然后通入氨气进行氨解反应，得到外消旋体左乙拉西坦（化合物Ⅳ），化学反应式如下：
。
步骤二：将上一步制备得到的外消旋体左乙拉西坦（化合物Ⅳ）加入到氯仿中，溶解完全，然后加入R-扁桃酸（化合物Ⅴ），升温反应，冷却析晶，过滤，可得到（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺的R-扁桃酸盐（化合物Ⅵ），滤液回收（R）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（右乙拉西坦，化合物Ⅶ），经消旋后可继续用R-扁桃酸进行拆分，制备左乙拉西坦，化学反应式如下：
。
步骤三： 将（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺的R-扁桃酸盐（化合物Ⅵ）加入氯仿中溶解，然后加入氢氧化钾固体解离，过滤，滤饼回收R-扁桃酸，滤液减压蒸干氯仿，然后加入丙酮析晶，即可得到高纯度的（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（左乙拉西坦），手性含量>99.9%，氯化物未检出，化学反应式如下：
。
所述步骤一中，化合物Ⅱ在甲醇、乙醇或异丙醇中，羧酸与醇羟基在浓硫酸催化作用下发生酯化反应生成对应的酯，此处所用的醇优选甲醇，反应温度在20-40℃，优选28-32℃。
所述步骤二中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ成盐拆分所用的溶剂为氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或者多种按任意比的混合，优选氯仿。化合物Ⅳ与氯仿的重量比为1:8~15，优选1:10。化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的摩尔比为1:0.4-0.6，优选1:0.5。拆分得到左乙拉西坦的扁桃酸盐，其母液浓缩干后，回收得到（R）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（化合物Ⅶ），在乙酸乙酯和盐酸中消旋，得到化合物Ⅳ，可继续用R-扁桃酸拆分得到左乙拉西坦。
所述步骤三中，化合物Ⅵ的解离溶剂，可以是氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷等氯代烃或它们的任意组合，优选氯仿。解离所用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等，优选氢氧化钾。解离后，先过滤回收R-扁桃酸，可以继续用于化合物Ⅳ的拆分，以制备左乙拉西坦。滤液浓缩干后，加入丙酮析晶，即可得到高纯度左乙拉西坦。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但并非用以限定本发明。
实施例1 化合物Ⅳ制备
于3000ml三口瓶中加入1500g甲醇、20g浓硫酸和100g2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸，控温30℃±2℃搅拌反应8小时，液相检测2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸残留小于0.3%，停止反应，得到2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸甲酯。然后将反应体系降温至0-5℃，通入氨气3小时，液相检测2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸甲酯残留<0.2%，停止通氨。控制水浴温度30-35℃，减压蒸馏，回收甲醇，残留物即为化合物Ⅳ，干重约96.5g，收率97.1%。
实施例2 化合物Ⅳ制备
于3000ml三口瓶中加入1500g乙醇、20g浓硫酸和100g2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸，控温30℃±2℃搅拌反应8小时，液相检测2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸残留小于0.3%，停止反应，得到2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸乙酯。然后将反应体系降温至0-5℃，通入氨气3小时，液相检测2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸乙酯残留<0.2%，停止通氨。控制水浴温度30-35℃，减压蒸馏，回收甲醇，残留物即为化合物Ⅳ，干重约95.8g，收率96.4%。
实施例3 化合物Ⅵ制备
于1000ml三口瓶中加入50g2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺和500g氯仿，升温至50℃左右，2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺溶解完全，加入22gR-扁桃酸，继续控温50℃左右搅拌2小时，然后缓慢降温，用时2小时左右温度降至℃以下，控温0-5℃析晶4小时，过滤，滤饼40℃减压干燥5小时，得到化合物Ⅵ干品45g，收率47.8%。
实施例4 化合物Ⅵ制备制备
于1000ml三口瓶中加入80g2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺和720g二氯乙烷，升温至60℃左右，2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺溶解完全，加入35.2gR-扁桃酸，继续控温60℃左右搅拌2小时，然后缓慢降温，用时2小时左右温度降至5℃以下，控温0-5℃析晶4小时，过滤，滤饼40℃减压干燥5小时，得到化合物Ⅵ干品71.5g，收率47.5%。
实施例5 化合物Ⅳ回收
将左乙拉西坦R-扁桃酸盐制备时的氯仿母液500g，控温40℃减压蒸干，回收氯仿，残留物即为（R）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（化合物Ⅶ）。向残留物中加入300g乙酸乙酯和30g盐酸，控温25℃搅拌反应24小时，加入450g水，用饱和碳酸钠调pH注6.5-7，分层，水层弃去，乙酸乙酯层减压浓缩至干，残留物即为回收的化合物Ⅳ，可直接用R-扁桃酸拆分，用于制备左乙拉西坦。
实施例6 化合物Ⅵ制备
