CN116648265A - 用于治疗或预防与内质网应激或全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状、或者用于保护视网膜厚度、或者用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物 - Google Patents
用于治疗或预防与内质网应激或全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状、或者用于保护视网膜厚度、或者用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本公开提供具有囊泡转运障碍等与内质网应激相关的疾病、全反式视黄醛的毒性所引起的细胞死亡等障碍的预防、进展抑制或治疗效果的组合物、和/或保护视网膜的组合物。提供包含视黄醛调节剂的用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物；包含视黄醛调节剂的用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物；以及，包含视黄醛调节剂的用于保护视网膜的组合物。通过使用视黄醛调节剂，可调整视黄醛的顺式/反式比率，减少随着视紫红质接收光而产生的全反式视黄醛的量或浓度，由此可期待与内质网应激相关的疾病等或与全反式视黄醛相关的疾病等的治疗效果以及视网膜的保护效果。
Description
技术领域
本公开涉及用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的技术、方法以及用于所述技术、方法的组合物。另外，本公开涉及用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的技术、方法以及用于所述技术、方法的组合物。另外，本公开涉及用于保护视网膜厚度或者抑制视网膜厚度的萎缩、萎缩进展的技术、方法以及用于所述技术、方法的组合物。
背景技术
视紫红质是人和动物的视网膜中具有7次跨膜型结构的感光性受体，也被用于医疗。
发明内容
用于解决问题的方案
本发明人们发现，调整构成视紫红质的视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率具有囊泡转运障碍(vesicle transport disorder)等与内质网应激相关的疾病、全反式视黄醛的毒性所引起的细胞死亡等障碍的预防、进展抑制或治疗效果。本发明人们还发现，光吸收物质具有与内质网应激相关的疾病、全反式视黄醛的毒性所引起的细胞死亡等障碍、以及与视网膜厚度相关的疾病、障碍等的预防、进展抑制或治疗效果。本发明人们还发现，神经活动信号赋予剂或器具具有与内质网应激相关的疾病、全反式视黄醛的毒性所引起的细胞死亡等障碍、以及与视网膜厚度相关的疾病、障碍等的预防、进展抑制或治疗效果。另外，本发明人们发现，微生物型视蛋白等不因受光而释放视黄醛的视蛋白(视紫红质)保护视网膜厚度或抑制视网膜厚度的萎缩、萎缩进展，从而完成了本发明。
因此，本公开提供以下发明。
(项目1)一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视黄醛调节剂。
(项目2)一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含光吸收物质。
(项目3)一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目4)一种用于使内质网应激降低或消失的组合物，其包含光吸收物质。
(项目5)一种用于使内质网应激降低或消失的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目6)一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
(项目7)一种用于改善视紫红质转运障碍的组合物，其包含视黄醛调节剂。
(项目8)一种用于改善视紫红质转运障碍的组合物，其包含光吸收物质。
(项目9)一种用于改善视紫红质转运障碍的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目10)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目11)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目12)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述与内质网应激相关的疾病、障碍或症状包括囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病。
(项目13)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，上述组合物用于治疗或预防视网膜中的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状，用于使内质网应激降低或消失，或者用于改善视紫红质转运障碍。
(项目14)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，上述组合物在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目15)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，在治疗期内给予1次上述组合物。
(项目16)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目17)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目18)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目19)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目20)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目21)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目22)一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视黄醛调节剂。
(项目23)一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含光吸收物质。
(项目24)一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目25)一种用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物，其包含光吸收物质。
(项目26)一种用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目27)一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
(项目28)一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含视黄醛调节剂。
(项目29)一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含光吸收物质。
(项目30)一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目31)一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
(项目32)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目33)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目34)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状包括细胞死亡或凋亡。
(项目35)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，上述组合物用于治疗或预防视网膜中的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状，用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失，或者用于抑制细胞死亡或凋亡。
(项目36)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，上述组合物在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目37)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，在治疗期内给予1次上述组合物。
(项目38)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目39)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目40)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目41)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目42)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目43)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目44)一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含视黄醛调节剂。
(项目45)一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含光吸收物质。
(项目46)一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目47)一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含视黄醛调节剂。
(项目48)一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含光吸收物质。
(项目49)一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
(项目50)一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
(项目51)一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
(项目52)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目53)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目54)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述保护视网膜厚度、或者上述抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展包括保护视网膜内层厚度、或者抑制视网膜内层厚度的萎缩或萎缩进展。
(项目55)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，上述组合物在视网膜厚度萎缩发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目56)根据上述项目中任一项所述的组合物，其特征在于，在治疗期内给予1次上述组合物。
(项目57)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目58)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目59)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目60)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目61)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目62)根据上述项目中任一项所述的组合物，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目A1)一种用于在上述被检体中治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视黄醛调节剂的工序。
(项目A2)一种用于在上述被检体中治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A3)一种用于在上述被检体中治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A4)一种用于在上述被检体中使内质网应激降低或消失的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A5)一种用于在上述被检体中使内质网应激降低或消失的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A6)一种用于在上述被检体中治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。
(项目A7)一种用于在上述被检体中改善视紫红质转运障碍的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视黄醛调节剂的工序。
(项目A8)一种用于在上述被检体中改善视紫红质转运障碍的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A9)一种用于在上述被检体中改善视紫红质转运障碍的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A10)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目A11)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目A12)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述与内质网应激相关的疾病、障碍或症状包括囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病。
(项目A13)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，其用于治疗或预防视网膜中的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状，用于使内质网应激降低或消失，或者用于改善视紫红质转运障碍。
(项目A14)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体给予上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物。
(项目A15)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，在治疗期内给予1次上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物。
(项目A16)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目A17)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目A18)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目A19)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目A20)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目A21)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目A22)一种用于在上述被检体中治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视黄醛调节剂的工序。
(项目A23)一种用于在上述被检体中治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A24)一种用于在上述被检体中治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A25)一种用于在上述被检体中使全反式视黄醛的毒性降低或消失的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A26)一种用于在上述被检体中使全反式视黄醛的毒性降低或消失的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A27)一种用于在上述被检体中治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。
(项目A28)一种用于在上述被检体中抑制细胞死亡或凋亡的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视黄醛调节剂的工序。
(项目A29)一种用于在上述被检体中抑制细胞死亡或凋亡的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A30)一种用于在上述被检体中抑制细胞死亡或凋亡的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A31)一种用于在上述被检体中抑制细胞死亡或凋亡的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。
(项目A32)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目A33)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目A34)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状包括细胞死亡或凋亡。
(项目A35)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，其用于治疗或预防视网膜中的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状，用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失，或者用于抑制细胞死亡或凋亡。
(项目A36)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体给予上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物。
(项目A37)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，在治疗期内给予1次上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物。
(项目A38)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目A39)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目A40)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目A41)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目A42)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目A43)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目A44)一种用于在上述被检体中保护视网膜厚度的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视黄醛调节剂的工序。
(项目A45)一种用于在上述被检体中保护视网膜厚度的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A46)一种用于在上述被检体中保护视网膜厚度的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A47)一种用于在上述被检体中抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视黄醛调节剂的工序。
(项目A48)一种用于在上述被检体中抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的光吸收物质的工序。
(项目A49)一种用于在上述被检体中抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的工序。
(项目A50)一种用于在上述被检体中保护视网膜厚度的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。
(项目A51)一种用于在上述被检体中抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的方法，其包括向有需要的被检体给予有效量的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。
(项目A52)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目A53)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目A54)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述保护视网膜厚度、或者上述抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展包括保护视网膜内层厚度、或者抑制视网膜内层厚度的萎缩或萎缩进展。
(项目A55)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，在视网膜厚度萎缩发病前或发病后向被检体给予上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物。
(项目A56)根据上述项目中任一项所述的方法，其特征在于，在治疗期内给予1次上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物。
(项目A57)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目A58)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目A59)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目A60)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目A61)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目A62)根据上述项目中任一项所述的方法，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目B1)视黄醛调节剂在用来制造用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B2)光吸收物质在用来制造用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B3)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B4)光吸收物质在用来制造用于使内质网应激降低或消失的组合物中的应用。
(项目B5)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于使内质网应激降低或消失的组合物中的应用。
(项目B6)视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子在用来制造用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B7)视黄醛调节剂在用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物中的应用。
(项目B8)光吸收物质在用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物中的应用。
(项目B9)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物中的应用。
(项目B10)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目B11)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目B12)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述与内质网应激相关的疾病、障碍或症状包括囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病。
(项目B13)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，上述组合物用于治疗或预防视网膜中的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状，用于使内质网应激降低或消失，或者用于改善视紫红质转运障碍。
(项目B14)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，上述组合物在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目B15)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，在治疗期内给予1次上述组合物。
(项目B16)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目B17)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目B18)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目B19)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目B20)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目B21)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目B22)视黄醛调节剂在用来制造用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B23)光吸收物质在用来制造用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B24)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B25)光吸收物质在用来制造用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物中的应用。
(项目B26)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物中的应用。
(项目B27)视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子在用来制造用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物中的应用。
(项目B28)视黄醛调节剂在用来制造用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物中的应用。
(项目B29)光吸收物质在用来制造用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物中的应用。
(项目B30)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物中的应用。
(项目B31)视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子在用来制造用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物中的应用。
(项目B32)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目B33)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目B34)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状包括细胞死亡或凋亡。
(项目B35)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，上述组合物用于治疗或预防视网膜中的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状，用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失，或者用于抑制细胞死亡或凋亡。
(项目B36)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，上述组合物在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目B37)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，在治疗期内给予1次上述组合物。
(项目B38)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目B39)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目B40)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目B41)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目B42)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目B43)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目B44)视黄醛调节剂在用来制造用于保护视网膜厚度的组合物中的应用。
(项目B45)光吸收物质在用来制造用于保护视网膜厚度的组合物中的应用。
(项目B46)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于保护视网膜厚度的组合物中的应用。
(项目B47)视黄醛调节剂在用来制造用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物中的应用。
(项目B48)光吸收物质在用来制造用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物中的应用。
(项目B49)神经活动信号赋予剂或器具在用来制造用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物中的应用。
(项目B50)视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子在用来制造用于保护视网膜厚度的组合物中的应用。
(项目B51)视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子在用来制造用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物中的应用。
(项目B52)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目B53)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目B54)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述保护视网膜厚度、或者上述抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展包括保护视网膜内层厚度、或者抑制视网膜内层厚度的萎缩或萎缩进展。
(项目B55)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，上述组合物在视网膜厚度萎缩发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目B56)根据上述项目中任一项所述的应用，其特征在于，在治疗期内给予1次上述组合物。
(项目B57)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目B58)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目B59)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目B60)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目B61)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目B62)根据上述项目中任一项所述的应用，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目C1)一种视黄醛调节剂，其用于在治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C2)一种光吸收物质，其用于在治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C3)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C4)一种光吸收物质，其用于在使内质网应激的降低或消失中使用。
(项目C5)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在使内质网应激的降低或消失中使用。
(项目C6)一种视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子，其用于在治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C7)一种视黄醛调节剂，其用于在改善视紫红质转运障碍中使用。
(项目C8)一种光吸收物质，其用于在改善视紫红质转运障碍中使用。
(项目C9)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在改善视紫红质转运障碍中使用。
(项目C10)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目C11)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目C12)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述与内质网应激相关的疾病、障碍或症状包括囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病。
(项目C13)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物用于治疗或预防视网膜中的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状，用于使内质网应激降低或消失，或者用于改善视紫红质转运障碍。
(项目C14)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目C15)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，在治疗期内给予1次包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物。
(项目C16)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目C17)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目C18)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目C19)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目C20)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目C21)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目C22)一种视黄醛调节剂，其用于在治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C23)一种光吸收物质，其用于在治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C24)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C25)一种光吸收物质，其用于在使全反式视黄醛的毒性降低或消失中使用。