于1000ml三口瓶中加入50g回收消旋的2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺（化合物Ⅳ）和500g氯仿，升温至50℃左右，2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺溶解完全，加入22g回收的R-扁桃酸，继续控温50℃左右搅拌2小时，然后缓慢降温，用时2小时左右温度降至5℃以下，控温0-5℃析晶4小时，过滤，滤饼40℃减压干燥5小时，得到化合物Ⅵ干品44.5g，收率47.3%。
实施例7 化合物Ⅵ制备
于1000ml三口瓶中加入80g回收消旋的2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺（化合物Ⅳ）和720g二氯乙烷，升温至60℃左右，2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酰胺溶解完全，加入35.2g回收的R-扁桃酸，继续控温60℃左右搅拌2小时，然后缓慢降温，用时2小时左右温度降至5℃以下，控温0-5℃析晶4小时，过滤，滤饼40℃减压干燥5小时，得到化合物Ⅵ干品70.8g，收率47.0%。
实施例8 化合物Ⅰ制备
于2000ml三口瓶中1000g氯仿和100g左乙拉西坦的R-扁桃酸盐（化合物Ⅵ），25℃左右搅拌溶解，然后加入16g氢氧化钾，控温25℃搅拌1小时，有固体缓慢析出，过滤，不溶物即为回收R-扁桃酸，滤液30℃减压蒸干，回收氯仿，残留物中加入400g丙酮，降温至0-5℃，析晶2小时，过滤，滤饼即为左乙拉西坦，50℃减压干燥4小时，得到化合物Ⅰ干品51.5g，收率97%，手性含量99.92%，氯化物未检出。
实施例9 化合物Ⅰ制备
于2000ml三口瓶中1200g二氯乙烷和100g左乙拉西坦的R-扁桃酸盐（化合物Ⅵ），25℃左右搅拌溶解，然后加入16g氢氧化钾，控温25℃搅拌1小时，有固体缓慢析出，过滤，不溶物即为回收R-扁桃酸，滤液30℃减压蒸干，回收二氯乙烷，残留物中加入400g丙酮，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，滤饼即为左乙拉西坦，50℃减压干燥4小时，得到化合物Ⅰ干品51g，收率96.1%，手性含量99.95%，氯化物未检出。
实施例10 化合物Ⅰ制备
于2000ml三口瓶中1000g氯仿和100g左乙拉西坦的R-扁桃酸盐（化合物Ⅵ），25℃左右搅拌溶解，然后加入11.5g氢氧化钠，控温25℃搅拌1小时，有固体缓慢析出，过滤，不溶物即为回收R-扁桃酸，滤液30℃减压蒸干，回收氯仿，残留物中加入400g丙酮，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，滤饼即为左乙拉西坦，50℃减压干燥4小时，得到化合物Ⅰ干品51.2g，收率96.4%，手性含量99.93%，氯化物未检出。
实施例11 化合物Ⅰ制备
于2000ml三口瓶中1200g二氯乙烷和100g左乙拉西坦的R-扁桃酸盐（化合物Ⅵ），25℃左右搅拌溶解，然后加入11.4g氢氧化钠，控温25℃搅拌1小时，有固体缓慢析出，过滤，不溶物即为回收R-扁桃酸，滤液30℃减压蒸干，回收二氯乙烷，残留物中加入400g丙酮，降温至0-5℃析晶2小时，过滤，滤饼即为左乙拉西坦，50℃减压干燥4小时，得到左乙拉西坦干品50.5g，收率95.1%，手性含量99.96%，氯化物未检出。
Claims (9)
1.一种高纯度左乙拉西坦（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（Ⅰ）的制
备，其特征在于目标化合物由以下路线制备：
；
其合成步骤如下：
1）2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸（Ⅱ）在甲醇溶剂中，在浓硫酸催化作用下
发生酯化反应，得到2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸甲酯（Ⅲ）；
2）2-（2-氧代吡咯烷-1基）丁酸甲酯（Ⅲ）在甲醇溶剂中，通入氨气，发生氨解反应，得到消旋体2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（Ⅳ）；
3）消旋体2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（Ⅳ）在氯代烷烃中，加入拆分剂R-扁桃酸（Ⅴ）拆分成盐，得到（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺的R-扁桃酸盐（Ⅵ）；
4）（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺的R-扁桃酸盐（Ⅵ）在氯仿溶剂中，加入氢氧化钾，解离得到高纯度左乙拉西坦（S）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤1）中，所用的溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤2）中，氨解反应结束后，蒸干溶剂，加入氯仿，直接进行下一步反应。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤2）中，化合物Ⅳ与氯仿的重量比为1:8-15。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤3）中，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ的重量比为1:0.4-0.6；所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或者多种按任意比的混合。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤4）中，化合物Ⅵ的解离，所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或者多种按任意比的混合。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤4）中，解离所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于：制备步骤3）中，拆分后回收的（R）-2-（2-氧代-1-吡咯烷）丁酰胺（化合物Ⅶ），在乙酸乙酯溶剂中，在盐酸作用下可以消旋，得到化合物Ⅳ，可进行重新拆分制备化合物Ⅰ。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，制备步骤4）中，化合物Ⅵ解离后，回收的化合物Ⅴ，可继续用于拆分制备Ⅵ。
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