(项目C26)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在使全反式视黄醛的毒性降低或消失中使用。
(项目C27)一种视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子，其用于在治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状中使用。
(项目C28)一种视黄醛调节剂，其用于在抑制细胞死亡或凋亡中使用。
(项目C29)一种光吸收物质，其用于在抑制细胞死亡或凋亡中使用。
(项目C30)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在抑制细胞死亡或凋亡中使用。
(项目C31)一种视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子，其用于在抑制细胞死亡或凋亡中使用。
(项目C32)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目C33)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目C34)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状包括细胞死亡或凋亡。
(项目C35)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物用于治疗或预防视网膜中的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状，用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失，或者用于抑制细胞死亡或凋亡。
(项目C36)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物在上述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目C37)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，在治疗期内给予1次包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物。
(项目C38)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目C39)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目C40)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目C41)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目C42)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目C43)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
(项目C44)一种视黄醛调节剂，其用于在保护视网膜厚度中使用。
(项目C45)一种光吸收物质，其用于在保护视网膜厚度中使用。
(项目C46)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在保护视网膜厚度中使用。
(项目C47)一种视黄醛调节剂，其用于在抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展中使用。
(项目C48)一种光吸收物质，其用于在抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展中使用。
(项目C49)一种神经活动信号赋予剂或器具，其用于在抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展中使用。
(项目C50)一种视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子，其用于在保护视网膜厚度中使用。
(项目C51)一种视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子，其用于在抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展中使用。
(项目C52)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率。
(项目C53)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物调节作为对象的生物体内的视黄醛浓度。
(项目C54)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述保护视网膜厚度、或者上述抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展包括保护视网膜内层厚度、或者抑制视网膜内层厚度的萎缩或萎缩进展。
(项目C55)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物在视网膜厚度萎缩发病前或发病后向被检体进行给予。
(项目C56)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其特征在于，在治疗期内给予1次包含上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物的组合物。
(项目C57)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
(项目C58)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
(项目C59)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
(项目C60)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述视黄醛调节剂、上述光吸收物质、上述神经活动信号赋予剂或器具、或者上述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
(项目C61)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
(项目C62)根据上述项目中任一项所述的视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物，其中，上述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
本公开中，对于上述一个或多个特征，意图除了以明确指出的组合来提供之外，还可以以进一步的组合来提供。本领域技术人员根据需要阅读、并且理解以下的详细说明则能够认识到本公开的进一步的实施方式和优点。
发明的效果
根据本公开，确认了包含微生物型视蛋白、嵌合视紫红质等视黄醛调节剂、和/或光吸收物质、和/或神经活动信号赋予剂或器具的组合物或药物、视蛋白类等能够有效地治疗或预防囊泡转运障碍等与内质网应激相关的疾病、全反式视黄醛的毒性所引起的细胞死亡等障碍或疾病；以及能够保护视网膜厚度或抑制视网膜厚度的萎缩、萎缩进展。
附图说明
图1：图1的A为利用AAV-DJ载体递送至视网膜的DNA表达盒的示意图。GHCR编码序列由混合型CMV增强子/鸡β-肌动蛋白(CAGGS)启动子来驱动。序列与反向末端反复(ITR)相邻，由聚腺苷酸化信号序列(pA)和土拨鼠肝炎转录后调节元件(WPRE)来稳定化。图1的B为玻璃体内注射AAV-DJ-CAGGS-EGFP起2个月后的C57BL/6视网膜的横截面的共聚焦图像。用蓝色来示出DAPI核对比染色。标尺为20μm。图1的C～图1的E为来自对照小鼠(AAV-DJ-CAGGS-EGFP)(C)、GHCR处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-GHCR)(D)和coGHCR处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-coGHCR)(E)的光刺激栅格图和PSTH。记录了对于照射1.0秒的、光强度有变化的白色LED的响应。平均化轨迹周围的灰色区域表示SEM。图1的F为各光强度下的用GHCR和coGHCR处理的视网膜神经节细胞的点火率的定量图。图1的G为表示GHCR和coGHCR处理小鼠的视网膜的每单位面积(2.6mm2)中对光有反应的视网膜神经节细胞数的直方图(均为n＝3)。图1的H为直方图，示出在经GHCR和coGHCR转染的HKE293T细胞中检测响应Gi/o结合GPCR激活的cAMP消耗的变化的ΔHTRF(均为n＝3)。图1的I为coGHCR的光谱灵敏度。误差棒表示SEM。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。双侧学生t检验。
图2：图2的A为示出视觉诱发电位(VEP)结果的示意图。图2的B为GHCR处理、coGHCR处理和对照小鼠中的代表性VEP结果。图2的C为示出对照小鼠(AAV-DJ-CAGGS-EGFP)、GHCR处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-GHCR)和coGHCR处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-coGHCR)中的VEP的平均振幅的图。用白色LED以3cds/m2的闪烁刺激进行刺激，信号以300Hz进行低通滤波处理，取60次的平均值。误差棒表示SEM。*p＜0.05、单因素方差分析和图基多重比较检验。
图3：图3的A为明暗箱移动试验(LDT)的示意图。用30×45×30cm的箱进行试验。具有以5×5cm的开口部连接的大小相同的明亮房间和黑暗房间，可以在其中自由移动。视力正常的鼠类在亮处会感觉到焦虑，因此在明亮房间中停留的时间会缩短。图3的B为示出在10勒克斯的照明下以10分钟的LDT进行测定时野生型小鼠(n＝4)、对照小鼠(AAV-DJ-CAGGS-EGFP)(n＝7)和coGHCR处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-coGHCR)(n＝6)在明亮房间中度过的时间的比例的图。图3的C和图3的D为示出在10勒克斯(C)和3000勒克斯(D)的照明下以10分钟的LDT进行测定时野生型小鼠(n＝6)、对照小鼠(AAV-6-CAGGS-EGFP)(n＝8)、coGHCR处理小鼠(AAV-6-CAGGS-coGHCR)(n＝6)、ChrimsonR处理小鼠(AAV-6-CAGGS-ChrimsonR)(n＝6)和人视紫红质处理小鼠(AAV-6-CAGGS-视紫红质)(n＝6)在明亮房间中度过的时间的比例的图。图3的E为VRT的图像。房间的一半播放搏斗视频，另一半播放作为对照的空笼子的视频，测定在各区域(蓝色和红色)中度过的时间。图3的F为示出在10勒克斯(C)和3000勒克斯(D)的照明下通过LDT进行测定时野生型小鼠(n＝6)、对照小鼠(无处理的rd1小鼠)、AAV-2-coGHCR处理小鼠(AAV-2-CAGGS-coGHCR)(n＝6)、AAV-DJ-coGHCR处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-coGHCR)(n＝6)和AAV-DJ-C1V1处理小鼠(AAV-DJ-CAGGS-C1V1)(n＝6)在搏斗视频区域中的时间分布比例的图。黑线表示平均值。所有误差棒表示SEM。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。单因素方差分析和图基多重比较检验。
图4：图4的A为AAV-DJ-CAGGS-coGHCR视网膜下注射起2个月后的P23H视网膜的横截面的共聚焦图像。融合于coGHCR的C末端的FLAG标签用绿色表示。DAPI核对比染色用蓝色表示。标尺为100μm。图4的B为coGHCR处理小鼠和对照小鼠(AAV-DJ-CAGGS-EGFP视网膜下注射)在PND30时的OCT视网膜的截面图像。白色箭头表示测定出的外层视网膜的厚度(ONL至COS)。标尺为20μm。图4的C为PND30时的coGHCR处理小鼠和对照小鼠的测定出的外层视网膜的厚度的直方图。图4的D和图4的E为PND30时coGHCR处理小鼠和对照小鼠的代表性ERG波形(视杆反应、混合反应、视锥反应)(D)以及该视杆反应、混合b波、视锥b波的ERG振幅的直方图(E)。误差棒表示SEM。***p＜0.001。非配对(Unpaired)t检验。
图5：图5的A和图5的B为PND31时coGHCR处理小鼠和对照小鼠(AAV-DJ-CAGGS-EGFP视网膜下注射)的TNDEL染色横截面(A)和白色四边形部分的放大图像(B)。TUNEL阳性细胞发出红色荧光。DAPI核对比染色用蓝色表示。图5的A中标尺为1000μm，图5的B中标尺为100μm。图5的C为PND31时coGHCR处理小鼠和对照小鼠的TUNEL阳性细胞的直方图。误差棒表示SEM。**p＜0.01。非配对t检验。图5的D～图5的G为PND31中的coGHCR处理小鼠和对照小鼠的横截面的TEM图像。分别示出视网膜外层(D)、低倍率下的外节(E)、高倍率下的外节(F)和内节(G)。箭头表示内质网膨胀。图5的D中标尺为20μm、图5的E中标尺为5μm、图5的F中标尺为1μm、图5的G中标尺为500nm。
图6为示出AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠或AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的PND30时的外层视网膜的厚度的图。
图7为示出AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠或AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的视杆响应中在PND30时的视网膜电图的振幅的图。
图8为示出AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠或AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的混合响应中在PND30时的视网膜电图的振幅的图。
图9为示出AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠或AAV6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的视锥响应中在PND30时的视网膜电图的振幅的图。
图10为示出AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠或AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的ATF4、XBP1和BIP在PND30时的免疫印迹结果的图。
图11为示出向视网膜基因导入GHCR后的青光眼和糖尿病诱发模型小鼠视网膜的免疫印迹结果的图。
具体实施方式
以下边示出最佳方式边对本公开进行说明。在整个本说明书中，只要没有特别声明，单数形式的表述应理解为也包括其复数形式的概念。因此，只要没有特别声明，单数形式的冠词(例如英语中“a”、“an”、“the”等)应理解为也包括其复数形式的概念。另外，只要没有特别声明，本说明书中使用的术语应理解为均以该领域中通常使用的含义使用。因此，只要没有另外进行定义，本说明书中使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本公开所属领域的本领域技术人员通常理解的含义相同的含义。如有冲突，则以本说明书(包括定义)为准。
(定义等)
以下对本说明书中特别使用的术语的定义和/或基本技术内容进行适宜说明。
本说明书中，“视蛋白”或“视蛋白类”是指：与作为色素的视黄醛结合、从而构成作为视觉物质的视紫红质的蛋白。视蛋白的种类根据生物种属、视细胞的种类而不同，可列举例如视杆视蛋白(视紫红质)和视锥视蛋白(例如蓝色视蛋白、绿色视蛋白、红色视蛋白)。另外，在本说明书中，视蛋白包括视黑蛋白、脑视蛋白(encephalopsin)、泛视蛋白(panopsin)和周视蛋白(peropsin)，但是不限于这些。例如，动物的视蛋白为具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体(GPCR)，通过与作为色素的视黄醛结合而构成可发挥光接收功能的视紫红质。视蛋白会随着接收光而激活三聚体G蛋白，从而将外界的光信号转导至细胞内。本说明书中，“视蛋白”与后文说明的“视紫红质”可根据上下文而互换使用。微生物型视蛋白即使接收光也不释放作为显色团的视黄醛，因此通常被称为视紫红质，另一方面，动物型视蛋白中，视紫红质狭义上是指动物型的视杆视觉物质，为了进行区分，通常将动物型的视杆视觉物质以外者称为视蛋白，本领域技术人员能够根据其上下文理解是否是指所有视蛋白。
视蛋白(视紫红质)大体上可分为微生物型视蛋白和动物型视蛋白，动物型视蛋白进而可分为脊椎动物视觉视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白。另外，视蛋白(视紫红质)也可分为I型视蛋白和II型视蛋白等。另外，脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白被称为双稳态视蛋白(bistable opsins)，是与微生物型视蛋白同样地包括全反式视黄醛作为显色团的视蛋白。微生物型视蛋白和脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白的一部分为即使接收光也不释放视黄醛的视蛋白(视紫红质)，可以作为本公开的视蛋白来利用。可适合用于本公开的视蛋白(视紫红质)是即使接收光也不释放视黄醛的视蛋白(视紫红质)，可列举例如微生物型视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白的一部分，也可以包括包含昆虫的视蛋白在内的双稳态视蛋白。作为本公开中使用的视蛋白，即使严格意义上不属于微生物型视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白，但是为与这些可适宜使用的视蛋白类型具有同等功能的功能等价物，则也可以适宜地使用。
本说明书中，“视紫红质”是在内部具有称为视黄醛的色素的蛋白质，其接收光而激活，视觉信号被传输到大脑。以微生物来源为代表的离子转运型受体视紫红质即使被光照射视黄醛也不会脱落，因此可以通过吸收光而反复激活，但无法如动物来源所代表的G蛋白偶联型受体视紫红质那样激活G蛋白。认为与传统的视紫红质相比本公开中优选利用的离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质的功能得到增强，特别是，优选利用可以源自微生物且可以重复利用的离子转运型受体视紫红质作为离子转运型受体视紫红质、并且另外利用源自动物、优选源自哺乳动物的G蛋白偶联型受体视紫红质作为G蛋白偶联型受体视紫红质时，在保持反复激活功能的同时可以得到由内源性的G蛋白介导的高活性。不希望受理论约束，本公开中利用的嵌合蛋白如动物模型中所证实的那样，保持充分活性地在啮齿类、灵长类等哺乳动物中被表达，因此能够实现视网膜疾病、障碍或症状的预防和进展抑制效果，特别是，视网膜色素变性的预防或进展抑制，或者带来改善视觉认知行为功能(例如明暗判定功能的改善、明处驱避功能的改善和/或危机规避功能)效果，或者发挥视力改善等视觉功能增强效果。
本说明书中，“离子转运型受体视紫红质”是指具有离子转运功能的任意的视紫红质，可以列举出离子泵型受体视紫红质、离子通道型受体视紫红质。
认为对于离子转运型受体视紫红质而言重要的是与G蛋白活化环的立体结构的相容性和膜转移效率，特别是，源自藻类或微生物的离子转运型受体视紫红质与G蛋白活化环的立体结构的相容性和膜转移效率良好，其中优选粘杆菌(Gloeobacter)属或黄藻(Guillardia)属的离子转运型受体视紫红质。特别优选属于粘杆菌(Gloeobacter)属微生物的紫色粘杆菌、黄藻属的蓝隐藻。另外，属于粘杆菌属的微生物的视紫红质(例如序列号13、14)或属于黄藻属的微生物的视紫红质(例如序列号15、16)优选与源自动物的G蛋白偶联型受体视紫红质中的、源自哺乳动物的G蛋白偶联型受体视紫红质、优选为牛等偶蹄类(例如序列号11、12)、人等(例如序列号9、10)灵长类的G蛋白偶联型受体视紫红质组合来利用。另外，粘杆菌(Gloeobacter)属、和黄藻属等藻类具有在作为真细菌的大肠杆菌中及在作为真核生物的人细胞中均可良好表达这一重要的性质，在这方面是优选的。
本说明书中，“离子泵型受体视紫红质”是指具有离子转运功能的任意的泵型的视紫红质。若感知光则主动转运氢离子、氯离子或钠离子等离子，由此发挥作用。
本说明书中“离子通道型受体视紫红质”是指具有离子转运功能的任意的通道型的视紫红质。若感知光则使氢离子、氯离子或钠离子等离子流入细胞内，由此发挥作用。
本说明书中“G蛋白偶联型受体视紫红质”是作为存在于真核细胞的细胞质膜上或细胞内部的构成膜上的受体之一的被分类为G蛋白偶联型受体的视紫红质。据报道，G蛋白偶联型受体具有7个贯通细胞质膜的α螺旋结构，N末端侧存在于细胞外，C末端侧存在于细胞内，具有3个细胞外环(Extracellularloop；ECL1/2/3)和3个细胞内环(Intracellularloop；ICL1/2/3)。视紫红质由脱辅蛋白质和发色团视黄醛构成，视黄醛通过吸收光而异构化并引起蛋白质部分的结构变化，通过G蛋白驱动细胞内信号转导系统。
本说明书中，“视黄醛”也被称为retinaldehyde或retinene，是指构成包含在视网膜的视杆中的视觉物质、即视紫红质的物质。是维生素A1的一种，当视网膜暴露于光时被还原而形成视黄醇。与视蛋白结合而构成了视紫红质的视黄醛采取11-顺-视黄醛的分子形态，通过暴露于光而异构化为全反式视黄醛，与视蛋白的结合从而解离。之后，全反式视黄醛在视觉周期中恢复为11-顺-视黄醛并与视蛋白结合。已明确了全反式视黄醛具有光毒性，与包括年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病有关。
本说明书中，“视黄醛调节剂”是指：可调节包括上述那样的视黄醛在生物体内的量、浓度或顺式/反式比率(11-顺-视黄醛与全反式视黄醛的比率)在内的视黄醛状态的物质。例如，作为视黄醛调节剂，可列举维生素A，维生素A可成为视黄醛的材料，因此可以调节视网膜中的视黄醛的量。另外，作为视黄醛调节剂，可列举9-顺式-视黄醛、9-顺式-视黄醇乙酸酯、9-顺式-β-胡萝卜素，这些与视蛋白结合而形成视紫红质并接收光，但是代谢为异视紫红质而不是全反式视黄醛。该异视紫红质不能再进入视觉周期(visual cycle)的再生系统，因此全反式视黄醛量降低且视觉周期的负担减轻。由此可认为，尤其可围绕视觉周期相关基因(ABCA4、LRAT、RPE65)存在突变这一类型的视网膜色素变性而发挥效果。另外，作为视黄醛调节剂，可列举视黄胺(retinylamine)和伊密司他(emixustat)，这些可推动被称为视觉周期的、从11-顺-视黄醛光异构化为全反式视黄醛的全反式视黄醛再次回到11-顺-视黄醛的代谢通路，是作为视觉周期调节剂起作用的物质，通过调节通路的速度来抑制作为毒性物质的全反式视黄醛的积累。另外，作为视黄醛调节剂，还可列举作为维生素A除去剂的RBP4-TTR复合物、作为全反式视黄醛除去剂的伯胺(Primary Amine)。另外，作为视黄醛调节剂，还可使用不因受光而释放视黄醛的微生物型视蛋白、作为脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的双稳态视蛋白、以及离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质。另外，作为视黄醛调节剂，可列举Zuretinolacetate(9-顺式-视黄醇)，代替11-顺-视黄醛而起作用，从而实质上作为调节剂起作用。调节剂可以以蛋白的形态提供，也可以以编码其的核酸分子(基因药物)形态提供，还可以以这些以外的物质形态提供。
本说明书中，“相对性视黄醛调节剂”是指：直接或间接作用于视黄醛、从而相对地调节顺式型视黄醛和反式型视黄醛的物质。例如，维生素A可成为视黄醛的材料，因此可调节视黄醛本身的量，从该角度出发可称为相对性视黄醛调节剂。另外，9-顺式-视黄醛、9-顺式-视黄醇乙酸酯和9-顺式-β-胡萝卜素为与视蛋白结合而形成视紫红质，但是暴露于光时代谢为异视紫红质而不是全反式视黄醛，因此可减少全反式视黄醛的量。即，可调节全反式视黄醛的量，从该角度出发可称为相对性视黄醛调节剂。另外，视黄胺、伊密司他可通过调节视觉周期的速度来调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率，因此可称为作用于视黄醛，可称为相对性视黄醛调节剂。另外，作为维生素A除去剂的RBP4-TTR复合物、作为全反式视黄醛除去剂的伯胺可通过除去维生素A、全反式视黄醛而调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率，因此可称为作用于视黄醛，可称为相对性视黄醛调节剂。另外，Zuretinolacetate(9-顺式-视黄醇)代替11-顺-视黄醛而起作用，从该角度出发，可称为作用于视黄醛，可称为相对性视黄醛调节剂。本说明书中，从推动视觉周期的视黄醛代谢通路的观点出发，“相对性视黄醛调节剂”也可以称为“代谢性视黄醛调节剂”。相对性视黄醛调节剂可以以蛋白的形态提供，也可以以编码其的核酸分子(基因药物)形态提供，还可以以这些以外的物质形态提供。
本说明书中，“绝对性视黄醛调节剂”是指：作用于视紫红质本身而不是视黄醛，以绝对性方式调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率从而避免产生全反式视黄醛等毒性代谢物的物质。即，绝对性视黄醛调节剂由于原本就不产生全反式视黄醛而能够调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率，这一点与因接收光而解离的11-顺-视黄醛光异构化为全反式视黄醛、该全反式视黄醛再次变成11-顺-视黄醛而作为辅因子加以利用的天然视紫红质不同。例如，本公开的嵌合视紫红质是对构成视紫红质的视蛋白进行基因导入、从而不产生全反式视黄醛的视紫红质，从该角度出发可称为绝对性视黄醛调节剂。另外，不因受光而释放视黄醛的微生物型视蛋白、作为脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的双稳态视蛋白也可以作为绝对性视黄醛调节剂使用。本说明书中，从即使接收光、也吸收光并激活的观点出发，“绝对性视黄醛调节剂”也可以称为“光代偿性视黄醛调节剂”或“光接收性视黄醛调节剂”。绝对性视黄醛调节剂可以以蛋白的形态提供，也可以以编码其的核酸分子(基因药物)形态提供，还可以以这些以外的物质形态提供。
本说明书中，“光吸收物质”是指代替内源性视紫红质来接收光的物质。光吸收物质可以通过代替内源性视紫红质的光接收、从而减少例如本来由视紫红质接收光而产生的全反式视黄醛的量。另外，光吸收物质可以包括自体来源的光吸收物质。另外，光吸收物质优选为非内源性光吸收物质。例如，作为光吸收物质，可列举微生物型视蛋白、作为脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的双稳态视蛋白、以及离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质可以具有神经活动信号赋予活性，但是不限于此。光吸收物质可以以蛋白的形态提供，也可以以编码其的核酸分子(基因药物)形态提供，还可以以这些以外的物质形态提供。
为了判定某种物质是否为可用于本公开的光吸收物质，可以使用分光光度计进行测定并通过其吸光度进行判定。例如，为了判定是否为光吸收物质，吸收约300～约800nm波段中的任一点、优选约400～约600nm波段中的任一点、进一步优选约500nm波长的光者是适宜的。
本说明书中，“生物相容性光吸收物质”是指：代替内源性视紫红质而接收光的物质即光吸收物质中具有生物相容性的物质。作为具有生物相容性的物质，可列举例如任意的生物物质(核酸、蛋白、肽、脂质、碳水化合物、这些的复合体等)。另外，生物相容性光吸收物质可以包括自体来源的生物相容性光吸收物质。另外，生物相容性光吸收物质优选为非内源性生物相容性光吸收物质。非内源性生物相容性光吸收物质适合使用无抗原性的物质，但是不限于此。例如，作为生物相容性光吸收物质，可列举微生物型视蛋白、作为脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的双稳态视蛋白、以及离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质。
本说明书中，“神经活动信号赋予剂或器具”是指：能够将包括电刺激在内的神经活动信号传导至中枢神经的试剂、物质或器具。原本，利用视觉传导系统在视细胞感知到光并经由神经元向中枢传送视觉信号，例如在失明等视细胞、视网膜色素上皮细胞发生变性或丢失时，神经活动信号赋予剂或器具能够将神经活动信号传导至中枢。神经活动信号赋予剂或器具可以包括自体来源的神经活动信号赋予剂或器具。另外，神经活动信号赋予剂或器具优选为非内源性神经活动信号赋予剂或器具。例如，作为神经活动信号赋予剂或器具，列举：电信号赋予器具、产生电信号的物质、电信号发生芯片等器具；或者；微生物型视蛋白、作为脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的双稳态视蛋白、以及离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质，另外，在本说明书中，“神经活动信号赋予剂或器具”也可以包括细胞治疗，作为细胞治疗，可列举(例如源自iPS细胞的)视细胞的移植、干细胞移植。神经活动信号赋予剂或器具可以以蛋白的形态提供，也可以以编码其的核酸分子(基因药物)形态提供，还可以以这些以外的物质形态提供。
本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。作为神经活动信号赋予剂或器具，可具有光吸收性，但是不限于此。
为了判定某种物质是否为可用于本公开的神经活动信号赋予剂或器具，可以使用以膜片钳法为代表的电生理学方法、使用荧光色素的细胞内成像方法等测定电信号并通过其结果进行判定。适宜地，为了判定是否为神经活动信号赋予剂或器具，优选可以测定响应光刺激或化学刺激或电刺激或机械刺激而产生的神经活动电位，进一步优选可以测定响应光刺激而产生的神经活动电位，但是不限于此。例如，对光刺激的反应可以在约500毫秒以内进行，但是不限于此。
本说明书中，“生物相容性神经活动信号赋予剂或器具”是指：作为能够将包括电刺激在内的神经活动信号传导至中枢神经的试剂、物质或器具的神经活动信号赋予剂或器具中具有生物相容性的神经活动信号赋予剂或器具。作为具有生物相容性的神经活动信号赋予剂或器具，可列举例如由任意的生物物质(核酸、蛋白、肽、脂质、碳水化合物、这些的复合体等)或生物相容性物质构成的器具。原本，利用视觉传导系统在视细胞感知到光并经由神经元向中枢传送视觉信号，例如在失明等视细胞、视网膜色素上皮细胞发生变性或丢失时，生物相容性神经活动信号赋予剂或器具能够在与生物体相容的情况下将神经活动信号传导至中枢。生物相容性神经活动信号赋予剂或器具可以包括自体来源的生物相容性神经活动信号赋予剂或器具。另外，神经活动信号赋予剂或器具优选为非内源性生物相容性神经活动信号赋予剂或器具。非内源性生物相容性神经活动信号赋予剂或器具可适宜地无抗原性。例如，作为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，可列举：至少与身体的接触面由生物相容性物质构成的电信号赋予器具、由生物相容性物质构成的产生电信号的物质、由生物相容性物质构成的电信号发生芯片等器具或微生物型视蛋白；作为脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的双稳态视蛋白、以及离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质，另外，在本说明书中，“神经活动信号赋予剂或器具”也可以包括细胞治疗，作为细胞治疗，可列举(例如源自iPS细胞的)视细胞的移植、干细胞移植。
本说明书中，“内质网应激”是指：细胞暴露于各种内源的或外源的环境变化，从而内质网内腔中蛋白无法正常折叠而作为不良蛋白逐渐积累的状态。生物体内发生内质网应激时，细胞为了改善该状态而进行UPR(unfolded protein response，未折叠蛋白反应)以清除未正常折叠的不良蛋白，但是当内质网应激过度发生或持续发生时，通过UPR也无法应对，细胞发生凋亡。已明确了该凋亡导致细胞脱落或组织功能障碍的发生，与各种疾病的发病有关。
本说明书中，“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”是指：与上述那样的内质网应激直接或间接相关或由其导致发生的疾病、障碍或症状。包括例如囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
本说明书中，“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”是指：与全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性相关的疾病、障碍或症状。例如，包括由全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性导致视细胞凋亡、从而发生的疾病、障碍或症状。另外，与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状包括：包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病；青光眼，但是不限于这些，只要是直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的疾病、障碍或症状，则任何疾病、障碍或症状都包括在内。
本说明书中，“视网膜疾病”是指与视网膜相关的任意疾病、障碍或症状，可列举视网膜变性疾病(视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性等)、视网膜病变(例如糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、单纯性视网膜病变等)、飞蚊症、视网膜裂孔、视网膜脱离(例如裂孔原性视网膜脱离、非裂孔原性视网膜脱离等)等，还包括视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性、近视性黄斑病变、黄斑营养不良、糖尿病视网膜病变、视网膜脱离等。另外，这些障碍或症状可列举视力、对比灵敏度、明暗适应、色觉等的障碍和与这些相关的症状。
本说明书中，“进展抑制”或“进展延迟”可互换使用，是指某种疾病(例如囊泡转运障碍、凋亡)的进展得到抑制或延迟，抑制和延迟中，除了与未治疗的情况相比恶化速度降低之外，还包括疾病水平得到维持、改善的情况。某种疾病未发病的情况，属于“发病预防”。本说明书中“发病”是指：从未出现疾病的自觉症状的状态到出现自觉症状，作为自觉症状，例如可以列举出夜盲、视野变窄、畏光、视力降低、色觉异常等症状。
本说明书中“蛋白质”、“多肽”、“寡肽”和“肽”在本说明书中以相同含义使用，是指任意长度的氨基酸聚合物。该聚合物可以是直链或支链，也可以是环状。氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸，也可以是经改变的氨基酸。该术语还包括多个多肽链缔合成复合体者。该术语还包括天然或经人工改变得到的氨基酸聚合物。作为这样的改变，例如包括二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任意的其它操作或改变(例如与标记成分的结合体化)。该定义中还包括例如包含1个或2以上氨基酸的相似物的多肽(例如包含非天然氨基酸等)、肽样化合物(例如类肽)和该领域中公知的其它改变。本说明书中，“氨基酸”是具有氨基和羧基的有机化合物的统称。本公开的实施方式的抗体包含“特定的氨基酸序列”时，该氨基酸序列中的任意的氨基酸可以被化学修饰。另外，该氨基酸序列中的任意氨基酸可以形成盐、或溶剂化物。另外，该氨基酸序列中的任意氨基酸可以是L型、或D型。在这样的情况下，本公开的实施方式的蛋白质也可称为包含上述“特定的氨基酸序列”。作为蛋白质中包含的氨基酸在生物体内所接受的化学修饰，例如已知有N末端修饰(例如乙酰化、肉豆蔻酰化等)、C末端修饰(例如酰胺化、添加糖基化磷脂酰肌醇等)、或侧链修饰(例如磷酸化、附加糖链等)等。只要符合本公开的目的，就可以是天然的或非天然的。
本说明书中“嵌合”(例如蛋白、视蛋白、视紫红质等)是指源自不同生物的遗传信息混合在同一实体(在此情况下，蛋白质、视紫红质等)中的状态。嵌合蛋白例如混有源自2种或3种以上的生物的基因序列。嵌合蛋白中包含的序列信息可以包含除源自要混合的生物的序列以外的其它序列。
本说明书中“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“核酸”和“核酸分子”在本说明书中以相同含义使用，是任意长度的核苷酸聚合物。该术语还包括“寡核苷酸衍生物”或“多核苷酸衍生物”。“寡核苷酸衍生物”或“多核苷酸衍生物”是指：包括核苷酸的衍生物、或核苷酸之间的键是不寻常键的寡核苷酸或多核苷酸，可互换地使用。作为这样的寡核苷酸，具体而言，例如可示例出2’-O-甲基-核糖核苷酸、寡核苷酸中的磷酸二酯键转化为硫代磷酸酯键的寡核苷酸衍生物、寡核苷酸中的磷酸二酯键转化为N3’-P5’磷酰胺酯键的寡核苷酸衍生物、寡核苷酸中的核糖和磷酸二酯键转化为肽核酸键的寡核苷酸衍生物、寡核苷酸中的尿嘧啶被C-5丙炔基尿嘧啶置换的寡核苷酸衍生物、寡核苷酸中的尿嘧啶被C-5噻唑尿嘧啶置换的寡核苷酸衍生物、寡核苷酸中的胞嘧啶被C-5丙炔基胞嘧啶置换的寡核苷酸衍生物、寡核苷酸中的胞嘧啶被吩噁嗪修饰胞嘧啶(phenoxazine-modified cytosine)置换的寡核苷酸衍生物、DNA中的核糖被2’-O-丙基核糖置换的寡核苷酸衍生物和寡核苷酸中的核糖被2’-甲氧基乙氧基核糖置换的寡核苷酸衍生物等。只要没有说明，则特定的碱基序列与所明示的序列同样地，还旨在包括其经保守改变的变体(例如简并密码子置换体)和互补序列。需要说明的是，核酸的序列除了称为碱基序列之外，也称为核酸序列、核苷酸序列等，均是相同含义。具体而言，简并密码子置换体可以通过制作将选择的1个或其以上的(或全部)密码子的第3个位置被混合碱基和/或脱氧肌苷残基置换的序列来实现(Batzer et al.,NucleicAcid Res.19：5081(1991)；Ohtsuka et al.,J.Biol.Chem.260：2605-2608(1985)；Rossolini et al.,Mol.Cell.Probes 8：91-98(1994))。根据上下文，本说明书中“核酸”还可以与基因、cDNA等DNA、mRNA等RNA、寡核苷酸、和多核苷酸互换使用。本说明书中“核苷酸”可以是天然的也可以是非天然的。本说明书中核酸可以是DNA或RNA。
本说明书中“基因”是指规定遗传性状的因素，“基因”有时是指“多核苷酸”、“寡核苷酸”和“核酸”。
本说明书中，“核酸构建体”、“构建体”或“基因构建体”可以互换使用，是包含从存在于自然中的基因中分离的核酸或以自然界中不存在的方式组合、排列的核酸以及载体的核酸分子。
本说明书中，基因的“同源性”是指2个以上的基因序列相对于彼此的一致性的程度，通常具有“同源性”是指一致性或相似性的程度高。“一致性”是指相同的氨基酸的序列的对应程度，“相似性”是指包括相同的氨基酸及性质相似的氨基酸在内的序列的对应程度。因此，某2个基因的同源性越高，它们的序列的一致性或相似性越高。2种基因是否具有同源性可以通过序列的直接比较、或核酸的情况下通过在严格的条件下的杂交法来调查。对2个基因序列进行直接比较时，其基因序列之间DNA序列代表性地至少有50％相同的情况、优选为至少有70％相同的情况、更优选至少有80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的情况，这些基因具有同源性。因此本说明书中“同源物”或“同源基因产物”是指发挥与在本说明书进一步记载的复合体的蛋白质组分相同的生物学功能的、其它物种、优选为哺乳动物中的蛋白质。这样的同源物另外有时也称为“直系同源基因产物”。应理解的是，只要符合本公开的目的，就也可以使用这样的同源物、同源基因产物、直系同源基因产物等。
在本说明书中，氨基酸可以通过其通常公知的3个字母符号、或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的1个字母符号中的任意方式来表示。同样地，核苷酸也可以通过通常公认的单个字母代码来表示。本说明书中，氨基酸序列和碱基序列的相似性、一致性和同源性的比较可使用作为序列分析用工具的BLAST并利用默认参数来计算。一致性的检索例如可以使用NCBI的BLAST2.2.28(2013.4.2发布)来进行(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877,1993)。本说明书中的一致性的值通常是指使用上述BLAST、在默认的条件下进行比对时的值。其中，在通过改变参数而得到更大的值的情况下，将最大的值作为一致性的值。在多个区域评价一致性的情况下，采用其中最大值作为一致性的值。相似性是除了一致性之外还考虑了相似的氨基酸的数值。利用BLAST对氨基酸序列进行比较时的算法可以以默认设定使用Blastp。测定结果被数值化为相似性(Positives)或一致性(Identities)。氨基酸序列、碱基序列的同源性可以通过基于Karlin and Altschul的算法BLAST来确定。基于该算法，开发出了被称为BLASTN、BLASTX的程序(Altschul etal.J.Mol.Biol.215：403-410,1990)。基于BLAST通过BLASTN对碱基序列进行分析时，参数设为例如score＝100、wordlength＝12。另外，基于BLAST通过BLASTX对氨基酸序列进行分析时，参数设为例如score＝50、wordlength＝3。利用BLAST和Gapped BLAST程序时，使用各程序的默认参数。这些分析方法的具体方法是公知的(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov.)。
本公开中使用的核酸或蛋白质可以包含：在作为对象的氨基酸或碱基序列中置换、缺失和/或添加1个或多个氨基酸或核苷酸而得到的序列。此处，嵌合蛋白全长氨基酸序列中“1个或多个”通常是指50个氨基酸以内，优选为30个氨基酸以内，进一步优选为10个氨基酸以内(例如5个氨基酸以内、3个氨基酸以内、1个氨基酸)。另外，在结构域的氨基酸序列中，“1个或多个”通常是指6个氨基酸以内，优选为5个氨基酸以内，进一步优选为4个氨基酸以内(例如3个氨基酸以内、2个氨基酸以内、1个氨基酸)。维持嵌合蛋白的本公开的生物学活性的情况，期望的是：在突变的氨基酸残基中，突变为氨基酸侧链的性质保守的其它氨基酸。作为例如氨基酸侧链的性质，可以列举出疏水性氨基酸(A、I、L、M、F、P、W、Y、V)、亲水性氨基酸(R、D、N、C、E、Q、G、H、K、S、T)、具有脂肪族侧链的氨基酸(G、A、V、L、I、P)、具有含羟基的侧链的氨基酸(S、T、Y)、具有含硫原子的侧链的氨基酸(C、M)、具有含羧酸和酰胺的侧链的氨基酸(D、N、E、Q)、具有含碱性侧链的氨基酸(R、K、H)、具有含芳香族的侧链的氨基酸(H、F、Y、W)(括号内均表示氨基酸的一个字母标记)。这些在本说明书中也称为“保守性置换”。需要说明的是，具有对某个氨基酸序列的1个或多个氨基酸残基的缺失、添加和/或基于其它氨基酸的置换而修饰的氨基酸序列的蛋白质可维持其生物学活性，这一点是公知的(Mark,D.F.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1984)81,5662-5666、Zoller,M.J.&Smith,M.Nucleic Acids Research(1982)10,6487-6500、Wang,A.et al.,Science 224,1431-1433、Dalbadie-McFarland,G.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1982)79,6409-6413)。因此，在本公开的一实施方式中，“数个”可以是例如10个、8个、6个、5个、4个、3个、或2个，也可以是这些中任意的值以下。发生了缺失等的嵌合蛋白例如可以通过定点诱变法、随机诱变法、或使用了抗体噬菌体文库的生物淘选等来制作。作为定点诱变法，例如可以使用KOD-Plus-Mutagenesis Kit(TOYOBO CO.,LTD.)。可以通过进行FACS分析、ELISA等各种表征，从导入了缺失等的突变型抗体中选择具有与野生型相同活性的抗体。
在本公开的一实施方式中，本公开的嵌合蛋白的氨基酸序列和核酸序列可以与成为基准的序列具有70％以上、80％以上、或90％以上的一致性或相似性。本说明书中，对于氨基酸序列或碱基序列，“70％以上”例如可以为70、75、80、85、90、95、96、97、98、99％以上等，“80％以上”例如可以为80、85、90、95、96、97、98、99％以上，“90％以上”例如可以为90、95、96、97、98、99％以上，也可以在这些中的任意2个值的范围内。“同源性”可以依据该技术领域中公知的方法计算2个或多个氨基酸序列中同源的氨基酸数的比例。在计算比例之前，将要比较的氨基酸序列组的氨基酸序列进行排列，根据需要在部分氨基酸序列中导入间隙以使相同氨基酸的比例最大化。用于排列的方法、比例的计算方法、比较方法、和与这些相关的计算机程序在该技术领域中是公知的(例如BLAST、GENETYX等)。在“一致性”的情况下，计算一致的氨基酸的比例，在“相似性”的情况，计算相似的氨基酸的比例。作为相似的氨基酸，可以列举出能保守性置换的氨基酸，但不限定于这些。
本说明书中“在严格(的)条件下杂交的多核苷酸”是指该领域中惯用的公知条件。将选自本公开的多核苷酸中的多核苷酸作为探针，使用菌落杂交法、空斑杂交法或DNA印迹杂交法等，由此得到这样的多核苷酸。具体而言，是指：使用固定有源自菌落或空斑的DNA的滤膜，在0.7～1.0M的NaCl的存在下、以65℃进行杂交后，使用0.1～2倍浓度的SSC(saline-sodium citrate)溶液(1倍浓度的SSC溶液的组成为150mM氯化钠、15mM柠檬酸钠)，在65℃的条件下清洗滤膜而能够鉴定的多核苷酸。“严格的条件”例如可以采用以下的条件。(1)为了清洗，使用低离子强度和高温度(例如在50℃下、0.015M的氯化钠/0.0015M的柠檬酸钠/0.1％的十二烷基硫酸钠)、(2)在杂交中使用甲酰胺等变性剂(例如42℃下、50％(v/v)甲酰胺和0.1％牛血清白蛋白/0.1％Ficoll/0.1％的聚乙烯吡咯烷酮/50mM的pH6.5的磷酸钠缓冲液、和750mM的氯化钠、75mM柠檬酸钠)、或(3)20％甲酰胺、5×SSC、50mM磷酸钠(pH7.6)、5×Denhardt溶液、10％硫酸葡聚糖、和包含20mg/ml的变性剪切鲑鱼精子DNA的溶液中，在37℃下孵育一夜，接着在约37-50℃下以1×SSC清洗滤膜。需要说明的是，甲酰胺浓度可以是50％或其以上。清洗时间为5分钟、15分钟、30分钟、60分钟、或120分钟、或这些以上。作为对杂交反应的严格性产生影响的因素，考虑出温度、盐浓度等多个因素，详情可以参照Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Wiley IntersciencePublishers,(1995)。“高度严格的条件”的例子为0.0015M氯化钠、0.0015M柠檬酸钠、65～68℃、或0.015M氯化钠、0.0015M柠檬酸钠、和50％甲酰胺、42℃。杂交，可以依据MolecularCloning 2nd ed.,Current Protocols in Molecular Biology,Supplement 1-38,DNACloning 1:Core Techniques,A Practical Approach,Second Edition,OxfordUniversity Press(1995)等实验书中记载的方法来进行。此处，优选从在严格的条件下进行杂交的序列中排除仅包含A序列或仅包含T序列的序列。中等程度的严格条件例如可以基于DNA的长度由本领域技术人员容易地确定，示于Sambrook等人的Molecular Cloning:ALaboratory Manual、第3期、Vol.1、7.42-7.45Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001中，此外，关于硝酸纤维素滤膜，包括：5×SSC、0.5％ SDS、1.0mM EDTA(pH8.0)的预清洗溶液；约40～50℃下的约50％甲酰胺、2×SSC-6×SSC(或约42℃下的约50％甲酰胺中的、Stark’s solution等其它同样的杂交溶液)的杂交条件、及约60℃、0.5×SSC、0.1％SDS的清洗条件的应用。因此，本公开中使用的多肽还包括：由在高度或中等程度严格的条件下与编码本公开中特别记载的多肽的核酸分子杂交的核酸分子编码的多肽。
本说明书中“经纯化的”物质或生物学因子(例如核酸或蛋白质等)是指与该物质或生物学因子天然相关的至少一部分因子被去除者。因此，通常经纯化的生物学因子中的该生物学因子的纯度高于该生物学因子通常存在的状态(即，经浓缩)。本说明书中使用的术语“经纯化的”是指：优选存在至少75重量％、更优选存在至少85重量％、更进一步优选存在至少95重量％、以及最优选存在至少98重量％的相同类型的生物学因子。本公开中使用的物质或生物学因子优选为“经纯化的”物质。本说明书中使用的“经分离的”物质或生物学因子(例如核酸或蛋白质等)是指实质上去除了与该物质或生物学因子天然相关的因子者。本说明书中使用的术语“经分离的”根据其目的而变化，因此未必要用纯度来表示，但若需要，是指优选存在至少75重量％、更优选存在至少85重量％、更进一步优选存在至少95重量％、此外最优选存在至少98重量％的相同类型的生物学因子。本公开中使用的物质优选为“经分离的”物质或生物学因子。
本说明书中“对应的”氨基酸或核酸或部分是指：某多肽分子或多核苷酸分子(例如视紫红质)中的、与成为比较基准的多肽或多核苷酸中的规定的氨基酸或核苷酸或一部分具有或预测具有相同作用的氨基酸或核苷酸，特别是酶分子的情况下，是指存在于活性位点上相同位置且对催化活性有同样贡献的氨基酸，复合分子的情况下，是指对应的部分(例如硫酸乙酰肝素等)。例如，若为反义分子，可以是对应于该反义分子的特定部分的直系同源物中的同样部分。对应的氨基酸例如可以是经半胱氨酸化、谷胱甘肽化、S-S键形成、氧化(例如蛋氨酸侧链的氧化)、甲酰基化、乙酰化、磷酸化、糖链附加、肉豆蔻基化等的特定氨基酸。或者，对应的氨基酸也可以是担负二聚化的氨基酸。这种“对应的”氨基酸或核酸可以是跨越一定范围的区域或结构域。因此，这样的情况在本说明书中称为“对应的”区域或结构域。这样的对应的区域或结构域在本公开中用于设计复合分子。
本说明书中“对应的”基因(这种情况下，可以为编码视紫红质的多核苷酸的序列或分子)是指：某物种中的、与成为比较基准的物种中的规定的基因具有或预测具有相同作用的基因(这种情况下，可以为编码视紫红质的多核苷酸的序列或分子)，存在多个具有这种作用的基因时，称为进化上具有相同起源的基因。因此，与某基因对应的基因可以是该基因的直系同源物。因此，人的视紫红质在各种其它动物(特别是哺乳动物)中可以找到对应的视紫红质。这种对应的基因可以使用该领域中公知技术进行鉴定。因此，例如，对于某种动物(例如小鼠)中的对应基因，成为对应基因的基准的基因(例如视紫红质等)可以通过使用序列号9～16等序列作为查询序列对包含该动物序列的数据库进行检索而找到。
本说明书中“一部分”、“fragment”或“片段”是指：相对于全长多肽或多核苷酸(长度为n)，具有1～n-1为止的序列长度的多肽或多核苷酸。片段的长度可以根据其目的进行适宜变更，例如，作为其长度的下限，多肽的情况，可列举出3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、25个、30个、40个、50个及其以上的氨基酸，由此处未具体列出的整数表示的长度(例如11个等)也适合作为下限。另外，多核苷酸的情况，可列举出5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、25个、30个、40个、50个、75个、100个及其以上的核苷酸，此处未具体列出的整数所示的长度(例如11等)也适合作为下限。本说明书中，例如，全长者作为标记物或靶分子发挥作用时，则这样的片段只要其片段本身具有作为标记物或靶分子的功能就应理解为落入本公开的范围内。
根据本公开，在本说明书中，术语“活性”是指最广义上的分子的功能。活性并非旨在限定，而通常包括分子的生物学功能、生化学功能、物理功能或化学功能。活性例如包括酶活性、与其它分子相互作用的能力、和使其它分子的功能激活、促进、稳定化、阻碍、抑制、或不稳定化的能力、稳定性、定位于特定的细胞内位置的能力。在能应用的情况下，该术语还涉及最广义上的蛋白质复合体的功能。本说明书中，“生物学活性”包括光反应的活化等。
本说明书中“功能等价物”是指：相对于作为对象的实体具有相同的目标功能但具有不同结构的任意物质。因此，“视紫红质”或其嵌合体的功能等价物不是视紫红质或其嵌合体本身，而是视紫红质或其嵌合体的突变体或变体(例如氨基酸序列变体等)，可理解为包括：具有视紫红质或其嵌合体所具有的生物学作用者、以及在发挥作用的时间点能够转化为视紫红质或其抗体本身或该视紫红质或其嵌合体的突变体或变体者(例如包括编码视紫红质或其嵌合体或视紫红质或其嵌合体突变体或变体的核酸、和包含该核酸的载体、细胞等)。作为本公开的功能等价物，可以使用在氨基酸序列中插入、置换和/或缺失1个或多个氨基酸者、或在其一端或两末端添加了1个或多个氨基酸者。本说明书中，“在氨基酸序列中插入、置换和/或缺失1个或多个氨基酸者、或在其一端或两末端添加1个或多个氨基酸者”是指：利用定点诱变法等公知的技术方法、或通过天然突变而利用可自然产生程度的多个氨基酸的置换等来进行改变。改变氨基酸序列例如可以为1～30个、优选为1～20个、更优选为1～9个、进一步优选为1～5个、特别优选为1～2个氨基酸的插入、置换、或缺失或者添加在其一端或两末端而成的氨基酸序列。对于改变氨基酸序列，可以优选该氨基酸序列具有在视紫红质的氨基酸序列中具有1个或多个(优选为1个或数个或1个、2个、3个或4个)保守性置换的氨基酸序列。
本说明书中“试剂”、“剂”或“因子”(英语中均对应于agent)在广义上可以互换使用，只要能达到预期目的就可以是任何物质或其它元素(例如光、辐射能、热、电等能量)。作为这样的物质，例如可列举出蛋白质、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、核苷酸、核酸(例如包括cDNA、基因组DNA之类的DNA、mRNA之类的RNA)、多糖、寡糖、脂质、有机低分子(例如激素、配体、信息传递物质、有机低分子、利用组合化学所合成的分子、能用作药物的低分子(例如低分子配体等)等)、它们的复合分子，但不限定于这些。
经口给予时，可以制剂化为片剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、胶囊剂等各种形状而使用，可以含有制剂中通常使用的结合剂、包封剂、赋形剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂之类的添加剂。另外，除了这些以外，经口给予时的制剂可以制剂化为内用液体剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂等液体状态，也可以制剂化为在使用时再溶解的干燥状态的制剂。
非经口给予时，可以制剂化成收纳于单位剂量安瓿或多剂量容器或管内的状态，另外，也可以含有稳定剂、缓冲剂、保存剂、等渗剂等添加剂。另外，非经口给予的情况下的制剂可以制剂化为在使用时可以用适当的载体(灭菌水等)再溶解的粉末。
作为非经口给予，可列举玻璃体内给予、视网膜下给予和前房内给予等眼内给予；结膜下给予、Tenon氏囊下给予和点眼给予等眼外给予等，优选玻璃体内给予。本公开的组合物等可以通过利用上述中说明的方法向人给予从而用于治疗、预防、进展抑制等。
本说明书中“治疗”是指：对于某种疾病或障碍(例如囊泡转运障碍、凋亡)，在已处于这种状态时，防止这种疾病或障碍的恶化、优选维持现状、更优选减轻、进一步优选使其消退，包括能发挥患者的疾病、或伴随疾病的1种以上的症状的、症状改善效果或预防效果。有时，将预先进行诊断并进行适合的治疗称为“伴随治疗”，将用于其的诊断药称为“伴随诊断药”。本公开以基因疾病为对象，因此可以预先检测基因并对患者进行治疗。
本说明书中“治疗药(剂)”广义上是指能够治疗目标状态(例如视网膜变性疾病等)的所有试剂。在本公开的一实施方式中，“治疗药”可以是包含有效成分、及药理学上可接受的1种或其以上的载体的药物组合物。药物组合物例如可以通过将有效成分和上述载体混合并利用制剂学的技术领域中公知的任意方法来制造。另外，治疗药只要是能用于治疗的药物，使用形态就没有限定，可以是仅有效成分本身，也可以是有效成分与任意的成分的混合物。另外，上述载体的形状没有特别限定，例如可以是固体或液体(例如缓冲液)。
本说明书中“预防”是指：针对某种疾病或障碍(例如，视网膜变性疾病)，在变为这种状态之前防止变为这种状态。可以使用本公开的药剂进行诊断，根据需要，可以使用本公开的试剂例如预防视网膜变性疾病等或构建预防对策。本说明书中“预防药(剂)”广义上是指：能够预防成为目标状态(例如囊泡转运障碍、凋亡等)的所有试剂。
本说明书中“试剂盒”是指：通常分为2个以上的分区来提供所要提供的部分(例如，核酸、核酸构建体、基因导入了目标核酸的细胞、检查药、诊断药、治疗药、抗体、标记、说明书等)的单元。在伴随诊断药等之类的、优选先给予用于确定患者特性的试剂而确定了应进行给予的患者之后再仅对合适的患者给予特定药物(核酸药物等)的情况下，在组合提供诊断药和治疗药时，可以制成试剂盒。或者，目的在于提供特定的不稳定药物之类的、为了稳定性等而不应混合提供而是优选在即将使用前进行混合的组合物时，优选该试剂盒的形态。有利的方式是，这样的试剂盒优选具备指导书或说明书，所述指导书或说明书记载如何使用所提供的部分(例如，核酸、核酸构建体、基因导入了目标核酸的细胞、检查药、诊断药、治疗药)或者应如何处理试剂。本说明书中试剂盒以药剂试剂盒形式使用时，试剂盒中通常包括记载了检查药、诊断药、治疗药、抗体等的使用方法等的指导书等。
本说明书中的“有效成分”是指以获得本公开的组合物等的期望的治疗、预防或进展抑制等效果所需的量所含有的成分，只要效果不低于所期望的水平，就可以含有其它成分。另外，本公开的药物、组合物等可以进行了制剂化。另外，本公开的药物、组合物等的给予途径可以是经口或非经口中的任意者，可以根据制剂的形态等进行适宜设定。
本说明书中“指导书”(包括附件资料、美国FDA利用的标签等)是记载了向医生或其他使用者说明如何使用本公开的方法的说明。该指导书记载了指导本公开的检测方法、诊断药的使用方法、或给予药物等的语句。另外，指导书中，作为给予部位，可以记载指导经口、向视网膜给予(例如，基于注射等)的语句。该指导书依据实施本公开的国家的监督局(例如，日本为厚生劳动省、美国为食品药品管理局(FDA)等)所规定的样式制作，并明确记载已获得该监督局的批准的主旨。指导书是所谓的附件资料(package insert)、标签(label)，通常以纸介质的形态提供，但不限定于此，例如，也可以以电子介质(例如，互联网中提供的主页、电子邮件)之类的形态提供。
(优选的实施方式)
以下对本公开的优选的实施方式进行说明。以下所提供的实施方式是为了更好地理解本公开而提供的，应理解的是本公开的范围不限定于以下的记载。因此，显然本领域技术人员参照本说明书中的记载可以在本公开的范围内进行适宜改变。另外，应理解的是本公开的以下的实施方式可以单独使用或将这些组合而使用。
(视黄醛调节剂)
在一个方面中，本公开提供视黄醛调节剂的新用途。在本公开的一实施方式中，视黄醛调节剂是调节视黄醛的量或浓度的物质，在一实施方式中，能够调节视网膜中的视黄醛的量或浓度。另外，在另一实施方式中，视黄醛调节剂还能够调节视黄醛的顺式/反式比率(11-顺-视黄醛与全反式视黄醛的比率)。在一实施方式中，作为这样的可调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率的视黄醛调节剂，可列举维生素A，维生素A可成为视黄醛的材料，因此能够调节视网膜中的视黄醛量。另外，在另一实施方式中，作为视黄醛调节剂，可列举9-顺式-视黄醛、9-顺式-视黄醇乙酸酯、9-顺式-β-胡萝卜素，这些可与视紫红质结合并接收光，但是代谢为异视紫红质而不是全反式视黄醛。该异视紫红质不能再进入视觉周期(visual cycle)的再生系统，因此全反式视黄醛量降低且视觉周期的负担减轻。由此可认为，尤其可围绕视觉周期相关基因(ABCA4、LRAT、RPE65)存在突变这一类型的视网膜色素变性而发挥效果。另外，在另一实施方式中，作为视黄醛调节剂，可列举视黄胺、伊密司他，这些可推动被称为视觉周期的、从11-顺-视黄醛光异构化为全反式视黄醛的全反式视黄醛再次回到11-顺-视黄醛的代谢通路，是作为视觉周期调节剂起作用的物质，通过调节通路的速度来抑制作为毒性物质的全反式视黄醛的积累。另外，在另一实施方式中，作为视黄醛调节剂，可列举作为维生素A除去剂的RBP4-TTR复合物、作为全反式视黄醛除去剂的伯胺。另外，作为视黄醛调节剂，还可以使用离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质或其它种类的视蛋白类、或者编码其的核酸分子。另外，在另一实施方式中，作为视黄醛调节剂，可列举Zuretinolacetate(9-顺式-视黄醇)，代替11-顺-视黄醛而起作用，从而实质上作为调节剂起作用。
从11-顺-视黄醛异构化为全反式视黄醛和之后再合成为11-顺-视黄醛在视觉周期(visual cycle)中的视觉物质维持中发挥重要作用，视觉物质再生在视细胞的灵敏度恢复过程、即暗适应中也发挥重要作用。另一方面，该视觉周期中产生的全反式视黄醛被ATP结合转运蛋白ABCA4和视黄醇脱水酶RDH8快速代谢，当该代谢系统发生任何异常时，都会引起视细胞中的全反式视黄醛浓度上升。全反式视黄醛具有高反应性的醛基，因此认为可能与毒性有关，另外已知全反式视黄醛的代谢延迟会产生作为乙醇胺加成物的A2E，已知年龄相关性黄斑变性等疾病中会积累A2E。因此，全反式视黄醛的代谢极为重要。
在一实施方式中，上述那样的视黄醛调节剂可以使用接收光时不产生全反式视黄醛的顺式型视黄醛、作用于视觉周期且防止全反式视黄醛的积累的物质或直接除去全反式视黄醛的物质等作用于视黄醛的物质。从而，在本公开的一实施方式中，可以使用直接或间接作用于视黄醛并相对性地调节顺式型视黄醛和反式型视黄醛的“相对性视黄醛调节剂”。作为相对性视黄醛调节剂，例如，维生素A可成为视黄醛的材料，因此可调节视黄醛本身的量，从该角度出发可称为相对性视黄醛调节剂。另外，9-顺式-视黄醛、9-顺式-视黄醇乙酸酯和9-顺式-β-胡萝卜素与视蛋白结合而形成视紫红质，但是暴露于光时代谢为异视紫红质而不是全反式视黄醛，因此可减少全反式视黄醛的量。即，可调节全反式视黄醛的量，从该角度出发可称为相对性视黄醛调节剂。另外，视黄胺、伊密司他可通过调节视觉周期的速度来调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率，因此可称为作用于视黄醛，可称为相对性视黄醛调节剂。另外，作为维生素A除去剂的RBP4-TTR复合物、作为全反式视黄醛除去剂的伯胺通过除去维生素A、全反式视黄醛而调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率，因此可称为作用于视黄醛，可称为相对性视黄醛调节剂。另外，Zuretinolacetate(9-顺式-视黄醇)代替11-顺-视黄醛而起作用，从该角度出发，可称为作用于视黄醛，可称为相对性视黄醛调节剂。
在另一实施方式中，也可以利用不产生全反式视黄醛等毒性代谢物的视紫红质等绝对性视黄醛调节剂。这样的不产生全反式视黄醛等毒性代谢物的视紫红质与因接收光而解离的11-顺-视黄醛光异构化为全反式视黄醛、该全反式视黄醛再次变成11-顺-视黄醛而作为辅因子加以利用的天然视紫红质不同，由于原本就不产生全反式视黄醛而能够调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率。
在本公开的一实施方式中，视黄醛调节剂可以使用不因受光而释放视黄醛的视紫红质或者编码其的核酸分子。作为不因受光而释放视黄醛的视紫红质，可列举以离子转运型受体视紫红质为代表的微生物型视蛋白，也可以为包括脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白结构在内的其它视蛋白，只要是不因受光而释放视黄醛的物质则没有特别限定。
视蛋白(视紫红质)大致可分为微生物型视蛋白和动物型视蛋白，动物型视蛋白进而可分为脊椎动物视觉视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白。另外，视蛋白(视紫红质)也可分为I型视蛋白和II型视蛋白等。动物型视蛋白进而可分为脊椎动物视觉视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白，本公开的嵌合视紫红质为微生物型视蛋白与脊椎动物视觉视蛋白的嵌合蛋白。另外，脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白被称为双稳态视蛋白，是与微生物型视蛋白同样地包括全反式视黄醛作为显色团的视蛋白。作为即使接收光也不释放视黄醛的视蛋白(视紫红质)，可列举例如微生物型视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白的一部分。
在另一实施方式中，作为不因受光而释放视黄醛的视蛋白(视紫红质)，也可以使用：已知具有11-顺-视黄醛作为显色团但即使接收光/光异性化也不易解离出视黄醛的双稳态视蛋白；能够通过特定波长的光而复原的类型的视蛋白；和，与近年发现的微生物型同样地具有全反式视黄醛作为显色团且不会解离出视黄醛的特殊的视蛋白。在一实施方式中，作为不因受光而释放视黄醛的视蛋白(视紫红质)，从光褪色性观点出发，可以包含非漂白色素、抗光褪色性视蛋白，例如微生物型视紫红质也包括在非漂白色素中。因此，作为本公开中可以使用的视蛋白，可列举微生物型视蛋白、非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白的一部分；另外从显色团的观点出发，可列举具有全反式视黄醛作为显色团的视蛋白、具有11-顺-视黄醛作为显色团的视蛋白中的双稳态类型；另外从光褪色的观点出发，可列举双稳态色素和非漂白色素、以及这些视蛋白与动物型视蛋白的嵌合蛋白。
本说明书中，“视紫红质”和“视蛋白”根据其上下文可以互换使用，或者，可以将作为蛋白的视蛋白与作为显色团的视黄醛结合而成者称为视紫红质。在微生物型的情况下，由于不释放作为显色团的视黄醛而通常称为视紫红质，另一方面，在动物型领域中，视紫红质狭义上是指动物型的视杆视觉物质，为了区分，通常将动物型的视杆视觉物质以外者称为视蛋白，本领域技术人员能够根据其上下文理解是否是指所有视蛋白。
在本公开的一实施方式中，绝对性视黄醛调节剂为嵌合视紫红质，例如，可以为包含离子转运型受体视紫红质的至少一部分与G蛋白偶联型受体视紫红质的至少一部分的嵌合视紫红质。在另一实施方式中，绝对性视黄醛调节剂可以为脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。本公开的嵌合视紫红质是对构成视紫红质的视蛋白进行基因导入、从而不产生全反式视黄醛的视紫红质，从该角度出发可称为绝对性视黄醛调节剂。本公开中使用的嵌合视紫红质只要能够达成本公开的目的则可以为任何嵌合视紫红质。本公开中使用的嵌合视紫红质代表性地为包含离子转运型受体视紫红质的至少一部分与G蛋白偶联型受体视紫红质的至少一部分的嵌合蛋白。对代表性的例子进行说明，通过使源自动物的G蛋白偶联型受体视紫红质的一部分与能够重复使用的微生物来源的离子转运型受体视紫红质的一部分融合，从而保持微生物来源的离子转运型受体离子通道型受体视紫红质所具有的重复激活的功能，且可以通过G蛋白偶联型受体获得内源性G蛋白介导的高活性，可以发挥对与内质网应激或全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的治疗、改善、预防或进展抑制效果。通过使用脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白、微生物型视蛋白或嵌合视紫红质作为作为绝对性视黄醛调节剂，从而不需要作为视黄醛的代谢再生系统的视觉周期(Visual Cycle)，也不产生具有毒性的全反式视黄醛，因此能够发挥对与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的治疗、改善、预防或进展抑制效果。本公开包括侵袭性小、安全且能够期待长期效果的利用了光遗传学的基因导入治疗。在部分实施方式中，本公开通过利用内源性的G蛋白信号级联和通道并使用本来的生理学光传导通路而实现高效且安全的治疗。
在一实施方式中，作为本公开的嵌合视紫红质中使用的离子转运型受体视紫红质，可以使用离子泵型受体视紫红质、离子通道型受体视紫红质。在优选的实施方式中，作为离子转运型受体视紫红质，优选源自微生物，可列举例如：源自以蓝藻(蓝细菌)为代表的例如粘杆菌(Gloeobacter)属等真细菌、团藻(Volvox)属、衣藻(Chlamydomonas)属、黄藻(Guillardia)属等属于真核生物等的微生物的视紫红质。作为粘杆菌(Gloeobacter)属，可列举出紫色粘杆菌(Gloeobacter violaceus)等。作为团藻(Volvox)属，可列举出团藻(Volvox carteri)等。作为衣藻(Chlamydomonas)属，可列举出莱茵衣藻(Chlamydomonasreinhardtii)等。作为黄藻(Guillardia)属，可列举出蓝隐藻(Guillardia theta)等。在优选的实施方式中，本公开的嵌合视紫红质中的、蓝隐藻(Guillardia theta)的视紫红质的氨基酸序列中，细胞质侧的第2环和/或细胞质侧的第3环的氨基酸序列被置换为G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环和/或细胞质侧的第3环的氨基酸序列。
在一实施方式中，作为本公开的嵌合视紫红质中使用的G蛋白偶联型受体视紫红质，代表性的是源自哺乳动物，优选源自啮齿类、偶蹄类、奇蹄类、灵长类、食肉类等的视紫红质，更优选为偶蹄类或灵长类，进一步优选为灵长类的视紫红质。另外，作为优选的G蛋白偶联型受体视紫红质，例如可列举出源自牛、人、小鼠、大鼠、猫、犬、猪、绵羊、马等的视紫红质。这些当中，特别优选源自牛或人的视紫红质。
在特定的实施方式中，本公开的嵌合视紫红质是包含离子转运型受体视紫红质的一部分和G蛋白偶联型受体视紫红质的一部分的嵌合蛋白，具有7次跨膜型结构。本公开中，包含离子转运型受体视紫红质的一部分和G蛋白偶联型受体视紫红质的一部分的嵌合蛋白优选设计成具有较高的重复激活离子转运型受体视紫红质的功能及基于G蛋白偶联型受体视紫红质的G蛋白活性这两者。从该观点出发，为了使两者的活性维持较高、特别是发挥高视觉功能恢复能力，优选本公开的核酸构建体所编码的嵌合蛋白中的离子转运型受体视紫红质的氨基酸序列中的、细胞质侧的第2环和/或细胞质侧的第3环的氨基酸序列被置换为G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环和/或细胞质侧的第3环的氨基酸序列。需要说明的是，“细胞质侧的第2环”、“细胞质侧的第3环”分别是指7个环中位于从N末端侧起第2位、从N末端侧起第3位的环。
在一实施方式中，本公开的嵌合视紫红质具有相当于序列号14(GR)的氨基酸序列的第132位的谷氨酸被置换为谷氨酰胺的氨基酸序列是有利的。经谷氨酰胺置换的氨基酸序列的例子可以列举出序列号5所示的氨基酸序列等，但不限定于这些。
作为获得本公开的DNA等核酸的方法，没有特别限定，可列举出如下方法：通过由mRNA逆转录而得到cDNA的方法(例如，RT-PCR法)、由基因组DNA制备的方法、利用化学合成来合成的方法、从基因组DNA文库、cDNA文库中分离的方法等公知的方法(例如，参照日本特开平11-29599号公报)。
本说明书中，嵌合蛋白的制备例如可以通过使用导入了包含编码上述嵌合蛋白的DNA等核酸的表达载体的转化体而进行。例如，首先，在适合的条件下培养该转化体，合成该DNA等核酸所编码的嵌合蛋白。然后，通过从转化体或培养液中回收所合成的蛋白，从而能够得到本公开的嵌合蛋白。
若更具体地说明，可以通过在适当的表达载体上插入编码上述嵌合蛋白的DNA而制作。“适当的载体”只要可以在原核生物和/或真核生物的各种宿主内复制保持或自我增殖即可，可以根据使用目的进行适宜选择。例如，在希望获得大量DNA等核酸的情况下，可以选择高拷贝载体，在希望获得多肽(嵌合蛋白)的情况下，可以选择表达载体。作为其具体例子，没有特别限定，例如可列举出日本特开平11-29599号公报中记载的公知的载体。
另外，表达载体不仅用于合成嵌合蛋白，还能用于本公开的组合物等中。即，本公开的组合物等可以含有整合了上述的本公开的核酸构建体等的表达载体作为有效成分。通过将上述表达载体直接导入人体内，从而能够用于视网膜的疾病、障碍或症状的治疗、预防和进展抑制等。这种情况下的载体使用能导入人的细胞内的载体。作为上述载体，例如，腺相关病毒载体(AAV载体)、慢病毒载体是适合的。
载体的导入方法可以根据载体、宿主的种类等进行适宜选择。作为其具体的例子，没有特别限定，例如，细菌作为宿主时，可列举出原生质体法、感受态法等公知的方法(例如，参照日本特开平11-29599号公报)。另外，将表达载体用作本公开的视觉功能恢复剂或视觉功能降低预防剂的有效成分时，例如，可以通过将上述的AAV载体等注射至眼内来导入。
导入表达载体的宿主为适于表达载体且能转化的宿主即可，作为其具体的例子，没有特别限定，可列举出细菌、酵母、动物细胞、昆虫细胞等公知的天然细胞或人工建立的细胞(参照日本特开平11-29599号公报)、或者人、小鼠等动物。对于转化体的培养，为了大量且容易地获得嵌合蛋白，可以根据转化体的种类等，从公知的营养培养基中适宜选择，适宜调节温度、营养培养基的pH、培养时间等来进行(例如，参照日本特开平11-29599号公报)。
在一个优选实施方式中，本公开的视蛋白类以核酸分子形态提供，以可实现基因疗法的药物形态提供。作为该实施方式中可使用的编码视蛋白类的核酸分子，可列举例如编码视杆视蛋白(视紫红质)和视锥视蛋白(例如蓝色视蛋白、绿色视蛋白、红色视蛋白)等的核酸分子。另外，本说明书中编码视蛋白的核酸分子包括编码视黑蛋白、脑视蛋白、泛视蛋白和周视蛋白的核酸分子，但是不限于这些。在一实施方式中，本公开中使用的核酸分子可以为编码微生物型视蛋白、动物型视蛋白等的核酸分子。更详细而言，动物型视蛋白进而可以为编码脊椎动物视觉视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白等的核酸分子。本公开中可使用的核酸分子可以为编码脊椎动物非视觉视蛋白和无脊椎动物视蛋白等双稳态视蛋白的核酸分子い。作为本公开中使用的编码视蛋白的核酸分子，编码严格意义上不属于微生物型视蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白但是为与这些可适宜使用的视蛋白类型具有同等功能的功能等价物的核酸分子，也可以适宜地使用。
本公开中使用的核酸分子例如可以为编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合视紫红质的核酸分子。作为这里可使用的编码离子转运型受体视紫红质的核酸分子，优选源自微生物且可以重复使用者，另外，作为编码G蛋白偶联型受体视紫红质的核酸分子，利用源自动物、优选源自哺乳动物者的情况下，所编码的蛋白能够保持重复活化的功能且可以通过内源性的G蛋白获得高活性。
本公开中使用的核酸分子可以为编码离子泵型受体视紫红质、离子通道型受体视紫红质等的核酸分子。
本公开中使用的核酸分子例如可以为源自藻类或微生物的编码离子转运型受体视紫红质的核酸分子。在优选实施方式中，本公开的核酸分子中优选粘杆菌(Gloeobacter)属或黄藻(Guillardia)属的核酸分子。特别优选属于粘杆菌(Gloeobacter)属微生物的紫色粘杆菌、黄藻属的蓝隐藻。另外，由于将属于粘杆菌属的微生物的编码视紫红质的核酸分子(例如序列号13)或属于黄藻属的微生物的编码视紫红质的核酸分子(例如序列号15)与编码动物来源的G蛋白偶联型受体视紫红质中的哺乳动物的G蛋白偶联型受体视紫红质、优选牛等偶蹄类的G蛋白偶联型受体视紫红质的核酸分子(例如序列号11)、编码人等的G蛋白偶联型受体视紫红质的核酸分子(例如序列号9)的灵长类的G蛋白偶联型受体视紫红质组合利用。另外，编码粘杆菌(Gloeobacter)属和黄藻属等藻类的G蛋白偶联型受体视紫红质的核酸分子具有在作为真细菌的大肠杆菌和作为真核生物的人的细胞中均能够良好地表达这一重要性质，因此也是优选的。
除此以外，就本公开中可使用的核酸分子的序列而言，例如，作为非视觉视蛋白可列举视黑蛋白(OPN4 opsin 4[Homo sapiens(人类)]、Gene ID:94233)、侧视蛋白(parapinopsin[Pangasianodon hypophthalmus(线纹鳗鲶)]、Gene ID:113533339)；作为无脊椎动物视蛋白，可列举章鱼视紫红质(LOC106878312rhodopsin[Octopusbimaculoides(双斑蛸)]、GeneID:106878312)、乌贼视紫红质(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/P31356.2？report＝genbank&log$＝protali gn&blast_rank＝1&RID＝P4MU7584014)、果蝇视紫红质(Rh2Rhodopsin 2[Drosophila melanogaster(果蝇)]、Gene ID:42261)、跳蛛周视蛋白(accessionNo.AB525082、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/AB525082)、WP_011140202的ACCESSION(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/WP_011140202.1？report＝genpept)；或者，作为GeneID，可列举5953595、1448071、4193772、30923462、14652027、20310963、3852586、14209775、40751430、55980348、8412230、56887267、57560395、56080414、9621525、4937479、5727173、27418605、27674957、42178991、5724518、105202290、286789、107361958、107442358、107364443、110460528、110452210、110454859、110451845、42367、105211548、100492717、20132、107311309、221391、113533339、100331083等核酸分子的序列。这些核酸分子或其编码的蛋白可以由本领域技术人员根据本公开的各种用途的目的适宜地使用优选者。
作为嵌合蛋白的分离方法和纯化方法，没有特别限定，可列举利用溶解度的方法、利用分子量差异的方法、利用带电的方法等公知方法(例如，参照日本特开平11-29599号公报)。
在一实施方式中，本公开的编码嵌合视紫红质的核酸分子(多核苷酸)可以为以下任一多核苷酸(需要说明的是，核酸分子为RNA时，核酸序列中的T意味着U)：
(A)包含序列号1或3记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(B)包含使(A)所示的核酸序列中含有1个以上核苷酸或者1或多个核苷酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的核酸序列的多核苷酸；
(C)包含含有与(A)或(B)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的核酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(D)包含在严格的条件下与含有(A)～(C)中任一者所示的核酸序列或其互补序列的多核苷酸杂交的多核苷酸的核酸序列的多核苷酸；
(E)包含(A)～(D)中任一多核苷酸的等位基因突变体的核酸序列的多核苷酸；
(F)包含编码含有序列号2或4所示的氨基酸序列的多肽的核酸序列的多核苷酸；
(G)编码包含使(F)的氨基酸序列中含有1个以上氨基酸或者1或多个氨基酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的氨基酸序列的多肽的多核苷酸；
(H)编码与(F)或(G)所示的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多肽的多核苷酸；或
(I)编码包含(F)～(H)所示的氨基酸序列的片段的多肽的多核苷酸；
并且，该多核苷酸所编码的嵌合蛋白具有生物学活性。
本说明书中，作为“生物学活性”的代表例，可列举其环所具有的G蛋白偶联型受体的功能(例如膜转移效率)，此外可列举能够发挥与内质网转运相关的疾病的治疗、预防或进展抑制或与全反式视黄醛相关的疾病的治疗、预防或进展抑制的效果的功能。关于环的情况下的生物学活性，可列举立体结构的相容性和膜迁移效率等功能，但是不限于这些。或者，可以通过整合而成的蛋白整体(这里为视紫红质)的功能来评价环的功能。
在具体的实施方式中，本公开的嵌合视紫红质(多肽)可以为包含以下氨基酸序列的多肽中的任一多肽：
(a)包含序列号2或4记载的氨基酸序列或其片段的多肽；
(b)包含使(a)的氨基酸序列中含有1个以上氨基酸或者1或多个氨基酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的氨基酸序列的多肽；
(c)与(a)或(b)所示的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多肽；
(d)由包含序列号1或3记载的核酸序列的多核苷酸编码的多肽；
(e)由使(d)所示的核酸序列中包含1个以上核苷酸或者1或多个核苷酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的多核苷酸编码的多肽；
(f)由与(d)或(e)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多核苷酸编码的多肽；
(g)由在严格的条件下与包含(d)～(f)中任一者所示的核酸序列或其互补序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽；
(h)由(d)～(g)中任一核酸序列的等位基因突变体编码的多肽；或
(i)包含(a)～(h)所示的氨基酸序列的片段的多肽；
并且，具有生物学活性；或者，本公开的嵌合蛋白可包含以下任一项所记载的多核苷酸所编码的氨基酸序列：
(aa)具有编码序列号2或4记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸、或者具有序列号1或3中记载的核酸序列的多核苷酸；
(bb)具有能够在严格的条件下与下述多核苷酸杂交的核酸序列的多核苷酸：与具有编码序列号2或4记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸或序列号1或3中记载的核酸序列的互补的多核苷酸；
(cc)具有编码使序列号2或4记载的氨基酸序列中置换、缺失和/或添加1或多个氨基酸的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(dd)包含编码与序列号2或4记载的氨基酸序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
并且，具有生物学活性；或者为：
(aaa)包含序列号1或3记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(bbb)包含相对于(aaa)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％的一致性的核酸序列的多核苷酸；
(ccc)包含相对于(aaa)或(bbb)所示的核酸序列具有1或多个核苷酸的置换、添加和/或缺失的核酸序列的多核苷酸；
(ddd)在严格的条件下与(aaa)～(ccc)中任一者所示的核酸序列杂交的多核苷酸；
并且，该嵌合蛋白具有生物学活性。
在特定的实施方式中，本公开的编码嵌合视紫红质的核酸可以为与序列号1或3所示的核酸序列共用至少6个以上三联体的核酸。在另一实施方式中，本公开的嵌合视紫红质的核酸构建体可以在编码与序列号2或4相同的氨基酸的核酸序列中包含与序列号1或3所示的核酸序列中的编码第6、9～13、15、16、18～22、27～29、31～36、39、40、43、45、48、50、51、53～55、58、59、61、65～73、75～84、86、88、89、93、97、98、100、101、104、106～108、110、112、114、115、122、123、125、128、131、133、139、143、145、146、155、157、162、165、167、169～171、174、176、179、182、183、186～189、193～198、204、205、207、209、212、215、216、218～220、224、225、227、228、230、231、233～235、238、240、242、243、246、247、249、251、253～255、257～259、261～264、266～270、272、273、275、276、279、281～287、289～291、296～299、302～305、307～316、318、319、321～330位的氨基酸的三联体中的至少1种共用的核酸序列。
编码上述G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的核酸分子(多核苷酸)可以为以下任一种(需要说明的是，核酸分子为RNA时，核酸序列中的T意味着U)：
(A)包含序列号17或18记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(B)包含使(A)所示的核酸序列中含有1个以上核苷酸或者1或多个核苷酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的核酸序列的多核苷酸；
(C)包含含有与(A)或(B)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的核酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(D)包含在严格的条件下与含有(A)～(C)中任一者所示的核酸序列或其互补序列的多核苷酸杂交的多核苷酸的核酸序列的多核苷酸；
(E)包含(A)～(D)中任一多核苷酸的等位基因突变体的核酸序列的多核苷酸；
(F)包含编码含有序列号19或25所示的氨基酸序列的多肽的核酸序列的多核苷酸；
(G)编码包含使(F)的氨基酸序列中含有1个以上氨基酸或者1或多个氨基酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的氨基酸序列的多肽的多核苷酸；
(H)编码与(F)或(G)所示的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多肽的多核苷酸；或
(I)编码包含(F)～(H)所示的氨基酸序列的片段的多肽的多核苷酸。
在特定的实施方式中，编码上述G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的核酸序列优选为与序列号17所示的核酸序列共用至少2个三联体的核酸序列。
或者，作为上述G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环，优选具有以下记载的核酸所编码的氨基酸序列者。
(i)具有编码序列号19或25记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸；
(ii)具有能够在严格的条件下与编码序列号19或25记载的氨基酸序列的核酸序列的互补多核苷酸杂交的核酸序列的多核苷酸；
(iii)具有编码使序列号19或25记载的氨基酸序列中置换、缺失和/或添加1或多个氨基酸的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(iv)包含编码与序列号19或25记载的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的同源性的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
或者，编码G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的核酸优选为以下任一者。
在特定的实施方式中，编码上述G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环的核酸序列优选与序列号20或21所示的核酸序列共用至少1种三联体的核酸序列。
(i)具有编码序列号19或25记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸；
(ii)具有能够在严格的条件下与编码序列号19或25记载的氨基酸序列的核酸序列的互补多核苷酸杂交的核酸序列的多核苷酸；
(iii)具有编码使序列号19或25记载的氨基酸序列中置换、缺失和/或添加1或多个氨基酸的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(iv)包含编码与序列号19或25记载的氨基酸序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(x)具有序列号20或21记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(y)包含相对于(x)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％的一致性的核酸序列的多核苷酸；
(z)包含相对于(x)或(y)所示的核酸序列具有1或多个核苷酸的置换、添加和/或缺失的核酸序列的多核苷酸；
(w)在严格的条件下与(x)～(z)中任一者所示的核酸序列杂交的多核苷酸；
并且，该环具有生物学活性。
上述编码G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环的核酸分子(多核苷酸)可以为以下任一者(需要说明的是，核酸分子为RNA时，核酸序列中的T意味着U)：
(A)包含序列号20或21记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(B)包含使(A)所示的核酸序列中含有1个以上核苷酸或者1或多个核苷酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的核酸序列的多核苷酸；
(C)包含含有与(A)或(B)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的核酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(D)包含在严格的条件下与含有(A)～(C)中任一者所示的核酸序列或其互补序列的多核苷酸杂交的多核苷酸的核酸序列的多核苷酸；
(E)包含(A)～(D)中任一多核苷酸的等位基因突变体的核酸序列的多核苷酸；
(F)包含编码含有序列号22所示的氨基酸序列的多肽的核酸序列的多核苷酸；
(G)编码包含使(F)的氨基酸序列中含有1个以上氨基酸或者1或多个氨基酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的氨基酸序列的多肽的多核苷酸；
(H)编码与(F)或(G)所示的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多肽的多核苷酸；或
(I)编码包含(F)～(H)所示的氨基酸序列的片段的多肽的多核苷酸。
作为上述G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环，优选具有以下任一项记载的核酸所编码的氨基酸序列者：
(l)具有编码序列号22记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸；
(k)具有在严格的条件下与编码序列号22记载的氨基酸序列的核酸序列的互补多核苷酸杂交的核酸序列的多核苷酸；
(m)具有编码使序列号22记载的氨基酸序列中置换、缺失和/或添加1或多个氨基酸的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(n)包含编码与序列号22记载的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的同源性的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸。
或者，编码G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环的核酸优选为以下任一者：
(l)具有编码序列号22记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸；
(k)具有能够在严格的条件下与编码序列号22记载的氨基酸序列的核酸序列的互补多核苷酸杂交的核酸序列的多核苷酸；
(m)具有编码使序列号22记载的氨基酸序列中置换、缺失和/或添加1或多个氨基酸的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(n)包含编码与序列号22记载的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的同源性的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(xx)具有序列号20记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(yy)包含相对于(xx)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％的一致性的核酸序列的多核苷酸；
(zz)包含相对于(xx)或(yy)所示的核酸序列具有1或多个核苷酸的置换、添加和/或缺失的核酸序列的多核苷酸；或
(ww)在严格的条件下与(xx)～(zz)中任一者所示的核酸序列杂交的多核苷酸；
并且，该环具有生物学活性。
在一实施方式中，本公开的编码嵌合视紫红质的核酸分子(多核苷酸)可以为以下任一者(需要说明的是，核酸分子为RNA时，核酸序列中的T意味着U)：
(A)包含序列号7记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(B)包含使(A)所示的核酸序列中含有1个以上核苷酸或者1或多个核苷酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的核酸序列的多核苷酸；
(C)包含含有与(A)或(B)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的核酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(D)包含能够在严格的条件下与含有(A)～(C)中任一者所示的核酸序列或其互补序列的多核苷酸杂交的多核苷酸的核酸序列的多核苷酸；
(E)包含(A)～(D)中任一多核苷酸的等位基因突变体的核酸序列的多核苷酸；
(F)包含编码含有序列号8所示的氨基酸序列的多肽的核酸序列的多核苷酸；
(G)编码包含使(F)的氨基酸序列中含有1个以上氨基酸或者1或多个氨基酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的氨基酸序列的多肽的多核苷酸；
(H)编码与(F)或(G)所示的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多肽的多核苷酸；或
(I)编码包含(F)～(H)所示的氨基酸序列的片段的多肽的多核苷酸；
并且，该多核苷酸所编码的嵌合蛋白具有生物学活性。
在特定的实施方式中，本公开的嵌合视紫红质的核酸可以为与序列号7所示的核酸序列共用至少14个以上三联体的核酸序列。在另一实施方式中，本公开的核酸构建体可以在编码与序列号7相同的氨基酸的核酸序列中包含与序列号7所示的核酸序列中的编码第1、2、4～9、11～17、21、22、27～30、33、34、36～41、43、45、48、49、51、54、56～58、60、63、65、68、70、71～75、77～78、81、83、84、86、89、90、92、93、95、97～99、102、103、111、113、114、123、125、130、131～137、139、142、143、146、148～153、156、160、161、165、167、168、170、171、174～176、180、182、183、187、188、190、191、196、197、199、200、202、204、208、212～214、217、219、226、229、232、236～238、240、242、243、247、248、251、252、258、263～265、267、269、271、272、274、276～280、282～284、289、290、291、294、297～299、302、304、307、310位的氨基酸的三联体中的至少1种共用的核酸序列。
在具体的实施方式中，本公开的嵌合视紫红质(多肽)可以为包含以下氨基酸序列的多肽中的任一者：
(a)包含序列号8记载的氨基酸序列或其片段的多肽；
(b)包含使(a)的氨基酸序列中含有1个以上氨基酸或者1或多个氨基酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的氨基酸序列的多肽；
(c)与(a)或(b)所示的氨基酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多肽；
(d)由包含序列号7记载的核酸序列的多核苷酸编码的多肽；
(e)由使(d)所示的核酸序列中包含1个以上核苷酸或者1或多个核苷酸的置换、添加、缺失和/或它们的组合的多核苷酸编码的多肽；
(f)由与(d)或(e)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％以上的序列一致性的多核苷酸编码的多肽；
(g)由在严格的条件下与包含(d)～(f)中任一者所示的核酸序列或其互补序列的多核苷酸杂交的多核苷酸编码的多肽；
(h)由(d)～(g)中任一核酸序列的等位基因突变体编码的多肽；或
(i)包含(a)～(h)所示的氨基酸序列的片段的多肽；
并且，具有生物学活性；或者，本公开的嵌合蛋白可包含以下任一项中记载的核酸所编码的氨基酸序列：
(aa)具有编码序列号8记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸或具有序列号7记载的核酸序列的多核苷酸；
(bb)具有能够在严格的条件下与具有编码序列号8记载的氨基酸序列的核酸序列的多核苷酸或序列号7记载的核酸序列的互补多核苷酸杂交的核酸序列的多核苷酸；
(cc)具有编码使序列号8记载的氨基酸序列中置换、缺失和/或添加1或多个氨基酸的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
(dd)包含编码与序列号8记载的氨基酸序列具有90％以上的同源性的氨基酸序列的多核苷酸的多核苷酸；
并且，具有生物学活性；或
(aaa)包含序列号7记载的核酸序列或其片段的多核苷酸；
(bbb)包含相对于(aaa)所示的核酸序列具有至少70％、至少80％、至少90％、至少95％的一致性的核酸序列的多核苷酸；
(ccc)包含相对于(aaa)或(bbb)所示的核酸序列具有1或多个核苷酸的置换、添加和/或缺失的核酸序列的多核苷酸；
(ddd)在严格的条件下与(aaa)～(ccc)中任一者所示的核酸序列杂交的多核苷酸；
并且，该嵌合蛋白具有生物学活性。
(与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制)
在另一方面中，本公开提供新的用于与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、组合物、化合物或方法。本公开的该药物、组合物、化合物或方法在一实施方式中可以利用视黄醛调节剂。尽管不希望受理论约束，但是本公开的视黄醛调节剂可以调节包括视黄醛在生物体内的量、浓度或顺式/反式比率(11-顺-视黄醛与全反式视黄醛的比率)在内的视黄醛状态，认为由此可增加11-顺-视黄醛的比例、改善视紫红质由内质网的转运障碍。另外，认为通过这种机制，利用本公开的视黄醛调节剂可抑制视网膜变性的进展。
另外认为，本公开的视黄醛调节剂可以通过调节视黄醛的状态而治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状。在本公开中，实施例显示了视黄醛调节剂的内质网应激改善效果，在本公开之前，并未发现调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率与内质网应激改善效果之间有相关性，本公开的结果是令人惊讶的。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含视黄醛调节剂的用于治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开提供治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的方法，其包括向被检体给予有效量的本公开的组合物的工序。在一个方面中，本公开提供视黄醛调节剂用于制造治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物的应用。另外，在另一方面中，可以提供包含绝对性视黄醛调节剂的、用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物。在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
另外，在另一方面中，可以提供包含绝对性视黄醛调节剂的、用于使内质网应激降低或消失的组合物、化合物、药物或方法。本公开可以提供用于在被检者中使内质网应激降低或消失的方法，其包括向上述被检者给予绝对性视黄醛调节剂的工序。另外，本公开可以提供绝对性视黄醛调节剂用来制造用于使内质网应激降低或消失的组合物或药物的应用。尽管不希望受理论约束，但是明确了绝对性视黄醛调节剂出乎意料地可以使内质网应激降低或消失且其效果高。作为相关事项，本公开的绝对性视黄醛调节剂能够使内质网应激降低或消失，因此认为能够使相关的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状降低或消失。
在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物等有效成分的组合物可以在发生了囊泡转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对囊泡转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(光吸收物质和内质网应激)
在另一方面中，本公开进一步提供其它的用于与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、组合物、化合物或方法。本公开的该药物、组合物、化合物或方法在一实施方式中可以利用光吸收物质。尽管不希望受理论约束，但是本公开的光吸收物质可以代替内源性视紫红质而接收光，因此认为，通过代替内源性视紫红质的光接收、从而使伴随该光接收而可能产生的内质网应激减少或消失。这种机制的试剂以往并未提供过，可以说是本公开中首次提供的。认为利用本公开的光吸收物质可改善视紫红质从内质网的转运障碍。认为本公开的光吸收物质通过代替内源性视紫红质的光接收抑制视网膜变性的进展。
认为本公开的光吸收物质可以治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状。在本公开中，实施例中示出了光吸收物质的内质网应激改善效果，本公开的结果是令人惊讶的。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含光吸收物质的、用于治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开提供治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的方法，其包括向被检体给予有效量的本公开的组合物的工序。在一个方面中，本公开提供光吸收物质用于制造治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物的应用。在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。优选地，与接收光相关的疾病、障碍或症状可以为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”。
在本公开的优选实施方式中，光吸收物质是生物相容性的光吸收物质另外可以包括自体来源的光吸收物质。或者，光吸收物质优选为非内源性光吸收物质。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质可以具有神经活动信号赋予活性，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。
在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的光吸收物质等有效成分的组合物可以在发生了囊泡转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对囊泡转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(神经活动信号赋予活性和内质网应激)
在另一方面中，本公开提供新的用于与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、组合物、化合物或方法。本公开的该药物、组合物、化合物或方法在该实施方式中可以利用神经活动信号赋予剂或器具。尽管不希望受理论约束，但是明确了本公开的神经活动信号赋予剂或器具通过将包括电刺激在内的神经活动信号传导至中枢神经，从而意料之外地可改善内质网应激。认为本公开的神经活动信号赋予剂或器具通过改善内质网应激而改善视紫红质从内质网的转运障碍。另外，认为通过这种机制，本公开的神经活动信号赋予剂或器具可抑制视网膜变性的进展。
另外认为，本公开的神经活动信号赋予剂或器具可以通过调节视黄醛的状态而治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状。在本公开中，实施例显示了神经活动信号赋予剂或器具的内质网应激改善效果，本公开的结果是令人惊讶的。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含神经活动信号赋予剂或器具的、用于治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开提供治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的方法，其包括向被检体给予有效量的本公开的组合物的工序。在一个方面中，本公开提供神经活动信号赋予剂或器具用于制造治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物的应用。在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的优选实施方式中，神经活动信号赋予剂或器具是生物相容性的神经活动信号赋予剂或器具另外可以包含自体来源者。或者，神经活动信号赋予剂或器具优选为非内源性神经活动信号赋予剂或器具。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具可以具有光吸收性，但是不限于此。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。
在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的神经活动信号赋予剂或器具等有效成分的药物可以在发生了囊泡转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对囊泡转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(视蛋白类和内质网应激)
在另一方面中，本公开提供作为视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的新用途，即包含其的用于与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、组合物、化合物或方法。尽管不希望受理论约束，但是本公开的视蛋白类或其衍生物作用于视紫红质本身而不是视黄醛，避免产生全反式视黄醛等毒性代谢物，认为可改善视紫红质从内质网的转运障碍。
另外认为，本公开的视蛋白类或其衍生物可以治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状。在本公开中，实施例显示了视蛋白类或其衍生物的内质网应激改善效果，本公开的结果是令人惊讶的。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的、用于治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开为治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的方法，其包括向被检体给予有效量的本公开的组合物的工序。在一个方面中，本公开提供视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子用于制造治疗、预防被检体的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物的应用。在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在优选实施方式中，本公开的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子可以为自体来源，也可以为非自体来源，可以为同种来源，也可以为异种来源。
在一实施方式中，作为“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子等有效成分的药物可以在发生了囊泡转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对囊泡转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(与视紫红质转运障碍相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制)
在又一方面中，本公开可以提供用于改善视紫红质转运障碍的药物、化合物、组合物或方法。本公开可以提供用于在被检者中改善视紫红质转运障碍的方法，其包括向上述被检者给予视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的工序。另外，本公开可以提供视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物或药物的应用。本公开的该药物、化合物、组合物或方法可以通过视黄醛调节剂来达成。在该方面中，本公开可以提供包含绝对性视黄醛调节剂的、用于改善视紫红质转运障碍的组合物。本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物可以调节包括视黄醛在生物体内的量、浓度或顺式/反式比率(11-顺-视黄醛与全反式视黄醛的比率)在内的视黄醛状态，由此可以改善视紫红质的转运障碍。视紫红质的转运障碍除了可以为内质网中的以外，也可以为其它部位中的。
通道视紫红质2等视蛋白的异位表达的安全性以前已有报道，在本公开中，如实施例所示，确认了视黄醛调节剂对视网膜变性的保护效果。体外试验表明，P23H视蛋白错误折叠并在内质网中积累。P23H视蛋白的内质网积累可能会诱发内质网应激响应和之后的凋亡。根据该实验的结果，认为视网膜外层中的coGHCR(嵌合视紫红质)的表达诱发了与上述保护效果相关的、对内质网应激和光受体的凋亡的抑制。
本说明书中，与“视紫红质转运障碍”相关的疾病、障碍或症状可列举包括视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性在内的视网膜变性疾病，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与视紫红质的转运障碍相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的视黄醛调节剂或绝对性视黄醛调节剂等有效成分的组合物可以在发生了视紫红质转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对视紫红质转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(视紫红质转运障碍和光吸收物质)
在又一方面中，本公开可以提供用于改善视紫红质转运障碍的药物、化合物、组合物或方法。本公开可以提供用于在被检者中改善视紫红质转运障碍的方法，包括向上述被检者给予光吸收物质的工序。另外，本公开可以提供光吸收物质用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物或药物的应用。本公开的该药物、化合物、组合物或方法可以通过光吸收物质来达成。尽管不希望受理论约束，但是本公开的光吸收物质可以代替内源性视紫红质而接收光，因此可以通过代替内源性视紫红质的光接收而改善视紫红质的转运障碍。视紫红质的转运障碍除了可以是内质网中的以外，也可以是其它部位中的。
通道视紫红质2等视蛋白的异位表达的安全性以前已有报道，在本公开中，如实施例所示，确认了光吸收物质对视网膜变性的保护效果。体外试验表明，P23H视蛋白错误折叠并在内质网中积累。P23H视蛋白的内质网积累可能会诱发内质网应激响应和之后的凋亡。根据该实验的结果，认为视网膜外层中的coGHCR(嵌合视紫红质)的表达诱发了与上述保护效果相关的、对内质网应激和光受体的凋亡的抑制。
本说明书中，与“视紫红质转运障碍”相关的疾病、障碍或症状可列举包括视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性在内的视网膜变性疾病，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与视紫红质的转运障碍相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的优选实施方式中，光吸收物质是生物相容性的光吸收物质另外可以包括自体来源的光吸收物质。或者，光吸收物质优选为非内源性光吸收物质。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质可以具有神经活动信号赋予活性，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的光吸收物质等有效成分的组合物可以在发生了视紫红质转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对视紫红质转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(视紫红质转运障碍和神经活动信号赋予活性)
在又一方面中，本公开可以提供新的用于改善视紫红质转运障碍的药物、化合物、组合物或方法。本公开可以提供用于在被检者中改善视紫红质转运障碍的方法，包括向上述被检者给予神经活动信号赋予剂或器具的工序。另外，本公开可以提供神经活动信号赋予剂或器具用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物或药物的应用。本公开的该药物、化合物、组合物或方法可以通过视黄醛调节剂来达成。本公开的神经活动信号赋予剂或器具尽管不希望受理论约束，但是本公开的神经活动信号赋予剂或器具可以通过将包括电刺激在内的神经活动信号传导至中枢神经而改善视紫红质的转运障碍。视紫红质的转运障碍除了可以是内质网中的以外，也可以是其它部位中的。
通道视紫红质2等视蛋白的异位表达的安全性以前已有报道，在本公开中，如实施例所示，确认了神经活动信号赋予剂或器具对视网膜变性的保护效果。体外试验表明，P23H视蛋白错误折叠并在内质网中积累。P23H视蛋白的内质网积累可能会诱发内质网应激响应和之后的凋亡。根据该实验的结果，认为视网膜外层中的coGHCR(嵌合视紫红质)的表达诱发了与上述保护效果相关的、对内质网应激和光受体的凋亡的抑制。
本说明书中，与“视紫红质转运障碍”相关的疾病、障碍或症状可列举包括视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性在内的视网膜变性疾病，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与视紫红质的转运障碍相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的优选实施方式中，神经活动信号赋予剂或器具是生物相容性的神经活动信号赋予剂或器具另外可以包含自体来源者。或者，神经活动信号赋予剂或器具优选为非内源性神经活动信号赋予剂或器具。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具可以具有光吸收性，但是不限于此。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的神经活动信号赋予剂或器具等有效成分的组合物可以在发生了视紫红质转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对视紫红质转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(视紫红质转运障碍和视蛋白类)
在又一方面中，本公开可以提供视蛋白类或其衍生物的新用途，即，用于改善视紫红质转运障碍的药物、化合物、组合物或方法。本公开可以提供用于在被检者中改善视紫红质转运障碍的方法，其包括向上述被检者给予视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。另外，本公开可以提供视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子用来制造用于改善视紫红质转运障碍的组合物或药物的应用。本公开的该药物、化合物、组合物或方法可以通过视黄醛调节剂来达成。尽管不希望受理论约束，但是本公开的视蛋白类或其衍生物作用于视紫红质本身、而不是视黄醛，从而可以避免产生全反式视黄醛等毒性代谢物、由此改善视紫红质的转运障碍。视紫红质的转运障碍除了可以是内质网中的以外，也可以是其它部位中的。
通道视紫红质2等视蛋白的异位表达的安全性以前已有报道，在本公开中，如实施例所示，确认了视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子对视网膜变性的保护效果。体外试验表明，P23H视蛋白错误折叠并在内质网中积累。P23H视蛋白的内质网积累可能会诱发内质网应激响应和之后的凋亡。根据该实验的结果，认为视网膜外层中的coGHCR(嵌合视紫红质)的表达诱发了与上述保护效果相关的、对内质网应激和光受体的凋亡的抑制。
本说明书中，与“视紫红质转运障碍”相关的疾病、障碍或症状可列举包括视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性在内的视网膜变性疾病，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与视紫红质的转运障碍相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的组合物可以在发生了视紫红质转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对视紫红质转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(视蛋白的新用途)
在另一方面中，如本说明书中部分所述，本公开提供包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的、用于治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物、化合物、药物或方法。本公开可以提供用于在被检者中治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的方法，其包括向上述被检者给予视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的工序。另外，本公开可以提供视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子用来制造用于治疗、预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或抑制其进展的组合物或药物的应用。
进而，在另一方面中，本公开提供包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子的、用于使内质网应激降低或消失的组合物、化合物、药物或方法。视蛋白类或其衍生物可以具有接收光时不释放视黄醛的活性。
在一实施方式中，作为本公开的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子可针对的“与内质网应激相关的疾病、障碍或症状”，可列举囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病等，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状的因素与内质网应激相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
本公开的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子可以为(视黄醛调节剂)中说明的任意的视蛋白或视紫红质类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
在本公开的另一方面中，本公开的视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的视黄醛调节剂或绝对性视黄醛调节剂等有效成分的组合物可以在发生了囊泡转运障碍等疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对囊泡转运障碍或与其相关的疾病或障碍进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制)
在另一方面中，本公开提供用于与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、化合物、组合物和方法。在一实施方式中，本公开的该药物、化合物、组合物和方法可通过本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物来达成。尽管不希望受理论约束，但是本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物可以调节包括视黄醛在生物体内的量、浓度或顺式/反式比率(11-顺-视黄醛与全反式视黄醛的比率)在内的视黄醛状态，由此可减少全反式视黄醛的比例，认为可减少起因于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性的凋亡。另外，认为通过这种机制，本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物可抑制视网膜变性的进展，认为通过同样的机制可以治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的、用于治疗、预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开可以提供用于治疗、预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的方法，其包括向被检者给予有效量的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的步骤。另一方面中，本公开提供视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物用于制造治疗、预防被检体的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的组合物的应用。在一实施方式中，作为“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”，包括由于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性而导致视细胞凋亡、发病者，包括例如包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病、青光眼，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
另外，在另一方面中，本公开可以提供包含绝对性视黄醛调节剂的、用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物。如上所述，绝对性视黄醛调节剂不产生全反式视黄醛，从而可调节视黄醛的量、浓度或顺式/反式比率，因此认为，由此全反式视黄醛的量和比例降低、其毒性也降低或消失。
尽管不希望受理论约束，但是即使在使用本公开的绝对性视黄醛调节剂时，也存在内源性的视紫红质、即因接收光而解离的11-顺-视黄醛异构化而产生全反式视黄醛的天然视紫红质，因此预期不能高效地获得与毒性代谢物即全反式视黄醛减少相伴随的治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的效果以及抑制或减少细胞死亡、凋亡的效果，但是，在本公开中，如实施例所示，即使存在内源性的视紫红质，通过使用绝对性视黄醛调节剂也能够得到治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的效果、以及抑制或减少细胞死亡、凋亡的效果。这是令人惊讶的结果。
因此，在本公开的一个方面中，提供包含视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的、用于抑制细胞死亡(或凋亡)的组合物。
已知当11-顺-视黄醛消失时在P23H小鼠的视杆外节的生长中会诱发细胞毒性，但是如实施例所示，coGHCR如微生物视紫红质那样具有全反式视黄醛作为显色团，因此不消耗顺式型视黄醛，不会引起光褪色。因此，所表达的coGHCR可能通过置换视细胞来抑制顺式型视黄醛的消耗。因此认为，本公开的视黄醛调节剂可增加顺式/反式比率中的11-顺-视黄醛的比例、减少全反式视黄醛的毒性，从而减少凋亡。
另外，在另一方面中，本公开提供治疗、预防被检体的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的方法，其包括向被检体给予治疗上有效量的本公开的组合物的工序。
在一实施方式中，作为“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”，包括由于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性而导致视细胞凋亡、发病者，包括例如包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病、青光眼，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，本公开的包含视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的组合物可以在发生了与全反式视黄醛等相关的疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对是否为容易罹患全反式视黄醛相关疾病或障碍的被检者进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(与全反式视黄醛相关的疾病等和光吸收物质)
在另一方面中，本公开还提供用于其它的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、化合物、组合物和方法。在一实施方式中，本公开的该药物、化合物、组合物和方法可通过本公开的光吸收物质来达成。尽管不希望受理论约束，但是本公开的光吸收物质可以代替内源性视紫红质来接收光，因此认为可通过代替内源性视紫红质的光接收而减少全反式视黄醛的比例、减少起因于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性的凋亡。另外，认为通过这种机制本公开的光吸收物质可抑制视网膜变性的进展，认为通过同样的机制可以治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含光吸收物质的、用于治疗、预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开可以提供用于治疗、预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的方法，其包括向被检者给予有效量的光吸收物质。在另一方面中，本公开提供光吸收物质用于制造治疗、预防被检体的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的组合物的应用。在一实施方式中，作为“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”，包括由于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性而导致视细胞凋亡、发病者，包括例如包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病、青光眼，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
因此，在本公开的一个方面中，提供包含光吸收物质的、用于抑制细胞死亡(或凋亡)的组合物。
已知当11-顺-视黄醛消失时在P23H小鼠的视杆外节的生长中会诱发细胞毒性，但是如实施例所示，coGHCR如微生物视紫红质那样具有全反式视黄醛作为显色团，因此不消耗顺式型视黄醛，不会引起光褪色。因此，所表达的coGHCR可能通过置换视细胞来抑制顺式型视黄醛的消耗。因此认为，本公开的光吸收物质通过各种机制而减少凋亡。
另外，在另一方面中，本公开提供治疗、预防被检体的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的方法，其包括向被检体给予治疗上有效量的本公开的组合物的工序。
在一实施方式中，作为“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”，包括由于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性而导致视细胞凋亡、发病者，包括例如包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病、青光眼，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的优选实施方式中，光吸收物质为生物相容性。光吸收物质另外可以包含自体来源者。或者，光吸收物质优选为非内源性光吸收物质。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质可以具有神经活动信号赋予活性，但是不限于此。本公开中使用的光吸收物质优选为生物相容性光吸收物质，但是不限于此。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的光吸收物质的组合物可以在发生了与全反式视黄醛等相关的疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对是否为容易罹患全反式视黄醛相关疾病或障碍的被检者进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(全反式视黄醛相关疾病和神经活动信号赋予活性)
在另一方面中，本公开提供新的用于与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、化合物、组合物和方法。在一实施方式中，本公开的该药物、化合物、组合物和方法通过本公开的神经活动信号赋予剂或器具来达成。尽管不希望受理论约束，但是认为，本公开的神经活动信号赋予剂或器具通过将包括电刺激在内的神经活动信号传导至中枢神经，从而意料之外地减少全反式视黄醛的比例，减少起因于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性的凋亡。另外，认为通过这种机制，本公开的神经活动信号赋予剂或器具可抑制视网膜变性的进展，认为通过同样的机制可以治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含神经活动信号赋予剂或器具的、用于治疗、预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的组合物。在一个方面中，本公开可以提供用于治疗、预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的方法，其包括向被检者给予有效量的神经活动信号赋予剂或器具的步骤。另一方面中，本公开提供神经活动信号赋予剂或器具用于制造治疗、预防被检体的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的组合物的应用。在一实施方式中，作为“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”，包括由于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性而导致视细胞凋亡、发病者，包括例如包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病、青光眼，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
因此，在本公开的一个方面中，提供包含神经活动信号赋予剂或器具的、用于抑制细胞死亡(或凋亡)的组合物。
已知当11-顺-视黄醛消失时在P23H小鼠的视杆外节的生长中会诱发细胞毒性，但是如实施例所示，coGHCR如微生物视紫红质那样具有全反式视黄醛作为显色团，因此不消耗顺式型视黄醛，不会引起光褪色。因此，所表达的coGHCR可能通过置换视细胞来抑制顺式型视黄醛的消耗。因此认为，本公开的神经活动信号赋予剂或器具通过各种机制而减少凋亡。在本公开的优选实施方式中，神经活动信号赋予剂或器具是生物相容性的神经活动信号赋予剂或器具另外可包含自体来源者。或者，神经活动信号赋予剂或器具优选为非内源性神经活动信号赋予剂或器具。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具可以具有光吸收性，但是不限于此。本公开中使用的神经活动信号赋予剂或器具优选为生物相容性神经活动信号赋予剂或器具，但是不限于此。
另外，在另一方面中，本公开提供治疗、预防被检体的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展的方法，其包括向被检体给予治疗上有效量的本公开的组合物的工序。
在一实施方式中，作为“与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状”，包括由于全反式视黄醛的细胞毒性、其反应产物A2E等的毒性而导致视细胞凋亡、发病者，包括例如包含年龄相关性黄斑变性、斯塔加特黄斑变性、眼底黄色斑点症、隐性遗传视网膜色素变性在内的各种视网膜疾病、青光眼，但是不限于这些，该疾病、障碍或症状直接或间接与全反式视黄醛的毒性相关的任何疾病、障碍或症状都包括在内。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，包含本公开的神经活动信号赋予剂或器具的组合物可以在发生了与全反式视黄醛等相关的疾病或障碍时或预期将发生这样的疾病、障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对是否为容易罹患全反式视黄醛相关疾病或障碍的被检者进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(保护视网膜厚度、抑制萎缩进展)
在另一方面中，本公开提供用于保护视网膜厚度或用于抑制视网膜厚度的萎缩进展的药物、化合物、组合物和方法。在一实施方式中，本公开的该药物、化合物、组合物和方法通过本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物来达成。尽管不希望受理论约束，但是本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物通过接收光或通过介导神经活动，从而如上所述可以调节视黄醛的量、顺式反式比，减少毒性光代谢产物即全反式视黄醛量而抑制凋亡，另外相对地增加11-顺式视黄醛而抑制内质网应激，通过这种机制，可以抑制视细胞变性、消失的进展，保护以视细胞为中心的视网膜外层厚度。例如，本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物可以通过在仍残留有视细胞的时期代替视细胞接收光，从而发挥上述那样的作用。
进而，认为本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物可以接收光并持续将光信号输送至中枢。通过这种机制，本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物可以保护本来应失用性萎缩的中枢侧的视网膜(视网膜内层)或抑制该失用性萎缩的进展。即，在视觉传导系统中，视细胞感知光并借助神经元向脑传输视觉信号，但是，在例如视细胞、视网膜色素上皮细胞逐渐变性或消失而失明的疾病-视网膜色素变性的情况下，视细胞缺失则视觉信号中断，因此中枢侧的神经也会发生失用性萎缩，本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物可以通过将光信号持续输送至中枢，从而抑制失用性萎缩，因此可以保护光受体至中枢的视觉通路、特别是视网膜内层厚度。
因此，在一个方面中，本公开可以提供包含视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物的、用于保护视网膜厚度或用于抑制视网膜厚度的萎缩进展的组合物。在一个方面中，本公开可以提供用于保护视网膜厚度或用于抑制视网膜厚度的萎缩进展的方法，其包括向被检者给予有效量的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物的步骤。在另一方面中，本公开提供视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物用于制造保护被检体的视网膜厚度的组合物或抑制视网膜厚度的萎缩进展的组合物的应用。在一实施方式中，“保护视网膜厚度”、“抑制萎缩进展”或“抑制萎缩”是指：保护、保持或维持视网膜内层或视网膜外层的厚度；抑制视网膜的萎缩、减少的进展；或抑制视网膜厚度萎缩本身。另外，在本说明书中，“保护视网膜厚度”可以与“保持视网膜厚度”或“维持视网膜厚度”互换使用，均为相同的意思。在一实施方式中，“保护视网膜厚度”是指：与不给予本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的情况相比，视网膜厚度维持在70～130(142)％、80～120(125)％以内，优选维持在90～110(111)％以内、维持在95～105％以内。在一实施方式中，“抑制萎缩进展”是指：与不给予本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂、光吸收物质、神经活动信号赋予剂或器具、或者视蛋白类或其衍生物的情况相比，视网膜厚度萎缩的进展被抑制至少10％以上、优选为20％以上、更优选为30％以上、进一步优选为40％以上、进一步更优选为50％以上。
在一实施方式中，“抑制萎缩”是指：与不给予本公开的视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的情况相比，视网膜厚度维持为至少70％以上、优选为80％以上、更优选为90％以上、进一步优选为95％以上，进而，更优选维持现状。
在本公开的另一方面中，本公开的组合物也可以以与伴随诊断药组合而成的试剂盒形态提供。例如，本公开的包含视黄醛调节剂、绝对性视黄醛调节剂或视蛋白类或其衍生物的组合物可以在发生了视网膜厚度萎缩时或预测将会发生这样的障碍时给予至该被检者，从而发挥治疗效果。因此，本公开的组合物可以与用于事先对是否为容易发生视网膜厚度萎缩的被检者进行诊断的伴随诊断药组合，在对被检者的基因状态、被检者所保有的基因进行诊断或检查后，仅对可预期本公开的组合物有效的被检者进行给予。
(药物、治疗/预防法)
一个方面中，本公开提供基于给予本公开的组合物或药物的治疗/预防法。在一实施方式中，本公开的组合物或药物通过注射而进行给予。在另一实施方式中，本公开的组合物或药物给予至玻璃体内。在特定实施方式中，本公开的组合物或药物可以与保存液一起提供。在部分实施方式中，保存液可以为缓冲液。在另一实施方式中，本公开的组合物或药物可以以收纳于容器的状态提供。在特定实施方式中，收纳本公开的组合物或药物的容器可以为注射器。
在另一方面中，本公开提供包含本公开的组合物的细胞。在部分实施方式中，本公开的细胞可以为视网膜细胞。在另一实施方式中，本公开的细胞可以以细胞制剂形态提供。细胞制剂包含细胞和细胞用保存液。在部分实施方式中，细胞用保存液可以为培养用培养基或缓冲液。在另一实施方式中，本公开的细胞可以以收纳于容器的状态提供。在特定实施方式中，收纳本公开的细胞的容器可以为注射器。
在另一方面中，本公开提供包含本公开的组合物或细胞的药物。在一实施方式中，本公开的药物可以为用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展者。在一实施方式中，本公开的药物可以为用于使内质网应激降低或消失者。在一实施方式中，本公开的药物可以为用于改善视紫红质转运障碍者。在一实施方式中，本公开的药物可以为用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状或者抑制其进展者。在一实施方式中，本公开的药物可以为用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失者。在一实施方式中，本公开的药物可以为用于抑制细胞死亡(或凋亡)者。
在本公开的一方面中，本公开的组合物或药物也可以以核酸药物形态提供。在一实施方式中，使用本公开的核酸药物进行基因疗法或基因治疗时，可以为了恢复或改变基因和/或基因的表达而向细胞的基因组中导入多核苷酸，例如，可以利用通过各种病毒载体等能够向人细胞内进行导入的载体、其它递送系统导入正常基因的治疗方法等。载体的导入方法可以根据载体、宿主的种类等适宜选择，在使用表达载体作为本公开的组合物的有效成分时，例如，可以通过向眼内注射AAV载体等而进行导入。
在用于本说明书时，“基因疗法”是指：向个体的细胞和/或组织中插入核酸序列(例如，本说明书中规定的导入基因)以治疗疾病。导入基因可以为对有缺陷的等位基因进行替换或补充的有功能的突变等位基因。基因疗法还包括：可抑制、减少或降低天然抑制性的、即不希望或异常的(例如致病性的)基因或蛋白等内源性的基因或蛋白的表达、活性或功能的导入基因的插入。这样的导入基因可以为外源性的。外源性的分子或序列可理解为成为治疗对象的细胞、组织和/或个体中通常不存在的分子或序列。基因疗法对获得性和先天性的疾病两者都适用。
本说明书中，“基因疗法载体”为能够将编码治疗用蛋白(例如视蛋白类等)的多核苷酸递送至宿主、例如患者等的任意载体。在部分实施方式中，基因疗法载体例如为了实现局部递送、例如组织特异性递送而靶向特定的宿主细胞或器官。典型情况下，局部递送中，需要主要在器官、例如肝脏中和/或由其翻译和表达的、mRNA所编码的蛋白(例如治疗用蛋白)，由其形成储存库、例如用于产生(和分泌)蛋白的肝脏储存库。在部分实施方式中，基因疗法载体以向患者的眼球递送治疗用蛋白的多核苷酸的方式构成。在部分实施方式中，基因疗法载体在患者中将编码治疗用蛋白的多核苷酸递送到其它组织。在部分实施方式中，基因疗法载体将编码治疗用蛋白的多核苷酸递送到患者的视神经。
已知的或将来开发的基因疗法递送载体，不论是天然的还是工程化的都可以用于本公开的实施。在部分实施方式中，基因疗法载体为病毒载体，包括例如病毒、病毒衣壳、病毒基因组等。在部分实施方式中，基因疗法载体为裸多核苷酸，例如附加体。在部分实施方式中，基因疗法载体包含多核苷酸复合体。作为用作基因疗法载体的例示性且非限定性的多核苷酸复合体，可列举脂质复合物、聚合体囊泡(polymersomes)、聚合复合物(polypexes)、树枝状聚合物、无机纳米颗粒(例如包覆有多核苷酸的金、二氧化硅、氧化铁、磷酸钙等)。在部分实施方式中，本说明书所述的基因疗法载体包含病毒载体、裸多核苷酸和多核苷酸复合体的组合。
在一实施方式中，基因疗法载体为病毒载体，作为这样的病毒载体，可列举逆转录病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、痘苗病毒、慢病毒或腺相关病毒。在一实施方式中，基因疗法载体为腺相关病毒(AAV)，作为这样的腺相关病毒，可列举血清型AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10和AAV11或者它们的通过工程化而得或天然选择的变体。在一实施方式中，多核苷酸另外含有腺相关病毒(AAV)核酸序列。在一实施方式中，基因疗法载体为含有来自两种以上血清型的基因因子的嵌合腺相关病毒。例如，具有AAV1来源的rep基因和AAV2来源的cap基因的AAV载体(称为AAV1/2或AAV RC1/2)可以作为用于将本公开的治疗用蛋白的多核苷酸递送至细胞或有需求的患者细胞的基因疗法载体使用。在一实施方式中，基因疗法载体为AAV1/2、AAV1/3、AAV1/4、AAV1/5、AAV1/6、AAV1/7、AAV1/8、AAV1/9、AAV1/10、AAV1/11、AAV2/1、AAV2/3、AAV2/4、AAV2/5、AAV2/6、AAV2/7、AAV2/8、AAV2/9、AAV2/10、AAV2/11、AAV3/1、AAV3/2、AAV3/4、AAV3/5、AAV3/6、AAV3/7、AAV3/8、AAV3/9、AAV3/10、AAV3/10、AAV4/1、AAV4/2、AAV4/3、AAV4/5、AAV4/6、AAV4/7、AAV4/8、AAV4/9、AAV4/10、AAV4/11、AAV5/1、AAV5/2、AAV5/3、AAV5/4、AAV5/6、AAV5/7、AAV5/8、AAV5/9、AAV5/10、AAV5/11、AAV6/1、AAV6/2、AAV6/3、AAV6/4、AAV6/5、AAV6/7、AAV6/8、AAV6/9、AAV6/10、AAV6/10、AAV7/1、AAV7/2、AAV7/3、AAV7/4、AAV7/5、AAV7/6、AAV7/8、AAV7/9、AAV7/10、AAV7/11、AAV8/1、AAV8/2、AAV8/3、AAV8/4、AAV8/5、AAV8/6、AAV8/7、AAV8/9、AAV8/10、AAV8/11、AAV9/1、AAV9/2、AAV9/3、AAV9/4、AAV9/5、AAV9/6、AAV9/7、AAV9/8、AAV9/10、AAV9/11、AAV10/1、AAV10/2、AAV10/3、AAV10/4、AAV10/5、AAV10/6、AAV10/7、AAV10/8、AAV10/9、AAV10/11、AAV11/1、AAV11/2、AAV11/3、AAV11/4、AAV11/5、AAV11/6、AAV11/7、AAV11/8、AAV11/9、AAV11/10、它们的嵌合病毒颗粒或衍生物。Gao et al.,“Novel adeno-associated viruses from rhesus monkeys as vectors for human gene therapy”,PNAS 99(18):11854-11859、Sep.3、2002通过参照而整合于本说明书，用于作为基因疗法载体有用的AAV载体和嵌合病毒颗粒、以及它们的构建对和应用。
在部分实施方式中，基因疗法载体是为了靶向特定细胞(例如视网膜细胞)而假病毒化(例如工程化)的病毒载体。使用病毒载体的靶向基因疗法的许多进展是病毒载体的非重组(非遗传)或重组(遗传)的改变，其结果是可能综合带来病毒载体的天然嗜性的假病毒化、扩大和/或重定向。(Nicklin and Baker(2002)Curr.Gene Ther.2:273-93；Verheijiand Rottier(2012)Advances Virol 2012:1-15中有综述)。非遗传性方案典型情况下利用识别野生型(非修饰型)病毒表面蛋白和靶细胞两者的衔接子。使用可溶性假受体(针对野生型病毒)、聚乙二醇等聚合物以及抗体或其一部分作为衔接子的病毒结合结构域，另一方面，作为上述衔接子的细胞结合结构域，使用天然肽或维生素配体、以及抗体和其一部分。例如，病毒载体向靶细胞的重定向可以通过使载体：衔接子复合体与靶细胞表面表达的蛋白、例如细胞表面蛋白结合而实现。这样的方案可以用于AAV(Bartlett et al.(1999)Nat.Biotechnol.74:2777-2785)、腺病毒(Hemminki et al.(2001)Cancer Res.61:6377-81；van Beusechem et al.(2003)Gene Therapy 10:1982-1991；Einfeld,et al.(2001)J.Virol.75:11284-91；Glasgow et al.(2009)PLOS One 4:e8355)、疱疹病毒(Nakano etal.(2005)Mol.Ther.11:617-24)和副黏病毒(Bian et al.(2005)Cancer Gene Ther.12:295-303；Bian et al.(2005)Int.J.Oncol.29:1359-69)、冠状病毒(Haijema et al.(2003)J.Virol.77:4528-4538；Wurdinger et al.(2005)Gene Therapy 12:1394-1404)。
常规方案为基于病毒衣壳蛋白的重组的基因改变，因此为基于病毒衣壳表面的重组的基因改变。间接重组方案中，病毒衣壳被异源“支架”修饰，接着与衔接子连接。衔接子与支架和靶细胞结合。(还参照Arnold et al.(2006)Mol.Ther.5:125-132；Ponnazhagenet al.(2002)J.Virol.76:12900-907；WO 97/05266)支架、例如(1)与抗体衔接子的Fc结合的Fc结合分子(例如Fc受体、蛋白A等)、(2)与生物素化衔接子结合的(链霉)亲和素、(3)与融合于(链霉)亲和素的衔接子结合的生物素以及(4)与SpyTag化衔接子结合的SpyCatcher等形成等长肽键的蛋白：蛋白结合对等可整合于Ad(Pereboeva et al.(2007)GeneTherapy 14:627-637；Park et al.(2008)Biochemical and Biophysical ResearchCommunications 366:769-774；Henning et al.(2002)Human Gene Therapy13:1427-1439；Banerjee et al.(2011)Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 21:4985-4988)、AAV(Gigout et al.(2005)Molecular Therapy 11:856-865；Stachler et al.(2008)Molecular Therapy 16:1467-1473)和披膜病毒(Quetglas et al.(2010)VirusResearch 153:179-196；Ohno et al.(1997)Nature Biotechnology 15:763-767；Klimstra et al.(2005)Virology 338:9-21)。
直接重组型靶向方案中，靶向配体以直接插入或结合于病毒衣壳、即蛋白病毒衣壳可表达异种配体方式进行了改变。配体重定向、例如结合到靶细胞上优势表达或排它性表达的受体或标记物。可用于痘病毒(Guse et al.(2011)Expert Opinion on BiologicalTherapy 11:595-608；Galmiche et al.(1997)Journal of General Virology 78:3019-3027；Paul et al.(2007)Viral Immunology 20:664-671)、副黏病毒(Nakamura andRussell(2004)Expert Opinion on Biological Therapy 4:1685-1692；Hammond et al.(2001)Journal of Virology 75:2087-2096；Galanis(2010)Clinical Pharmacology andTherapeutics 88:620-625；Blechacz and Russell(2008)Current Gene Therapy 8:162-175；Russell and Peng(2009)Current Topics in Microbiology and Immunology 330:213-241)和疱疹病毒(Shah and Breakefield(2006)Current Gene Therapy 6:361-370；Campadelli-Fiume et al.(2011)Reviews in Medical Virology 21:213-226)。
在部分实施方式中，本说明书所述的基因疗法载体包含裸多核苷酸。例如，在部分实施方式中，有时直接将编码治疗用多肽的多核苷酸注射到器官内、静脉内以在例如眼球附近形成储存库。作为用于增强裸多核苷酸的递送的已知的其它方法不限于以下，可列举电穿孔、超声波穿孔、使用用于注射包覆有多核苷酸的金颗粒的基因枪、磁性颗粒和液压递送。
在部分实施方式中，本说明书所述的基因疗法载体包含多核苷酸复合体，例如，非限定性地包含纳米颗粒(例如多核苷酸自组织化纳米颗粒、聚合物系自组织化纳米颗粒、无机纳米颗粒、脂质纳米颗粒、半导体性/金属纳米颗粒)、凝胶和水凝胶、包含阳离子和阴离子的多核苷酸复合体、微粒和它们的任意组合等。
在部分实施方式中，本说明书中公开的多核苷酸可制剂化为自组织化纳米颗粒。作为非限定性例子，多核苷酸可用来制作可用于多核苷酸递送系统的纳米颗粒(例如，参见通过参照而将其整体整合到本说明书中的国际专利申请公开第2012125987号)。在部分实施方式中，多核苷酸自组织化纳米颗粒可包含本说明书中公开的多核苷酸核和聚合物壳。聚合物壳可以为本说明书所述聚合物中的任意种，是该技术领域中已知的。在其它实施方式中，聚合物壳可用于保护核内的多核苷酸。
在部分实施方式中，这些自组织化纳米颗粒有时为由长聚合物即多核苷酸发夹形成的微海绵，该多核苷酸发夹形成结晶态的“有褶皱的”片后，自组织化成微海绵。这些微海绵为高密度填充的海绵样微粒，这些颗粒作为高效的载体而起作用，能够将负载物递送到细胞中。微海绵的直径可以为1μm至300nm。微海绵可以与本技术领域公知的其它试剂复合体化而形成更大的微海绵。作为非限定性例子，微海绵有时与用于形成外层并促进细胞摄入的试剂、例如聚阳离子性聚乙烯亚胺(PEI)等进行复合体化。该复合体可以形成能够在高温(150℃)下保持稳定状态的直径250nm的颗粒(Grabow and Jaegar,Nature Materials2012,11:269-269；其整体通过参照而整合于本说明书)。进而，这些微海绵有时可发挥超常规的保护，以免被核糖核酸酶分解。在另一实施方式中，基于聚合物的自组织化纳米颗粒、例如非限定性的微海绵等有时为完全程序化的纳米颗粒。纳米颗粒的几何学形状、尺寸和化学计量可经准确控制，以形成最适合递送负载物的纳米颗粒、例如非限定性的多核苷酸等。
在部分实施方式中，多核苷酸可制剂化为无机纳米颗粒(其整体通过参照而整合于本说明书的美国专利第8,257,745号)。无机纳米颗粒可包含可在水溶胀的粘土性物质，但是不限于此。作为非限定性例子，无机纳米颗粒可包含由单纯的硅酸盐制作的合成蒙脱石粘土(例如，参见分别通过参照而将其整体整合到本说明书中的美国专利第5,585,108号和第8,257,745号)。
在部分实施方式中，多核苷酸可以用包含半导性材料或金属材料的水分散性纳米颗粒(其整体通过参照而整合于本说明书的美国专利申请公开第20120228565号)进行制剂化，也可以用磁性纳米颗粒(其整体通过参照而整合于本说明书的美国专利申请公开第20120265001号和第20120283503号)形成。水分散性纳米颗粒可以为疏水性纳米颗粒也可以为亲水性纳米颗粒。
在部分实施方式中，本说明书中公开的多核苷酸可被包封当注入被检者时能形成凝胶的、本技术领域公知的任意水凝胶中。水凝胶为亲水性聚合物链的网络，有时作为以水为分散介质的胶体凝胶而存在。水凝胶可包含吸收性高(可含有超过99％的水)的天然或合成的聚合物。水凝胶水分含量相当高，因此也具有与天然组织非常类似的柔软性。本说明书所述的水凝胶可用于包封生物相容性、生物降解性和/或多孔性的脂质纳米颗粒。
作为非限定性例子，水凝胶可以为适体官能化水凝胶。适体官能化水凝胶可以利用多核苷酸杂交以可释放一个或多个多核苷酸的方式程序化。(Battig et al.,J.Am.Chem.Society.2012 134:12410-12413；其整体通过参照而整合于本说明书)。在部分实施方式中，可以将多核苷酸包封于脂质纳米颗粒内，接着将脂质纳米颗粒包封于水凝胶内。
在部分实施方式中，多核苷酸可以包封于纤维蛋白凝胶、纤维蛋白水凝胶或纤维蛋白粘接剂内。在另一实施方式中，多核苷酸在包封于纤维蛋白凝胶、纤维蛋白水凝胶或纤维蛋白粘接剂内之前可以制剂化为脂质纳米颗粒或快速清除性脂质纳米颗粒。进而，在另一实施方式中，多核苷酸在包封于纤维蛋白凝胶、水凝胶或纤维蛋白粘接剂之前可以制剂化为脂质复合物。纤维蛋白凝胶、水凝胶和粘接剂包含两种构成成分、即纤维蛋白原溶液和富含钙的凝血酶溶液(例如，参见分别通过参照而将其整体整合于本说明书的Spicer andMikos,Journal of Controlled Release 2010.148:49-55；Kidd et al.Journal ofControlled Release 2012.157:80-85)。纤维蛋白凝胶、水凝胶和/或粘接剂的构成成分的浓度可进行变更，以改变凝胶、水凝胶和/或粘接剂的特性、网络的网眼尺寸和/或分解特性，例如非限定性地可以改变纤维蛋白凝胶、水凝胶和/或粘接剂的释放特性等。(例如，参见分别通过参照而将其整体整合于本说明书的Spicer and Mikos、Journal ofControlled Release 2010.148:49-55；Kidd et al.Journal of Controlled Release2012.157:80-85；Catelas et al.Tissue Engineering 2008.14:119-128)。该特征在用于递送本说明书公开的多核苷酸时是适宜的。(例如，参见分别通过参照而将其整体整合于本说明书的Kidd et al.Journal of Controlled Release 2012.157:80-85；Catelas etal.Tissue Engineering 2008.14:119-128)。
在部分实施方式中，本说明书中公开的多核苷酸可包含阳离子或阴离子。在一实施方式中，制剂包含金属阳离子，例如非限定性地包含Zn2+、Ca2+、Cu2+、Mg+和它们的组合等。作为非限定性例子，制剂可包含聚合物以及与金属阳离子复合体化的多核苷酸(例如，参见分别通过参照而将其整体整合于本说明书的美国专利第6,265,389号和第6,555,525号)。
在部分实施方式中，多核苷酸可制剂化为纳米颗粒和/或微粒。这些纳米颗粒和/或微粒可成型为任意尺寸的形状和化学性质。作为一例，纳米颗粒和/或微粒可使用LIQUIDA TECHNOLOGIES.RTM(Morrisville,N.C.)的PRINT(注册商标)技术而制作(参照其整体通过参照而整合于本说明书的国际专利申请公开第2007024323号)。
在部分实施方式中，多核苷酸可以通过Keystone Nano(State College、宾夕法尼亚州)用纳米夹套和纳米脂质体制剂化。纳米夹套由含有钙、磷酸盐且体内天然存在的化合物或还包含少量硅酸盐的化合物制作。纳米夹套的尺寸有时从5至50nm，非限定性地可以用于递送多核苷酸、主要构建物和/或多核苷酸等亲水性化合物和疏水性化合物。纳米脂质体由脂质制作，例如非限定性地由体内天然产生的脂质来制作。纳米脂质体的尺寸有时为60～80nm，可用于递送亲水性和疏水性的化合物，例如非限定性地用于递送多核苷酸、主要构建物和/或多核苷酸。在一个方式中，本说明书中公开的多核苷酸用神经酰胺纳米脂质体等纳米脂质体制剂化，但是不限于此。
在部分实施方式中，多核苷酸、例如DNA还含有与编码治疗用蛋白的核酸序列可操作地连接的启动子。在特定实施方式中，启动子为驱动特定组织中的基因表达的组织特异性启动子。在一实施方式中，组织特异性启动子为Serpina1和/或TTR启动子来源的肝特异性的增强子/启动子。在另一实施方式中，启动子为CMV启动子。在另一实施方式中，启动子为泛素C启动子。
在部分实施方式中，多核苷酸另外包含“靶向基因座的核酸序列”。以基因座为靶标的序列能够将编码治疗用蛋白的多核苷酸整合到受体宿主细胞的基因组中。在部分实施方式中，靶向基因座的序列包含用于实现同源重组的邻接同源臂。在部分实施方式中，靶向基因座的序列包含推进整合的引导RNA序列和II型Cas酶(即，CRISPR-Cas9法)。在部分实施方式中，靶向基因座的序列包含用于推进整合的引导锌指核酸酶(ZFN)识别序列。在部分实施方式中，靶向基因座的序列包含用于推进整合的转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)识别序列。进而，在另一实施方式中，靶向基因座的序列包含用于推进整合的被BuD来源核酸酶所使用的单个残基对核苷酸编码。
另外，在一实施方式中，作为包含本公开的组合物的细胞的细胞疗法，可列举移植包含本公开的组合物的视网膜细胞的治疗方法。在一实施方式中，包含本公开的组合物的细胞可以与细胞以外的其它试剂一起进行给予。作为这样的其它试剂，可使用眼科治疗中通常使用的试剂(例如类固醇、抗生素、抗菌剂、NSAID)。这样的其它试剂可以包含在作为药物的本公开的细胞药物中，或者可以以另行给予的方式提供。另行提供或给予的方式时，以试剂盒、组合试剂形态提供。以试剂盒、组合试剂形态使用时，可以组合有记载了其使用方法的说明书等。
在优选实施方式中，本公开优选在上述那样的疾病、障碍或症状的发病前或刚发病后、例如发病(例如出现自觉症状)起1年以内、优选6个月以内、3个月以内、1个月以内给予于被检体，但是不限于这些。
在一个特定实施方式中，在治疗期内给予1次本公开的组合物。如实施例所述，已确认本公开的组合物可以通过1次给予而发挥其效果，认为患者依从性良好。
在一个特定实施方式中，本公开的组合物中，载体的使用量为0.1×1011～10×1011vg/眼的单位剂量，例如下限可以为0.01×1011vg/眼、0.02×1011vg/眼、0.03×1011vg/眼、0.04×1011vg/眼、0.05×1011vg/眼、0.06×1011vg/眼、0.07×1011vg/眼、0.08×1011vg/眼、0.09×1011vg/眼、0.1×1011vg/眼、0.2×1011vg/眼、0.3×1011vg/眼、0.4×1011vg/眼、0.5×1011vg/眼等，上限可以为2×1011vg/眼、3×1011vg/眼、4×1011vg/眼、5×1011vg/眼、6×1011vg/眼、7×1011vg/眼、8×1011vg/眼、9×1011vg/眼、10×1011vg/眼、15×1011vg/眼、20×1011vg/眼、30×1011vg/眼、40×1011vg/眼、50×1011vg/眼等。
(组合)
在本公开的一方面中，可以将下述中的2种以上组合使用：用于与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、组合物或化合物；用于改善视紫红质转运障碍的药物、组合物或化合物；用于抑制凋亡的药物、组合物或化合物；用于与全反式视黄醛相关障碍有关的疾病、障碍或症状的预防或进展抑制的药物、组合物或化合物。在一实施方式中，将上述各用途组合使用时，可以将同一有效成分用于复合用途，或者将不同的有效成分组合使用。
(一般技术)
本说明书中使用的分子生物学方法、生物化学方法、微生物学方法是该领域中公知惯用的，例如记载于Current Protocols in Molecular Biology(http：//onlinelibrary.wiley.com/book/10.1002/0471142727)和Molecular Cloning：ALaboratory Manual(Fourth Edition)(http：//www.molecularcloning.com)等，这些作为参考而援引至本说明书中的相关部分(可以为全部)。
本说明书中在可以采用文章中所列举的事项的“至少1种以上”时使用“或”。“或者”也是同样。本说明书中明确记载为“2个值”的“范围内”时，该范围也包括2个值本身。
对于本说明书中引用的、科学文献、专利、专利申请等参考文献，在本说明书中，与分别具体记载的内容相同程度地援引其整体作为参考。
以上，为了便于理解，示出优选的实施方式对本公开进行了说明。以下基于实施例对本公开进行说明，上述的说明和以下的实施例仅出于示例目的而提供，并非出于限定本公开的目的而提供。因此，本公开的范围不限于本说明书中具体记载的实施方式及实施例，仅由权利要求书限定。
实施例
以下记载实施例。如有必要，以下的实施例中使用的动物的处理遵守庆应义塾大学等规定的基准和其它相关的伦理基准、准则，基于赫尔辛基宣言进行。试剂类具体使用实施例中记载的制品，也可以用其他制造商(Sigma-Aldrich、和光纯药、Nacalai、R&DSystems、USCN Life Science INC等)的同等品代替。另外，全部动物实验按照已获得庆应义塾大学医学部的施设内动物管理使用委员会许可的规程来进行。
(实施例1：载体制备)
如下方式制作了编码嵌合蛋白(GR/BvRh)的DNA。将编码嵌合蛋白的DNA插入pCDNA3.1载体中，所述嵌合蛋白中，将对应于紫色粘杆菌视紫红质(GR)(序列号14)的细胞质侧的第2环的N末端起第137-145位的氨基酸所对应的序列置换为牛视紫红质(BvRh)(序列号12)的第137-145位的氨基酸对应序列，另外，将对应于GR的细胞质侧的第3环的N末端起第198-206位的氨基酸所对应的序列置换为牛视紫红质的第225-252位的氨基酸对应序列，进而将作为GR的第132位的氨基酸的谷氨酸置换为谷氨酰胺。或者，生成具有序列号23所记载的碱基序列的核酸，将其作为编码嵌合蛋白的DNA，插入pCDNA3.1载体HindIII/XbaI位点。如下生成序列号23所记载的碱基序列：将对应于紫色粘杆菌视紫红质(GR)(序列号14)的细胞质侧的第2环的N末端起第137-145位的氨基酸所对应的序列置换为牛视紫红质(BvRh)(序列号12)的第2环所对应的序列号18所示的碱基序列(编码序列号19所示的氨基酸序列)，另外，将对应于GR的细胞质侧的第3环的N末端起第198-206位的氨基酸所对应的序列置换为牛视紫红质的第3环所对应的序列号20所示的碱基序列(编码序列号22所示的氨基酸序列)而制作。进而，通过改变一部分碱基而不改变所编码的氨基酸，从而制作了序列号3所记载的碱基序列。具体而言，通过以不改变所编码的氨基酸的方式使编码第6、9～13、15、16、18～22、27～29、31～36、39、40、43、45、48、50、51、53～55、58、59、61、65～73、75～84、86、88、89、93、97、98、100、101、104、106～108、110、112、114、115、122、123、125、128、131、133、139、143、145、146、155、157、162、165、167、169～171、174、176、179、182、183、186～189、193～198、204、205、207、209、212、215、216、218～220、224、225、227、228、230、231、233～235、238、240、242、243、246、247、249、251、253～255、257～259、261～264、266～270、272、273、275、276、279、281～287、289～291、296～299、302～305、307～316、318、319、321～330位的氨基酸的核酸突变而制作。突变体的制作利用定点突变法(quick changemethod)来进行。需要说明的是，牛视紫红质中采用的序列部分与人视紫红质的氨基酸序列完全一致，因此即使称为人视紫红质也没有问题。
将EGFP、或GR/BvRh基因亚克隆到AAV2穿梭质粒中并作为病毒表达构建体，制作了AAV2-CAGGS-EGFP-WPRE-pA(EGFP的表达用的载体)、及AAV2-CAGGS-GR/BvRh-WPRE-pA(嵌合蛋白表达用的载体)。病毒载体的包装通过将载体质粒、AAV载体质粒、腺病毒辅助质粒这3种质粒转染至HEK293细胞中而进行，病毒载体的纯化使用氯化铯法。需要说明的是，载体中，“ITR”是“Inverted Terminal Repeat(反向末端重复序列)”的简称。“CAGGS”是CAG启动子区域的序列。“WPRE”是“woodchuck hepatitis virus post-transcriptionalregulatory element(土拨鼠肝炎病毒转录后调控元件)”的简称。“pA”是指肽/标签。“EGFP”是“enhanced green fluorescent protein(增强型绿色荧光蛋白)”的简称。在以下的实施例中，将如此得到的构建体称为GHCR(Gloeobacter-human rhodopsin Chimeras，粘杆菌-人视紫红质嵌合体)。
(实施例2：利用GHCR来恢复从视网膜起的光诱发活动)
将包含处于CAGGS启动子(CAGGS-GHCR；图1的A)控制下的GHCR编码序列的病毒载体(rAAV-DJ和rAAV-2)在第10周注入到rd1小鼠的玻璃体中。为了更高效、广泛地进行基因导入，采用AAV-DJ载体，AAV-2已经被用作临床应用的基准。2～4个月后获得视网膜。报告基因(EGFP)的表达出现在视网膜整体和神经节细胞层(GCL)、内颗粒层(INL)两者中(图1的B)。为了评价在小鼠视网膜中异位诱导的GHCR的功能，进行了能够记录RGC的细胞外电位的多电极阵列(MEA)试验。作为光受体变性的结果，无治疗的对照视网膜在利用MEA检测时对RGC未显示出响应(图1的C)。与此相对地，经治疗的视网膜显示明显的光诱发响应，在最大1014光子/cm 2/s的白色LED照射得到光响应(图1的D)。
(实施例3：波长灵敏度评价)
之后，为了制作人基因治疗用的稳定载体，设计了GHCR密码子优化版本(coGHCR)，将ER2内质网转运信号融合于C末端而提高基因表达水平。其结果是，在密码子优化前观测不到光响应的1013光子/cm2/s确认到了光响应(图1的E、F)。进而，每单位面积的点火细胞数也大幅增加(图1的G)。视紫红质在异源表达中显示出对Gi/o类G蛋白的选择性，因此利用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP检测测定了Gi/o活化，结果活化增加了5倍(图1的G)。通过波长特异性刺激测定分光灵敏度，结果最大灵敏度为约500nm，600nm以上的刺激时也得到光响应(图1的H)。
(实施例4：视觉诱发电位的评价)
为了调查视网膜上的光接收是否被传导至视觉皮层，调查了视觉皮层的视觉诱发电位(VEP)(图2的A)。这些实验中，使用将两眼用AAV-DJ-CAGGS-GHCR、AAV-DJ-CAGGS-coGHCR处理的rd1小鼠和对照EGFP病毒(AAV-DJ-CAGGS-EGFP)。对照和GHCR处理小鼠均未检测到显著的VEP。与此相对地，coGHCR处理小鼠的情况下观察到了VEP(图2的B)。关于对3cds/m2的光刺激的响应，coGHCR处理小鼠的VEP振幅的平均值显著高于与对照小鼠处于同等水平(17.9μV；n＝6)的GHCR处理小鼠(22.1μV；n＝8)(56.4μV；n＝6)(图2的C)。根据该结果，在后续的实验中使用coGHCR。
(实施例5：明暗识别功能的评价)
之后，进行明暗箱移动试验(LDT)，调查变性视网膜中的coGHCR的异位表达是否会导致视觉恢复、及相伴随的行动变化(图3的A)。啮齿类具有夜行性，在明亮环境中会感觉焦虑，因此倾向于根据视觉功能而待在暗处，但是失明的动物则是在亮处和暗处各待一半的时间。coGHCR处理小鼠与未处理的rd1突变小鼠相比，在亮处度过的时间大幅缩短(图3的B)，表示确认行动中的视觉已恢复。进而，为了比较效果的差异，对rd1小鼠进行嵌合视紫红质(AAV-6-CAGGS-coGHCR)、微生物视紫红质(AAV-6-CAGGS-ChrimsonR26)、动物视紫红质(AAV-6-CAGGS-人视紫红质)和对照EGFP病毒(AAV-6-CAGGS-EGFP)处理。在照度3000勒克斯下，与对照小鼠(0.50；n＝8)相比，coGHCR处理小鼠(0.32；n＝6)中在亮处度过的时间观察到了显著变化(图3的C)。在ChrimsonR处理小鼠中观察到同样的倾向(0.36；n＝6)。另一方面，在人视紫红质处理小鼠中未观察到明显变化(0.48；n＝6)。相反，于10勒克斯的照明下进行实验时，人视紫红质处理小鼠所度过的时间显示出显著变化(0.40；n＝6)，而ChrimsonR处理小鼠未显示出明显变化(0.55；n＝6)(图3的D)。GHCR处理小鼠在10勒克斯的照明下也显示出显著变化(0.40；n＝6)。
(实施例6：物体识别功能的评价)
由于LDT仅用于测定明暗识别，因此进行视觉识别试验(VRT)来评价嵌合视紫红质是否改善物体识别功能。已知小鼠使用视觉来实现认知功能且可被搏斗视频吸引。使用显示搏斗视频的平板电脑在场所选择装置中对小鼠进行检查(图3的E)。测定15分钟中处于播放搏斗视频的区域中的时间与处于对照区域(相同照度的空笼子)中的时间的比例。其结果是，与对照(无处理的rd1)小鼠(0.50、n＝30)相比，coGHCR处理(AAV-DJ-CAGGS-coGHCR)小鼠(0.55、n＝33)处于播放搏斗视频的区域的时间显著增加。另一方面，AAV2处理(AAV-2-CAGGS-coGHCR)小鼠(0.48、n＝30)或微生物视紫红质处理(AAV-DJ-CAGGS-C1V1)小鼠(0.49、n＝20)的情况下未观察到显著变化(图3的F)。
(实施例7：GHCR对视网膜变性的保护效果)
使用被称为P23H小鼠的具有P23H RHO突变的视网膜变性模型小鼠。P23H小鼠在视网膜变性方面比rd1小鼠进展缓慢，因此使用P23H小鼠以评价保护效果。以出生后(PND)0～1天的小鼠的外层视网膜为靶标，将AAV DJ-CAGGS-coGHCR和对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)递送至视网膜下，从形态学和电生理学角度对保护效果进行定量。
通过AAV-DJ载体的视网膜下注射，在小鼠的外层视网膜中高效地进行了基因诱导(图4的A)。通过光学相干断层扫描法(OCT)，获知coGHCR处理小鼠的外层视网膜的厚度(ORT；外颗粒层(ONL)至视杆外节(ROS)的厚度)(50.0μm；n＝13)远远厚于PND30的对照小鼠(42.7μm；n＝10)(图4的B、C)。在之后的随访试验中，coGHCR处理小鼠的ORT至PND50为止均显著厚。
视网膜电图(ERG)测定结果是，coGHCR小鼠在PND30时视杆反应、混合反应和视锥反应(分别为141.2μV、271.4μV和159.0μV；n＝9)的振幅全部大于对照小鼠(分别为70.4μV、158.7μV和99.1μV；n＝14)(图4的D、E)。观察随着时间经过的变化，结果对照小鼠的所有振幅均逐渐减少，而coGHCR处理小鼠的所有振幅至PND42为止均持续增加。之后，coGHCR处理小鼠的振幅逐渐减少，至PND66为止显著高于对照小鼠的振幅。
(实施例8：凋亡的检测)
另外，为了检测视网膜凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。coGHCR处理小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数(289.7个细胞；n＝3)在PND31时显著少于对照小鼠(67.3个细胞；n＝3)(图5的A、B、C)。
(实施例9：ER应激的评价)
另外，获得了PND31时小鼠的横截面透射型电子显微镜(TEM)图像。与OCT的结果同样，coGHCR处理小鼠的ONL(图5的D)和ROS(图5的E)与对照相比得以保持，视杆外节结构没怎么紊乱(图5的F)。进而，coGHCR处理小鼠的情况下，表示ER应激的内质网(ER)膨胀有所减少(图5的G)。
为了进一步评价ER应激，进行了免疫印迹。作为ER应激标记物的ATF4显示出显著的减少，BiP、PERK、ATF6和pIRE1在PND14时也显示出减少倾向。
(实施例10：用其它视蛋白类的评价1对视网膜变性的保护效果)
为了确认其它视蛋白类对视网膜变性的保护效果，与实施例7同样地使用P23H小鼠，以出生后(PND)0～1天的小鼠的外层视网膜为靶标，对AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus(粘杆菌视紫红质与毒蕈碱受体的嵌合视紫红质、后方连接有编码荧光蛋白Venus的基因)、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus(粘杆菌视紫红质与腺苷受体的嵌合视紫红质)、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double(蓝隐藻的阴离子传导通道视紫红质(其它的微生物型视紫红质)与牛(人)视紫红质的嵌合、前方为荧光蛋白EGFP)、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT(微生物型视紫红质与荧光蛋白tdT)以及对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)进行视网膜下递送，从形态学和电生理学角度对保护效果进行定量。
确认通过AAV-DJ载体的视网膜下注射、从而在小鼠的外层视网膜中高效地诱导了基因，通过光学相干断层扫描法(OCT)确认AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的外层视网膜的厚度(ORT；外颗粒层(ONL)至视杆外节(ROS)的厚度)在PND30时比对照小鼠厚。
将给予各载体后PND30时的外层视网膜的厚度示于图6(各n＝6)。其结果是，AAVDJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠(58.2±1.35μm)、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠(58.4±1.47μm)、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠(54.8±0.58μm)、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠(57.8±1.36μm)的外层视网膜的厚度均超过了作为对照的AAV DJ-CAGGS-EGFP注射小鼠(52.4±2.42μm)。*p＜0.05、单因素方差分析和图基多重比较检验。
进行视网膜电图(ERG)测定，对于AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠，确认在PND30时视杆反应、混合反应和视锥反应均显示出大于对照小鼠的振幅。
将给予各载体后PND30时视网膜电图的振幅示于图7～9(各n＝6)。其结果是，相对于作为对照的AAV DJ-CAGGS-EGFP注射小鼠(视杆响应161.5±19.7μV，混合响应382.5±74.4μV，视锥响应183.8±33.9μV)，AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠(视杆响应162.6±25.9μV，混合响应442.8±16.8μV，视锥响应197.1±28.6μV)、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠(视杆响应147.2±49.9μV，混合响应596.8±8.9μV，视锥响应308.1±33.0μV)、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠(视杆响应176.0±24.8μV，混合响应420.7±22.3μV，视锥响应204.0±29.8μV)、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠(视杆响应223.0±25.7μV，混合响应518.5±18.4μV，视锥响应249.2±16.4μV)大多超过了对照的响应。*p＜0.05、单因素方差分析和图基多重比较检验。
另外，观察随着时间经过的变化，确认对照小鼠的所有振幅均逐渐减少，而AAVDJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的所有振幅至PND42左右为止持续增加。之后，AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的振幅逐渐减少，确认至PND66左右为止显著高于对照小鼠的振幅。
(实施例11：用其它视蛋白类的评价2凋亡的检测)
另外，为了检测视网膜凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数在PND31左右时与对照小鼠相比显著少。
(实施例12：用其它视蛋白类的评价3ER应激的评价)
另外，获得了PND31左右的小鼠视网膜切片的透射型电子显微镜(TEM)图像。与OCT的结果同样地，确认AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的ONL和ROS与对照相比得以保持，视杆外节结构没怎么紊乱。进而确认，AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-GRsm/A1R-3rd-Venus注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-EGFP-GtACR2sm/BvRh-double注射小鼠、AAV 6-CAGGS-ChrimsonR-tdT注射小鼠的表示ER应激的内质网(ER)膨胀减少。
为了进一步评价ER应激，进行了免疫印迹。确认作为ER应激标记物的ATF4显示出显著的减少，BiP、PERK、ATF6和pIRE1在PND30时显示出减少倾向。
将给予各载体后PND30时的免疫印迹结果示于图10(各n＝3)。其结果是，AAV DJ-CAGGS-GRsm/m1AchR-3rd-Venus给予小鼠的所有标记物均确认到减少倾向，而其它给予小鼠则未能确认到一致的结果。
(实施例13：在视网膜色素变性以外的疾病中的预防效果)
在实验中，使用向野生型小鼠给予链脲佐菌素而得的糖尿病模型小鼠、作为年龄相关性黄斑变性模型已知的通过对野生型小鼠的视网膜照射激光而诱导病理性血管新生而制作的激光诱发CNV模型小鼠、此外作为年龄相关性黄斑变性模型已知的对野生型小鼠进行强光照射而诱导变性的光损伤模型小鼠、通过遮住野生型小鼠的眼睛或佩戴强凹透镜而诱导的近视模型小鼠、给予NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)的青光眼模型小鼠。将AAV DJ-CAGGS-coGHCR和对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)通过玻璃体内注射或视网膜下注射而对视网膜进行基因导入，对保护效果进行定量。
确认通过AAV-DJ载体的玻璃体内或视网膜下注射而高效地在小鼠的外层视网膜中诱导了基因，通过光学相干断层扫描法(OCT)确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的视网膜厚度与对照相比厚。
进行了视网膜电图(ERG)测定，确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的视杆反应、混合反应和视锥反应与对照小鼠相比均显示大振幅。
另外，为了检测视网膜凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
另外，获得了小鼠视网膜切片的透射型电子显微镜(TEM)图像。与OCT的结果同样地，确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的ONL和ROS与对照相比得以保持，视杆外节结构没怎么紊乱。进而确认，AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的表示ER应激的内质网(ER)膨胀减少。
为了进一步评价ER应激，进行了免疫印迹。确认作为ER应激标记物的ATF4显示出显著的减少，BiP、PERK、ATF6和pIRE1在PND14时显示出减少倾向。
向视网膜基因导入GHCR的青光眼和糖尿病诱发模型小鼠视网膜的免疫印迹结果示于图11(各n＝3)。其结果是，在青光眼和糖尿病诱发模型中确认到ATF4减少。另外，在糖尿病诱发模型中确认到XBP1、pIRE1减少。
通过结扎野生型小鼠的坐骨神经，制备坐骨神经元病变模型小鼠并用于实验。将AAV DJ-CAGGS-coGHCR和对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)基因导入至坐骨神经，对保护效果进行定量。
另外，为了检测坐骨神经的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的坐骨神经的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
另外，获得了小鼠坐骨神经切片的透射型电子显微镜(TEM)图像。确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的表示ER应激的内质网(ER)膨胀减少。
为了进一步评价ER应激，进行免疫印迹。确认作为ER应激标记物的ATF4显示出显著减少，BiP、PERK、ATF6和pIRE1显示出减少。
(实施例14：视网膜厚度的失用性萎缩的进展抑制效果)
对于rd1小鼠，将AAV DJ-CAGGS-coGHCR和对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)通过玻璃体内注射或视网膜下注射而对视网膜进行基因导入，对保护效果进行定量。
确认通过AAV-DJ载体的玻璃体内或视网膜下注射在小鼠的外层视网膜中高效地诱导了基因，通过光学相干断层扫描法(OCT)或用光学显微镜观察切片，确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的视网膜厚度(视网膜内层厚度)与对照相比厚。
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认AAV DJ-CAGGS-coGHCR注射小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
(实施例15：用光吸收物质的评价1对视网膜变性的保护效果)
为了确认光吸收物质的光接收，使用炭黑(碳微粒)、黑色素、类胡萝卜素、多酚、类视黄醇、光活化腺苷酸环化酶、丙烯酰胺-偶氮苯-季铵盐、二乙基铵取代的丙烯酰胺等偶氮苯化合物、二芳基乙烯进行以下的实验。
在本实施例中，为了确认光吸收物质对视网膜变性的保护效果，与实施例7同样地使用P23H小鼠，对出生后2周及以后的小鼠进行包含炭黑(碳微粒)、黑色素、类胡萝卜素、多酚、类视黄醇、偶氮苯化合物、二芳基乙烯的溶液、作为对照的生理盐水的玻璃体内给予，从形态学和电生理学角度对保护效果进行定量。
通过光学相干断层扫描法(OCT)确认炭黑(碳微粒)给予小鼠、黑色素给予小鼠、类胡萝卜素给予小鼠、多酚给予小鼠、类视黄醇给予小鼠的外层视网膜的厚度(ORT；外颗粒层(ONL)至视杆外节(ROS)的厚度)在PND30或PND50时与对照小鼠相比厚。
进行视网膜电图(ERG)测定，对于炭黑(碳微粒)给予小鼠、黑色素给予小鼠、类胡萝卜素给予小鼠、多酚给予小鼠、类视黄醇给予小鼠，在PND30时确认视杆反应、混合反应和视锥反应与对照小鼠相比均显示出大振幅。之后炭黑(碳微粒)给予小鼠、黑色素给予小鼠、类胡萝卜素给予小鼠、多酚给予小鼠、类视黄醇给予小鼠、偶氮苯化合物给予小鼠、二芳基乙烯给予小鼠的振幅逐渐减少，确认至PND66左右为止与对照小鼠的振幅相比显著高。
(实施例16：用其它视蛋白类的评价2凋亡的检测)
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认炭黑(碳微粒)给予小鼠、黑色素给予小鼠、类胡萝卜素给予小鼠、多酚给予小鼠、类视黄醇给予小鼠、偶氮苯化合物给予小鼠、二芳基乙烯给予小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数在PND31左右时与对照小鼠相比显著少。
(实施例17：用其它视蛋白类的评价3ER应激的评价)
另外，获得PND31左右的小鼠视网膜切片的透射型电子显微镜(TEM)图像。与OCT的结果同样地，确认炭黑(碳微粒)给予小鼠、黑色素给予小鼠、类胡萝卜素给予小鼠、多酚给予小鼠、类视黄醇给予小鼠的ONL和ROS与对照相比得以保持，视杆外节结构没怎么紊乱。进而确认，炭黑(碳微粒)给予小鼠、黑色素给予小鼠、类胡萝卜素给予小鼠、多酚给予小鼠、类视黄醇给予小鼠、偶氮苯化合物给予小鼠、二芳基乙烯给予小鼠的表示ER应激的内质网(ER)膨胀减少。
为了进一步评价ER应激，进行免疫印迹。确认作为ER应激标记物的ATF4显示出显著减少，BiP、PERK、ATF6和pIRE1在PND14左右时也显示出减少倾向。
为了确认光吸收物质对视网膜变性的保护效果，与实施例7同样地使用P23H小鼠，以出生后(PND)0～1天的小鼠的外层视网膜为靶标，对AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶和对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)进行视网膜下递送，从形态学和电生理学角度对保护效果进行定量。
确认通过AAV-DJ载体的视网膜下注射而在小鼠的外层视网膜中高效地诱导了基因，通过光学相干断层扫描法(OCT)确认AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠的外层视网膜的厚度(ORT；外颗粒层(ONL)至视杆外节(ROS)的厚度)在PND30或PND50时与对照小鼠相比厚。
进行视网膜电图(ERG)测定，确认AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠在PND30时视杆反应、混合反应和视锥反应与对照小鼠相比均显示出大振幅。
(实施例18：用其它视蛋白类的评价2凋亡的检测)
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数在PND31左右与对照小鼠相比显著少。
(实施例19：用其它视蛋白类的评价3ER应激的评价)
另外，获得PND31左右的小鼠视网膜切片的透射型电子显微镜(TEM)图像。与OCT的结果同样地，确认AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠的ONL和ROS与对照相比得以保持，视杆外节结构没怎么紊乱。进而确认，AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-偶氮苯化合物注射小鼠、AAV DJ-CAGGS-二芳基乙烯注射小鼠的表示ER应激的内质网(ER)膨胀减少。
为了进一步评价ER应激，进行免疫印迹。确认作为ER应激标记物的ATF4显示出显著减少，BiP、PERK、ATF6和pIRE1在PND14左右时也显示出减少倾向。
为了确认神经活动赋予活性，使用光活化腺苷酸环化酶、丙烯酰胺-偶氮苯-季铵盐和二乙基铵取代的丙烯酰胺等偶氮苯化合物、二芳基乙烯等、作为器具的以ArgusII为代表的人工视网膜等进行以下的实验。
(实施例20：视网膜厚度的失用性萎缩的进展抑制效果)
对rd1小鼠，将AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶和对照(AAV DJ-CAGGS-EGFP)通过玻璃体内注射或视网膜下注射对视网膜进行基因导入，对保护效果进行定量。
确认通过AAV-DJ载体的玻璃体内或视网膜下注射而在小鼠的外层视网膜中高效地诱导基因，通过光学相干断层扫描法(OCT)或利用光学显微镜观察切片，确认AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠的视网膜厚度(视网膜内层厚度)比对照厚。
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认AAV DJ-CAGGS-光活化腺苷酸环化酶注射小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
(实施例21：视网膜厚度的失用性萎缩的进展抑制效果)
对rd1小鼠，通过玻璃体内注射偶氮苯衍生物、二芳基乙烯进行视网膜递送，对保护效果进行定量。
通过光学相干断层扫描法(OCT)或利用光学显微镜观察切片，确认偶氮苯衍生物、二芳基乙烯注射小鼠的视网膜厚度(视网膜内层厚度)与对照相比厚。
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认偶氮苯衍生物、二芳基乙烯注射小鼠的视网膜的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
(实施例22：视网膜厚度的失用性萎缩的进展抑制效果)
对rd1小鼠实施人工视网膜埋入手术，在给予光刺激的组与不给予光刺激的对照组中对保护效果进行定量。
通过光学相干断层扫描法(OCT)或利用光学显微镜观察切片，确认人工视网膜光刺激组的视网膜厚度(视网膜内层厚度)与对照相比厚。
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认人工视网膜光刺激组的视网膜的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
(实施例23：视网膜厚度的失用性萎缩的进展抑制效果)
对rd1小鼠实施视细胞移植手术，在给予光刺激的组与不给予光刺激的对照组中对保护效果进行定量。
通过光学相干断层扫描法(OCT)或利用光学显微镜观察切片，确认人工视网膜光刺激组的视网膜厚度(视网膜内层厚度)与对照相比厚。
另外，为了检测视网膜的凋亡，进行了末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)。确认人工视网膜光刺激组的视网膜的TUNEL阳性细胞数与对照小鼠相比显著少。
(附注)
如上所述，使用本公开的优选的实施方式示例出了本公开，但应理解本公开仅由权利要求书来解释其范围。应理解的是，对于本说明书中引用的专利、专利申请和其它文献，将其内容本身以与本说明书中具体记载的内容同样的方式作为对本说明书的参考进行援引。本申请对在2020年9月17日向日本特许厅提出的日本特愿2020-156757主张优先权，以与本说明书中记载的内容同样地援引该申请的全部内容来作为本说明书的参考。
产业上的可利用性
提供了用于治疗或预防与内质网应激或全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物、以及用于保护视网膜厚度的组合物。提供了基于这样的技术的产业(制药等)上可利用的技术。
序列表自由文本
序列号1：由嵌合视紫红质(GR/BvRh)和内质网输出信号构成的核酸序列的一例
序列号2：由嵌合视紫红质(GR/BvRh)和内质网输出信号构成的氨基酸序列的一例
序列号3：由嵌合视紫红质(GR/BvRh)、内质网输出信号和FLAG标签构成的核酸序列的一例
序列号4：由嵌合视紫红质(GR/BvRh)、内质网输出信号和FLAG标签构成的氨基酸序列的一例
序列号5：嵌合视紫红质(GR/BvRh)的氨基酸序列的一例
序列号6：嵌合视紫红质(GtACR2/BvRh)的核酸序列的一例
序列号7：嵌合视紫红质(GtACR2/BvRh)的核酸序列的一例
序列号8：嵌合视紫红质(GtACR2/BvRh)的氨基酸序列的一例
序列号9：人视紫红质(huRh)的核酸序列
序列号10：人视紫红质(huRh)的氨基酸序列
序列号11：牛视紫红质(BvRh)的核酸序列
序列号12：牛视紫红质(BvRh)的氨基酸序列
序列号13：紫色粘杆菌视紫红质(GR)的核酸序列
序列号14：紫色粘杆菌视紫红质(GR)的氨基酸序列
序列号15：蓝隐藻阴离子通道视紫红质2(GtACR2)的核酸序列
序列号16：蓝隐藻阴离子通道视紫红质2(GtACR2)的氨基酸序列
序列号17：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的核酸序列的一例
序列号18：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的核酸序列的一例
序列号19：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的氨基酸序列的一例(对应于序列号18)
序列号20：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环的核酸序列的一例
序列号21：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环的核酸序列的一例
序列号22：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第3环的氨基酸序列的一例
序列号23：嵌合视紫红质(GR/BvRh)的核酸序列的例子(对应于序列号8)。起始密码子相当于核苷酸43-45，终止密码子相当于核苷酸994-996。
序列号24：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的核酸序列的一例
序列号25：G蛋白偶联型受体视紫红质的细胞质侧的第2环的氨基酸序列的一例(对应于序列号24)。
序列表
<110> 锐视维公司（RESTORE VISION INC.）
<120> 用于治疗或预防与内质网应激或全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状、或者用于保护视网膜厚度、或者用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物
<130> KEI004PCT
<150> JP 2020-156757
<151> 2020-09-17
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1078
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 由嵌合视紫红质（GR/BvRh）和内质网输出信号构成的核酸序列的一例
<400> 1
ctggatccga tatcaagctt gccaccatgc tgatgaccgt gttcagcagc gcccctgagc 60
tggccctgct gggctctaca tttgcccagg tggaccccag caacctgagc gtgtccgaca 120
gcctgaccta cggccagttc aacctggtgt acaacgcctt cagcttcgcc attgccgcca 180
tgttcgccag cgccctgttc ttcttcagtg cacaagccct cgtgggccag cggtacagac 240
tggctctgct ggtgtctgcc atcgtggtgt ctatcgccgg ctaccactac ttccggatct 300
tcaacagctg ggacgccgcc tacgtgctgg aaaacggcgt gtactccctg accagcgaga 360
agttcaacga cgcctacaga tacgtggact ggctgctgac cgtgcccctg ctgctggtgc 420
aaacagtggc cgtgatcgag cgctacgtgg tcgtgtgcaa gcccatgagc aacttcagat 480
tcggcgagaa ccaccccctg ctgatcaagc tgacagtggc cagcgtgctg atgatcgcca 540
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ccaccatccc cttcgcctac atcctgtacg tgctgtgggt ggaactgagc ttcaccgtga 660
aagaggccgc tgctcagcag caggaaagcg ccacaaccca ggtgcagacc ctcgtgcgga 720
acatgagatg gttgctgctg ctgtcctggg gcgtgtaccc tatcgcctac ctgctgccta 780
tgctgggcgt gtccggaaca tctgccgctg tgggagtgca agtgggctac acaatcgccg 840
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acgagaatga agtgtaatct agcgagctcc tcgagtaatc aacctctgga ttacaaaa 1078
<210> 2
<211> 336
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 由嵌合视紫红质（GR/BvRh）和内质网输出信号构成的氨基酸序列的一例
<400> 2
Met Leu Met Thr Val Phe Ser Ser Ala Pro Glu Leu Ala Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ala Gln Val Asp Pro Ser Asn Leu Ser Val Ser Asp Ser
20 25 30
Leu Thr Tyr Gly Gln Phe Asn Leu Val Tyr Asn Ala Phe Ser Phe Ala
35 40 45
Ile Ala Ala Met Phe Ala Ser Ala Leu Phe Phe Phe Ser Ala Gln Ala
50 55 60
Leu Val Gly Gln Arg Tyr Arg Leu Ala Leu Leu Val Ser Ala Ile Val
65 70 75 80
Val Ser Ile Ala Gly Tyr His Tyr Phe Arg Ile Phe Asn Ser Trp Asp
85 90 95
Ala Ala Tyr Val Leu Glu Asn Gly Val Tyr Ser Leu Thr Ser Glu Lys
100 105 110
Phe Asn Asp Ala Tyr Arg Tyr Val Asp Trp Leu Leu Thr Val Pro Leu
115 120 125
Leu Leu Val Gln Thr Val Ala Val Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys
130 135 140
Lys Pro Met Ser Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Pro Leu Leu Ile
145 150 155 160
Lys Leu Thr Val Ala Ser Val Leu Met Ile Ala Thr Gly Tyr Pro Gly
165 170 175
Glu Ile Ser Asp Asp Ile Thr Thr Arg Ile Ile Trp Gly Thr Val Ser
180 185 190
Thr Ile Pro Phe Ala Tyr Ile Leu Tyr Val Leu Trp Val Glu Leu Ser
195 200 205
Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr
210 215 220
Gln Val Gln Thr Leu Val Arg Asn Met Arg Trp Leu Leu Leu Leu Ser
225 230 235 240
Trp Gly Val Tyr Pro Ile Ala Tyr Leu Leu Pro Met Leu Gly Val Ser
245 250 255
Gly Thr Ser Ala Ala Val Gly Val Gln Val Gly Tyr Thr Ile Ala Asp
260 265 270
Val Leu Ala Lys Pro Val Phe Gly Leu Leu Val Phe Ala Ile Ala Leu
275 280 285
Val Lys Thr Lys Ala Asp Gln Glu Ser Ser Glu Pro His Ala Ala Ile
290 295 300
Gly Ala Ala Ala Asn Lys Ser Gly Gly Ser Leu Ile Ser Gly Ser Ala
305 310 315 320
Ser Ala Ser Asn Gly Ala Ser Glu Phe Phe Cys Tyr Glu Asn Glu Val
325 330 335
<210> 3
<211> 1102
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 由嵌合视紫红质（GR/BvRh）、内质网输出信号和FLAG标签构成的核酸序列的一例
<400> 3
ctggatccga tatcaagctt gccaccatgc tgatgaccgt gttcagcagc gcccctgagc 60
tggccctgct gggctctaca tttgcccagg tggaccccag caacctgagc gtgtccgaca 120
gcctgaccta cggccagttc aacctggtgt acaacgcctt cagcttcgcc attgccgcca 180
tgttcgccag cgccctgttc ttcttcagtg cacaagccct cgtgggccag cggtacagac 240
tggctctgct ggtgtctgcc atcgtggtgt ctatcgccgg ctaccactac ttccggatct 300
tcaacagctg ggacgccgcc tacgtgctgg aaaacggcgt gtactccctg accagcgaga 360
agttcaacga cgcctacaga tacgtggact ggctgctgac cgtgcccctg ctgctggtgc 420
aaacagtggc cgtgatcgag cgctacgtgg tcgtgtgcaa gcccatgagc aacttcagat 480
tcggcgagaa ccaccccctg ctgatcaagc tgacagtggc cagcgtgctg atgatcgcca 540
caggctaccc tggcgagatc agcgacgaca tcaccacccg gatcatctgg ggaaccgtgt 600
ccaccatccc cttcgcctac atcctgtacg tgctgtgggt ggaactgagc ttcaccgtga 660
aagaggccgc tgctcagcag caggaaagcg ccacaaccca ggtgcagacc ctcgtgcgga 720
acatgagatg gttgctgctg ctgtcctggg gcgtgtaccc tatcgcctac ctgctgccta 780
tgctgggcgt gtccggaaca tctgccgctg tgggagtgca agtgggctac acaatcgccg 840
atgtgctggc caagcccgtg ttcggcctgc tggtgttcgc tatcgccctc gtgaaaacaa 900
aggccgacca ggaaagcagc gagccccacg ccgctattgg agccgccgct aacaagtctg 960
gcggcagcct gatcagcgga tccgccagcg ccagcaacgg cgccagcgac tacaaagacg 1020
atgacgacaa ggaattcttc tgctacgaga atgaagtgta atctagcgag ctcctcgagt 1080
aatcaacctc tggattacaa aa 1102
<210> 4
<211> 344
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 由嵌合视紫红质（GR/BvRh）、内质网输出信号和FLAG标签构成的氨基酸序列的一例
<400> 4
Met Leu Met Thr Val Phe Ser Ser Ala Pro Glu Leu Ala Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ala Gln Val Asp Pro Ser Asn Leu Ser Val Ser Asp Ser
20 25 30
Leu Thr Tyr Gly Gln Phe Asn Leu Val Tyr Asn Ala Phe Ser Phe Ala
35 40 45
Ile Ala Ala Met Phe Ala Ser Ala Leu Phe Phe Phe Ser Ala Gln Ala
50 55 60
Leu Val Gly Gln Arg Tyr Arg Leu Ala Leu Leu Val Ser Ala Ile Val
65 70 75 80
Val Ser Ile Ala Gly Tyr His Tyr Phe Arg Ile Phe Asn Ser Trp Asp
85 90 95
Ala Ala Tyr Val Leu Glu Asn Gly Val Tyr Ser Leu Thr Ser Glu Lys
100 105 110
Phe Asn Asp Ala Tyr Arg Tyr Val Asp Trp Leu Leu Thr Val Pro Leu
115 120 125
Leu Leu Val Gln Thr Val Ala Val Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys
130 135 140
Lys Pro Met Ser Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Pro Leu Leu Ile
145 150 155 160
Lys Leu Thr Val Ala Ser Val Leu Met Ile Ala Thr Gly Tyr Pro Gly
165 170 175
Glu Ile Ser Asp Asp Ile Thr Thr Arg Ile Ile Trp Gly Thr Val Ser
180 185 190
Thr Ile Pro Phe Ala Tyr Ile Leu Tyr Val Leu Trp Val Glu Leu Ser
195 200 205
Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr
210 215 220
Gln Val Gln Thr Leu Val Arg Asn Met Arg Trp Leu Leu Leu Leu Ser
225 230 235 240
Trp Gly Val Tyr Pro Ile Ala Tyr Leu Leu Pro Met Leu Gly Val Ser
245 250 255
Gly Thr Ser Ala Ala Val Gly Val Gln Val Gly Tyr Thr Ile Ala Asp
260 265 270
Val Leu Ala Lys Pro Val Phe Gly Leu Leu Val Phe Ala Ile Ala Leu
275 280 285
Val Lys Thr Lys Ala Asp Gln Glu Ser Ser Glu Pro His Ala Ala Ile
290 295 300
Gly Ala Ala Ala Asn Lys Ser Gly Gly Ser Leu Ile Ser Gly Ser Ala
305 310 315 320
Ser Ala Ser Asn Gly Ala Ser Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Glu
325 330 335
Phe Phe Cys Tyr Glu Asn Glu Val
340
<210> 5
<211> 317
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 编码嵌合视紫红质（GR/BvRh）的氨基酸序列的一例
<400> 5
Met Leu Met Thr Val Phe Ser Ser Ala Pro Glu Leu Ala Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ala Gln Val Asp Pro Ser Asn Leu Ser Val Ser Asp Ser
20 25 30
Leu Thr Tyr Gly Gln Phe Asn Leu Val Tyr Asn Ala Phe Ser Phe Ala
35 40 45
Ile Ala Ala Met Phe Ala Ser Ala Leu Phe Phe Phe Ser Ala Gln Ala
50 55 60
Leu Val Gly Gln Arg Tyr Arg Leu Ala Leu Leu Val Ser Ala Ile Val
65 70 75 80
Val Ser Ile Ala Gly Tyr His Tyr Phe Arg Ile Phe Asn Ser Trp Asp
85 90 95
Ala Ala Tyr Val Leu Glu Asn Gly Val Tyr Ser Leu Thr Ser Glu Lys
100 105 110
Phe Asn Asp Ala Tyr Arg Tyr Val Asp Trp Leu Leu Thr Val Pro Leu
115 120 125
Leu Leu Val Gln Thr Val Ala Val Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys
130 135 140
Lys Pro Met Ser Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Pro Leu Leu Ile
145 150 155 160
Lys Leu Thr Val Ala Ser Val Leu Met Ile Ala Thr Gly Tyr Pro Gly
165 170 175
Glu Ile Ser Asp Asp Ile Thr Thr Arg Ile Ile Trp Gly Thr Val Ser
180 185 190
Thr Ile Pro Phe Ala Tyr Ile Leu Tyr Val Leu Trp Val Glu Leu Ser
195 200 205
Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr
210 215 220
Gln Val Gln Thr Leu Val Arg Asn Met Arg Trp Leu Leu Leu Leu Ser
225 230 235 240
Trp Gly Val Tyr Pro Ile Ala Tyr Leu Leu Pro Met Leu Gly Val Ser
245 250 255
Gly Thr Ser Ala Ala Val Gly Val Gln Val Gly Tyr Thr Ile Ala Asp
260 265 270
Val Leu Ala Lys Pro Val Phe Gly Leu Leu Val Phe Ala Ile Ala Leu
275 280 285
Val Lys Thr Lys Ala Asp Gln Glu Ser Ser Glu Pro His Ala Ala Ile
290 295 300
Gly Ala Ala Ala Asn Lys Ser Gly Gly Ser Leu Ile Ser
305 310 315
<210> 6
<211> 939
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 编码嵌合视紫红质（GtACR2/BvRh）的核酸序列的一例
<400> 6
aagcttatgg ccagccaggt ggtgtacggc gagtgggcct ctacccacac cgagtgctac 60
aacatgagcc ggatcgacag caccttcgtg tccctgctgc agctcgtgtg ggccgtggtg 120
tctggctgtc agaccatctt catgatcagc agagccccca aggtgccctg ggagagcgtg 180
tacctgccct tcgtggaatc catcacctac gccctggcca gcaccggcaa tggcacactg 240
cagatgcggg acggccggtt cttcccttgg tcacggatgg cctcttggct gtgcacctgt 300
cccatcatgc tgggccagat cagcaacatg atcgagagat acgtggtcgt gtgcaagccc 360
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agcatcatcc gggtcgtgat gggcatcacc gccaccatta gccctgccga gtatatgaag 480
tggctgttct tcttcttcgg cgccacctgt ctggtgttcg agtacagcgt ggtgttcacc 540
atcttccaag tgggcctgtt caccgtgaaa gaggccgctg cccagcagca ggaaagcgcc 600
acaacacagg cccagaaagt ggtcgtgcgg atcaagatgc tgcggctgat cttctttatc 660
gcctggacca tgttccccat cgtgtggctg atctccccca ccggcgtgtg cgtgatccac 720
gagaatgtgt ccgccatcct gtacctgctg gccgacggcc tgtgcaagaa cacctacggc 780
gtgatcctgt ggtccaccgc ctggggagtg ctggaaggca aatgggaccc tgcctgtctg 840
cccggccagg aaaaacctga ggccgacgat cccttcggcc tgaaccacga gaagaacgcc 900
cctcccaacg acgaagtgaa catcagaatg ttcggcagg 939
<210> 7
<211> 1374
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 编码嵌合视紫红质（GtACR2/BvRh）的核酸序列的一例
<400> 7
atggcaagcc aagtcgttta tggagaatgg gcgagtacgc atacagaatg ttacaacatg 60
tcaaggatcg acagcacctt tgtctcattg ctgcagctgg tctgggctgt tgtcagcgga 120
tgccagacga tctttatgat ctctcgagcc ccgaaggtgc catgggaatc tgtttacctt 180
cccttcgttg aaagcatcac ctatgccctc gcttctactg gaaacggcac gttgcagatg 240
agggacgggc gcttctttcc ttggtcgcgc atggcatcct ggttgtgcac ttgccctatc 300
atgctcgggc agatcagcaa catgatcgag cggtacgtag tggtgtgcaa gcccatgagc 360
aacttccgct tcggggagaa ccacatcccg ttgaatccca tcgcgcaagc agcctccatc 420
atccgagtgg tgatgggaat cacggcgact atctctcccg ccgagtacat gaagtggctc 480
tttttcttct tcggggccac gtgcctggtc tttgagtact cagttgtctt caccatcttt 540
caagtcgggc tgttcaccgt caaggaggct gcagcccagc agcaggagtc ggccaccact 600
caggctcaga aggtggtggt gagaatcaag atgctcagac tcatcttctt catcgcatgg 660
accatgttcc ccatcgtatg gctgatatcc cccactggcg tctgcgtcat tcatgagaac 720
gtgagcgcta tcctgtacct cctcgccgac gggctctgca agaacaccta cggagtgatc 780
ctgtggagca cggcatgggg cgtgttggaa gggaagtggg accctgcatg ccttccagga 840
caggagaagc cggaggccga cgatccgttt gggctgaacc atgagaagaa tgctcccccc 900
aacgatgaag tcaacatccg gatgttcgga gtcatcggct cggtgaggaa gtcaaagagg 960
aggcagaagt gggagctggc gccggcgcat ctagaggaca ggatcaggtt gagcgacgag 1020
gagtcggatg actcgaggcc gaagaggaag aagaaaggag acgcgcggga ctacaggagg 1080
aagcatcgag gaggcgccga cgacgacgat catcacagca gcgaatcgga gagtgagaag 1140
aagaacaagg gaaagaagaa gaagtcgggc aagggaaaga agaaggacga ctcgggctcc 1200
gaggacgatc ttgaggtcgg caacgggaag gcgaagaacg gagacaagca ggagttcaac 1260
gacatcaaca agatcctacg agccatgaag agaaacgccg ggacgctgag cgaaaagtct 1320
cattccgatg actccgaggg aaagcgtgag agcgcggatc attccatgtg ctga 1374
<210> 8
<211> 311
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 编码嵌合视紫红质（GtACR2/BvRh）的氨基酸序列的一例
<400> 8
Met Ala Ser Gln Val Val Tyr Gly Glu Trp Ala Ser Thr His Thr Glu
1 5 10 15
Cys Tyr Asn Met Ser Arg Ile Asp Ser Thr Phe Val Ser Leu Leu Gln
20 25 30
Leu Val Trp Ala Val Val Ser Gly Cys Gln Thr Ile Phe Met Ile Ser
35 40 45
Arg Ala Pro Lys Val Pro Trp Glu Ser Val Tyr Leu Pro Phe Val Glu
50 55 60
Ser Ile Thr Tyr Ala Leu Ala Ser Thr Gly Asn Gly Thr Leu Gln Met
65 70 75 80
Arg Asp Gly Arg Phe Phe Pro Trp Ser Arg Met Ala Ser Trp Leu Cys
85 90 95
Thr Cys Pro Ile Met Leu Gly Gln Ile Ser Asn Met Ile Glu Arg Tyr
100 105 110
Val Val Val Cys Lys Pro Met Ser Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His
115 120 125
Ile Pro Leu Asn Pro Ile Ala Gln Ala Ala Ser Ile Ile Arg Val Val
130 135 140
Met Gly Ile Thr Ala Thr Ile Ser Pro Ala Glu Tyr Met Lys Trp Leu
145 150 155 160
Phe Phe Phe Phe Gly Ala Thr Cys Leu Val Phe Glu Tyr Ser Val Val
165 170 175
Phe Thr Ile Phe Gln Val Gly Leu Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala
180 185 190
Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr Gln Ala Gln Lys Val Val Val Arg
195 200 205
Ile Lys Met Leu Arg Leu Ile Phe Phe Ile Ala Trp Thr Met Phe Pro
210 215 220
Ile Val Trp Leu Ile Ser Pro Thr Gly Val Cys Val Ile His Glu Asn
225 230 235 240
Val Ser Ala Ile Leu Tyr Leu Leu Ala Asp Gly Leu Cys Lys Asn Thr
245 250 255
Tyr Gly Val Ile Leu Trp Ser Thr Ala Trp Gly Val Leu Glu Gly Lys
260 265 270
Trp Asp Pro Ala Cys Leu Pro Gly Gln Glu Lys Pro Glu Ala Asp Asp
275 280 285
Pro Phe Gly Leu Asn His Glu Lys Asn Ala Pro Pro Asn Asp Glu Val
290 295 300
Asn Ile Arg Met Phe Gly Arg
305 310
<210> 9
<211> 1047
<212> DNA
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 9
atgaatggca cagaaggccc taacttctac gtgcccttct ccaatgcgac gggtgtggta 60
cgcagcccct tcgagtaccc acagtactac ctggctgagc catggcagtt ctccatgctg 120
gccgcctaca tgtttctgct gatcgtgctg ggcttcccca tcaacttcct cacgctctac 180
gtcaccgtcc agcacaagaa gctgcgcacg cctctcaact acatcctgct caacctagcc 240
gtggctgacc tcttcatggt cctaggtggc ttcaccagca ccctctacac ctctctgcat 300
ggatacttcg tcttcgggcc cacaggatgc aatttggagg gcttctttgc caccctgggc 360
ggtgaaattg ccctgtggtc cttggtggtc ctggccatcg agcggtacgt ggtggtgtgt 420
aagcccatga gcaacttccg cttcggggag aaccatgcca tcatgggcgt tgccttcacc 480
tgggtcatgg cgctggcctg cgccgcaccc ccactcgccg gctggtccag gtacatcccc 540
gagggcctgc agtgctcgtg tggaatcgac tactacacgc tcaagccgga ggtcaacaac 600
gagtcttttg tcatctacat gttcgtggtc cacttcacca tccccatgat tatcatcttt 660
ttctgctatg ggcagctcgt cttcaccgtc aaggaggccg ctgcccagca gcaggagtca 720
gccaccacac agaaggcaga gaaggaggtc acccgcatgg tcatcatcat ggtcatcgct 780
ttcctgatct gctgggtgcc ctacgccagc gtggcattct acatcttcac ccaccagggc 840
tccaacttcg gtcccatctt catgaccatc ccagcgttct ttgccaagag cgccgccatc 900
tacaaccctg tcatctatat catgatgaac aagcagttcc ggaactgcat gctcaccacc 960
atctgctgcg gcaagaaccc actgggtgac gatgaggcct ctgctaccgt gtccaagacg 1020
gagacgagcc aggtggcccc ggcctaa 1047
<210> 10
<211> 348
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 10
Met Asn Gly Thr Glu Gly Pro Asn Phe Tyr Val Pro Phe Ser Asn Ala
1 5 10 15
Thr Gly Val Val Arg Ser Pro Phe Glu Tyr Pro Gln Tyr Tyr Leu Ala
20 25 30
Glu Pro Trp Gln Phe Ser Met Leu Ala Ala Tyr Met Phe Leu Leu Ile
35 40 45
Val Leu Gly Phe Pro Ile Asn Phe Leu Thr Leu Tyr Val Thr Val Gln
50 55 60
His Lys Lys Leu Arg Thr Pro Leu Asn Tyr Ile Leu Leu Asn Leu Ala
65 70 75 80
Val Ala Asp Leu Phe Met Val Leu Gly Gly Phe Thr Ser Thr Leu Tyr
85 90 95
Thr Ser Leu His Gly Tyr Phe Val Phe Gly Pro Thr Gly Cys Asn Leu
100 105 110
Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp Ser Leu
115 120 125
Val Val Leu Ala Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys Lys Pro Met Ser
130 135 140
Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Ala Ile Met Gly Val Ala Phe Thr
145 150 155 160
Trp Val Met Ala Leu Ala Cys Ala Ala Pro Pro Leu Ala Gly Trp Ser
165 170 175
Arg Tyr Ile Pro Glu Gly Leu Gln Cys Ser Cys Gly Ile Asp Tyr Tyr
180 185 190
Thr Leu Lys Pro Glu Val Asn Asn Glu Ser Phe Val Ile Tyr Met Phe
195 200 205
Val Val His Phe Thr Ile Pro Met Ile Ile Ile Phe Phe Cys Tyr Gly
210 215 220
Gln Leu Val Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser
225 230 235 240
Ala Thr Thr Gln Lys Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Ile Ile
245 250 255
Met Val Ile Ala Phe Leu Ile Cys Trp Val Pro Tyr Ala Ser Val Ala
260 265 270
Phe Tyr Ile Phe Thr His Gln Gly Ser Asn Phe Gly Pro Ile Phe Met
275 280 285
Thr Ile Pro Ala Phe Phe Ala Lys Ser Ala Ala Ile Tyr Asn Pro Val
290 295 300
Ile Tyr Ile Met Met Asn Lys Gln Phe Arg Asn Cys Met Leu Thr Thr
305 310 315 320
Ile Cys Cys Gly Lys Asn Pro Leu Gly Asp Asp Glu Ala Ser Ala Thr
325 330 335
Val Ser Lys Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala Pro Ala
340 345
<210> 11
<211> 1047
<212> DNA
<213> 牛（Bos taurus）
<400> 11
atgaacggga ccgagggccc aaacttctac gtgcctttct ccaacaagac gggcgtggtg 60
cgcagcccct tcgaggcccc gcagtactac ctggcggagc catggcagtt ctccatgctg 120
gccgcctaca tgttcctgct gatcatgctt ggcttcccca tcaacttcct cacgctgtac 180
gtcacagtcc agcacaagaa gctgcgcaca cccctcaact acatcctgct caacctggcc 240
gtggccgacc tcttcatggt cttcgggggc ttcaccacca ccctctacac ctctctgcac 300
ggatacttcg tctttgggcc cacgggctgc aacctggagg gcttctttgc caccctgggc 360
ggtgaaattg cactgtggtc cttggtggtc ctggccatcg agcggtacgt ggtggtgtgc 420
aagcccatga gcaacttccg cttcggggag aaccacgcca tcatgggcgt cgccttcacc 480
tgggtcatgg ctctggcctg tgccgcgccc cccctcgtcg gctggtccag gtacatcccg 540
gagggcatgc agtgctcgtg cgggattgac tactacacgc cccacgagga gaccaacaat 600
gagtcgttcg tcatctacat gttcgtggtc cacttcatca tccccctgat tgtcatattc 660
ttctgctacg ggcagctggt gttcaccgtc aaggaggcgg ctgcccagca gcaggagtcg 720
gccaccactc agaaggccga gaaggaggtc acccgcatgg tgatcatcat ggtcatcgct 780
ttcctaatct gctggctgcc ctacgctggg gtggcgttct acatcttcac ccatcagggc 840
tctgactttg gccccatctt catgaccatc ccggctttct ttgccaagac ttctgccgtc 900
tacaaccccg tcatctacat catgatgaac aagcagttcc ggaactgcat ggtcaccact 960
ctctgctgtg gcaagaaccc gctgggtgac gacgaggcct ccaccaccgt ctccaagaca 1020
gagaccagcc aggtggcgcc tgcctaa 1047
<210> 12
<211> 348
<212> PRT
<213> 牛（Bos taurus）
<400> 12
Met Asn Gly Thr Glu Gly Pro Asn Phe Tyr Val Pro Phe Ser Asn Lys
1 5 10 15
Thr Gly Val Val Arg Ser Pro Phe Glu Ala Pro Gln Tyr Tyr Leu Ala
20 25 30
Glu Pro Trp Gln Phe Ser Met Leu Ala Ala Tyr Met Phe Leu Leu Ile
35 40 45
Met Leu Gly Phe Pro Ile Asn Phe Leu Thr Leu Tyr Val Thr Val Gln
50 55 60
His Lys Lys Leu Arg Thr Pro Leu Asn Tyr Ile Leu Leu Asn Leu Ala
65 70 75 80
Val Ala Asp Leu Phe Met Val Phe Gly Gly Phe Thr Thr Thr Leu Tyr
85 90 95
Thr Ser Leu His Gly Tyr Phe Val Phe Gly Pro Thr Gly Cys Asn Leu
100 105 110
Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp Ser Leu
115 120 125
Val Val Leu Ala Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys Lys Pro Met Ser
130 135 140
Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Ala Ile Met Gly Val Ala Phe Thr
145 150 155 160
Trp Val Met Ala Leu Ala Cys Ala Ala Pro Pro Leu Val Gly Trp Ser
165 170 175
Arg Tyr Ile Pro Glu Gly Met Gln Cys Ser Cys Gly Ile Asp Tyr Tyr
180 185 190
Thr Pro His Glu Glu Thr Asn Asn Glu Ser Phe Val Ile Tyr Met Phe
195 200 205
Val Val His Phe Ile Ile Pro Leu Ile Val Ile Phe Phe Cys Tyr Gly
210 215 220
Gln Leu Val Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser
225 230 235 240
Ala Thr Thr Gln Lys Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Ile Ile
245 250 255
Met Val Ile Ala Phe Leu Ile Cys Trp Leu Pro Tyr Ala Gly Val Ala
260 265 270
Phe Tyr Ile Phe Thr His Gln Gly Ser Asp Phe Gly Pro Ile Phe Met
275 280 285
Thr Ile Pro Ala Phe Phe Ala Lys Thr Ser Ala Val Tyr Asn Pro Val
290 295 300
Ile Tyr Ile Met Met Asn Lys Gln Phe Arg Asn Cys Met Val Thr Thr
305 310 315 320
Leu Cys Cys Gly Lys Asn Pro Leu Gly Asp Asp Glu Ala Ser Thr Thr
325 330 335
Val Ser Lys Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala Pro Ala
340 345
<210> 13
<211> 897
<212> DNA
<213> 紫色粘杆菌（Gloeobacter violaceus）
<400> 13
atgttgatga ccgtattttc ttctgcacct gaacttgccc ttctcggatc aacctttgcc 60
caggtcgatc cttcaaactt atcggtctca gattcgctga cctatggtca gttcaatctg 120
gtttacaacg ctttctcgtt tgccatcgcg gcaatgttcg catctgccct cttcttcttc 180
agcgctcagg cactcgtcgg tcaacgatac cggttggcct tgcttgtttc agcaattgtt 240
gtgagtatcg ctgggtacca ctactttcgg atcttcaata gttgggatgc tgcctacgtt 300
ctggagaatg gcgtgtattc cctgactagc gaaaaattca acgacgccta ccgctatgtg 360
gattggctgt tgaccgtgcc tctgttgctg gtggagacag tggcagtgct gacgttgcct 420
gcaaaggagg caagaccctt gctgatcaaa ctgacggtgg cttcagttct gatgattgcc 480
acgggctacc ccggcgagat ttctgacgac attacgactc gcatcatctg gggtacggtc 540
agcacgattc ccttcgccta catcctctat gtgttgtggg tcgaactgtc caggtccctt 600
gtccgccagc ccgctgctgt acaaaccctg gtccgcaaca tgcggtggct gctgttgctc 660
tcctggggtg tttacccgat cgcatacctt ctacccatgc ttggagtatc cggtacgtcc 720
gcggctgtcg gcgttcaggt tggctatacg atcgcagacg tgctggcgaa gcctgtattt 780
ggtcttctag tcttcgcgat tgcactcgtg aaaacaaaag cagatcaaga aagcagtgaa 840
ccacatgccg caataggtgc tgctgcaaat aaatcgggag gcagtcttat ctcctag 897
<210> 14
<211> 298
<212> PRT
<213> 紫色粘杆菌（Gloeobacter violaceus）
<400> 14
Met Leu Met Thr Val Phe Ser Ser Ala Pro Glu Leu Ala Leu Leu Gly
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ala Gln Val Asp Pro Ser Asn Leu Ser Val Ser Asp Ser
20 25 30
Leu Thr Tyr Gly Gln Phe Asn Leu Val Tyr Asn Ala Phe Ser Phe Ala
35 40 45
Ile Ala Ala Met Phe Ala Ser Ala Leu Phe Phe Phe Ser Ala Gln Ala
50 55 60
Leu Val Gly Gln Arg Tyr Arg Leu Ala Leu Leu Val Ser Ala Ile Val
65 70 75 80
Val Ser Ile Ala Gly Tyr His Tyr Phe Arg Ile Phe Asn Ser Trp Asp
85 90 95
Ala Ala Tyr Val Leu Glu Asn Gly Val Tyr Ser Leu Thr Ser Glu Lys
100 105 110
Phe Asn Asp Ala Tyr Arg Tyr Val Asp Trp Leu Leu Thr Val Pro Leu
115 120 125
Leu Leu Val Glu Thr Val Ala Val Leu Thr Leu Pro Ala Lys Glu Ala
130 135 140
Arg Pro Leu Leu Ile Lys Leu Thr Val Ala Ser Val Leu Met Ile Ala
145 150 155 160
Thr Gly Tyr Pro Gly Glu Ile Ser Asp Asp Ile Thr Thr Arg Ile Ile
165 170 175
Trp Gly Thr Val Ser Thr Ile Pro Phe Ala Tyr Ile Leu Tyr Val Leu
180 185 190
Trp Val Glu Leu Ser Arg Ser Leu Val Arg Gln Pro Ala Ala Val Gln
195 200 205
Thr Leu Val Arg Asn Met Arg Trp Leu Leu Leu Leu Ser Trp Gly Val
210 215 220
Tyr Pro Ile Ala Tyr Leu Leu Pro Met Leu Gly Val Ser Gly Thr Ser
225 230 235 240
Ala Ala Val Gly Val Gln Val Gly Tyr Thr Ile Ala Asp Val Leu Ala
245 250 255
Lys Pro Val Phe Gly Leu Leu Val Phe Ala Ile Ala Leu Val Lys Thr
260 265 270
Lys Ala Asp Gln Glu Ser Ser Glu Pro His Ala Ala Ile Gly Ala Ala
275 280 285
Ala Asn Lys Ser Gly Gly Ser Leu Ile Ser
290 295
<210> 15
<211> 1317
<212> DNA
<213> 蓝隐藻（Guillardia theta）
<400> 15
atggcaagcc aagtcgttta tggagaatgg gcgagtacgc atacagaatg ttacaacatg 60
tcaaggatcg acagcacctt tgtctcattg ctgcagctgg tctgggctgt tgtcagcgga 120
tgccagacga tctttatgat ctctcgagcc ccgaaggtgc catgggaatc tgtttacctt 180
cccttcgttg aaagcatcac ctatgccctc gcttctactg gaaacggcac gttgcagatg 240
agggacgggc gcttctttcc ttggtcgcgc atggcatcct ggttgtgcac ttgccctatc 300
atgctcgggc agatcagcaa catggcgctg gtgaagtaca agagcatccc gttgaatccc 360
atcgcgcaag cagcctccat catccgagtg gtgatgggaa tcacggcgac tatctctccc 420
gccgagtaca tgaagtggct ctttttcttc ttcggggcca cgtgcctggt ctttgagtac 480
tcagttgtct tcaccatctt tcaagtcggg ctgtacgggt ttgagagcgt ggggactccg 540
ctggctcaga aggtggtggt gagaatcaag atgctcagac tcatcttctt catcgcatgg 600
accatgttcc ccatcgtatg gctgatatcc cccactggcg tctgcgtcat tcatgagaac 660
gtgagcgcta tcctgtacct cctcgccgac gggctctgca agaacaccta cggagtgatc 720
ctgtggagca cggcatgggg cgtgttggaa gggaagtggg accctgcatg ccttccagga 780
caggagaagc cggaggccga cgatccgttt gggctgaacc atgagaagaa tgctcccccc 840
aacgatgaag tcaacatccg gatgttcgga cgcgtcatcg gctcggtgag gaagtcaaag 900
aggaggcaga agtgggagct ggcgccggcg catctagagg acaggatcag gttgagcgac 960
gaggagtcgg atgactcgag gccgaagagg aagaagaaag gagacgcgcg ggactacagg 1020
aggaagcatc gaggaggcgc cgacgacgac gatcatcaca gcagcgaatc ggagagtgag 1080
aagaagaaca agggaaagaa gaagaagtcg ggcaagggaa agaagaagga cgactcgggc 1140
tccgaggacg atcttgaggt cggcaacggg aaggcgaaga acggagacaa gcaggagttc 1200
aacgacatca acaagatcct acgagccatg aagagaaacg ccgggacgct gagcgaaaag 1260
tctcattccg atgactccga gggaaagcgt gagagcgcgg atcattccat gtgctga 1317
<210> 16
<211> 438
<212> PRT
<213> 蓝隐藻（Guillardia theta）
<400> 16
Met Ala Ser Gln Val Val Tyr Gly Glu Trp Ala Ser Thr His Thr Glu
1 5 10 15
Cys Tyr Asn Met Ser Arg Ile Asp Ser Thr Phe Val Ser Leu Leu Gln
20 25 30
Leu Val Trp Ala Val Val Ser Gly Cys Gln Thr Ile Phe Met Ile Ser
35 40 45
Arg Ala Pro Lys Val Pro Trp Glu Ser Val Tyr Leu Pro Phe Val Glu
50 55 60
Ser Ile Thr Tyr Ala Leu Ala Ser Thr Gly Asn Gly Thr Leu Gln Met
65 70 75 80
Arg Asp Gly Arg Phe Phe Pro Trp Ser Arg Met Ala Ser Trp Leu Cys
85 90 95
Thr Cys Pro Ile Met Leu Gly Gln Ile Ser Asn Met Ala Leu Val Lys
100 105 110
Tyr Lys Ser Ile Pro Leu Asn Pro Ile Ala Gln Ala Ala Ser Ile Ile
115 120 125
Arg Val Val Met Gly Ile Thr Ala Thr Ile Ser Pro Ala Glu Tyr Met
130 135 140
Lys Trp Leu Phe Phe Phe Phe Gly Ala Thr Cys Leu Val Phe Glu Tyr
145 150 155 160
Ser Val Val Phe Thr Ile Phe Gln Val Gly Leu Tyr Gly Phe Glu Ser
165 170 175
Val Gly Thr Pro Leu Ala Gln Lys Val Val Val Arg Ile Lys Met Leu
180 185 190
Arg Leu Ile Phe Phe Ile Ala Trp Thr Met Phe Pro Ile Val Trp Leu
195 200 205
Ile Ser Pro Thr Gly Val Cys Val Ile His Glu Asn Val Ser Ala Ile
210 215 220
Leu Tyr Leu Leu Ala Asp Gly Leu Cys Lys Asn Thr Tyr Gly Val Ile
225 230 235 240
Leu Trp Ser Thr Ala Trp Gly Val Leu Glu Gly Lys Trp Asp Pro Ala
245 250 255
Cys Leu Pro Gly Gln Glu Lys Pro Glu Ala Asp Asp Pro Phe Gly Leu
260 265 270
Asn His Glu Lys Asn Ala Pro Pro Asn Asp Glu Val Asn Ile Arg Met
275 280 285
Phe Gly Arg Val Ile Gly Ser Val Arg Lys Ser Lys Arg Arg Gln Lys
290 295 300
Trp Glu Leu Ala Pro Ala His Leu Glu Asp Arg Ile Arg Leu Ser Asp
305 310 315 320
Glu Glu Ser Asp Asp Ser Arg Pro Lys Arg Lys Lys Lys Gly Asp Ala
325 330 335
Arg Asp Tyr Arg Arg Lys His Arg Gly Gly Ala Asp Asp Asp Asp His
340 345 350
His Ser Ser Glu Ser Glu Ser Glu Lys Lys Asn Lys Gly Lys Lys Lys
355 360 365
Lys Ser Gly Lys Gly Lys Lys Lys Asp Asp Ser Gly Ser Glu Asp Asp
370 375 380
Leu Glu Val Gly Asn Gly Lys Ala Lys Asn Gly Asp Lys Gln Glu Phe
385 390 395 400
Asn Asp Ile Asn Lys Ile Leu Arg Ala Met Lys Arg Asn Ala Gly Thr
405 410 415
Leu Ser Glu Lys Ser His Ser Asp Asp Ser Glu Gly Lys Arg Glu Ser
420 425 430
Ala Asp His Ser Met Cys
435
<210> 17
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工核酸
<400> 17
atcgagcgct acgtggtcgt gtgcaagccc atga 34
<210> 18
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工核酸
<400> 18
atcgagcggt acgtagtggt gtgcaagccc atg 33
<210> 19
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工肽
<400> 19
Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys Lys Pro Met
1 5 10
<210> 20
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工核酸
<400> 20
ttcaccgtga aagaggccgc tgctcagcag caggaaagcg ccacaaccca g 51
<210> 21
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工核酸
<400> 21
ttcaccgtca aggaggctgc agcccagcag caggagtcgg ccaccactca g 51
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工肽
<400> 22
Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 1036
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工核酸
<400> 23
ggagacccaa gctggctagc gtttaaactt aagcttgcca ccatgttgat gaccgtattt 60
tcttctgcac ctgaacttgc ccttctcgga tcaacctttg cccaggtcga tccttcaaac 120
ttatcggtct cagattcgct gacctatggt cagttcaatc tggtttacaa cgctttctcg 180
tttgccatcg cggcaatgtt cgcatctgcc ctcttcttct tcagcgctca ggcactcgtc 240
ggtcaacgat accggttggc cttgcttgtt tcagcaattg ttgtgagtat cgctgggtac 300
cactactttc ggatcttcaa tagttgggat gctgcctacg ttctggagaa tggcgtgtat 360
tccctgacta gcgaaaaatt caacgacgcc taccgctatg tggattggct gttgaccgtg 420
cctctgttgc tggtgcaaac agtggcagtg atcgagcggt acgtagtggt gtgcaagccc 480
atgagcaact tccgcttcgg ggagaaccac cccttgctga tcaaactgac ggtggcttca 540
gttctgatga ttgccacggg ctaccccggc gagatttctg acgacattac gactcgcatc 600
atctggggta cggtcagcac gattcccttc gcctacatcc tctatgtgtt gtgggtcgaa 660
ctgtccttca ccgtcaagga ggctgcagcc cagcagcagg agtcggccac cactcaggta 720
caaaccctgg tccgcaacat gcggtggctg ctgttgctct cctggggtgt ttacccgatc 780
gcataccttc tacccatgct tggagtatcc ggtacgtccg cggctgtcgg cgttcaggtt 840
ggctatacga tcgcagacgt gctggcgaag cctgtatttg gtcttctagt cttcgcgatt 900
gcactcgtga aaacaaaagc agatcaagaa agcagtgaac cacatgccgc aataggtgct 960
gctgcaaata aatcgggagg cagtcttatc tcctgatcta gagggcccgt ttaaacccgc 1020
tgatcagcct cgactg 1036
<210> 24
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工核酸
<400> 24
atcgagcggt acgtagtggt gtgcaagccc atgagcaact tccgcttcgg ggagaaccac 60
<210> 25
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 人工肽
<400> 25
Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys Lys Pro Met Ser Asn Phe Arg Phe
1 5 10 15
Gly Glu Asn His
20
Claims (62)
1.一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视黄醛调节剂。
2.一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含光吸收物质。
3.一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
4.一种用于使内质网应激降低或消失的组合物，其包含光吸收物质。
5.一种用于使内质网应激降低或消失的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
6.一种用于治疗或预防与内质网应激相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
7.一种用于改善视紫红质转运障碍的组合物，其包含视黄醛调节剂。
8.一种用于改善视紫红质转运障碍的组合物，其包含光吸收物质。
9.一种用于改善视紫红质转运障碍的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物是对成为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率进行调节的。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物是对成为对象的生物体内的视黄醛浓度进行调节的。
12.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述与内质网应激相关的疾病、障碍或症状包括囊泡转运障碍、糖尿病、糖尿病视网膜病变、近视、黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)、青光眼、白内障、病毒感染症、角膜营养不良、视网膜母细胞瘤、阿尔茨海默病、帕金森病、生活习惯病。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防视网膜中的与内质网应激相关的疾病、障碍或症状，用于使内质网应激降低或消失，或者用于改善视紫红质转运障碍。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在所述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的组合物，其特征在于，在治疗期内给予1次所述组合物。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
20.根据权利要求17～19中任一项所述的组合物，其中，所述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
21.根据权利要求18或19所述的组合物，其中，所述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
22.一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视黄醛调节剂。
23.一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含光吸收物质。
24.一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
25.一种用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物，其包含光吸收物质。
26.一种用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
27.一种用于治疗或预防与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
28.一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含视黄醛调节剂。
29.一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含光吸收物质。
30.一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
31.一种用于抑制细胞死亡或凋亡的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
32.根据权利要求22～31中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物是对成为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率进行调节的。
33.根据权利要求22～32中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物是对成为对象的生物体内的视黄醛浓度进行调节的。
34.根据权利要求22～24或27中任一项所述的组合物，其中，所述与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状包括细胞死亡或凋亡。
35.根据权利要求22～34中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗或预防视网膜中的与全反式视黄醛相关的疾病、障碍或症状，用于使全反式视黄醛的毒性降低或消失，或者用于抑制细胞死亡或凋亡。
36.根据权利要求22～35中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在所述疾病、障碍或症状发病前或发病后向被检体进行给予。
37.根据权利要求22～36中任一项所述的组合物，其特征在于，在治疗期内给予1次所述组合物。
38.根据权利要求22～37中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
39.根据权利要求22～38中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
40.根据权利要求22～39中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
41.根据权利要求22～40中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
42.根据权利要求39～41中任一项所述的组合物，其中，所述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
43.根据权利要求40或41所述的组合物，其中，所述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
44.一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含视黄醛调节剂。
45.一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含光吸收物质。
46.一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
47.一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含视黄醛调节剂。
48.一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含光吸收物质。
49.一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含神经活动信号赋予剂或器具。
50.一种用于保护视网膜厚度的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
51.一种用于抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展的组合物，其包含视蛋白类或其衍生物、或者编码其的核酸分子。
52.根据权利要求44～52中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物是对成为对象的生物体内的视黄醛的顺式/反式比率进行调节的。
53.根据权利要求44～53中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物是对成为对象的生物体内的视黄醛浓度进行调节的。
54.根据权利要求44～53中任一项所述的组合物，其中，所述保护视网膜厚度、或者所述抑制视网膜厚度的萎缩或萎缩进展包括保护视网膜内层厚度、或者抑制视网膜内层厚度的萎缩或萎缩进展。
55.根据权利要求44～54中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物在视网膜厚度萎缩发病前或发病后向被检体进行给予。
56.根据权利要求44～55中任一项所述的组合物，其特征在于，在治疗期内给予1次所述组合物。
57.根据权利要求44～56中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为不因受光而释放视黄醛的视紫红质。
58.根据权利要求44～57中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质。
59.根据权利要求44～58中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物为离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白。
60.根据权利要求44～59中任一项所述的组合物，其中，所述视黄醛调节剂、所述光吸收物质、所述神经活动信号赋予剂或器具、或者所述视蛋白类或其衍生物包含编码离子转运型受体视紫红质与G蛋白偶联型受体视紫红质的嵌合蛋白、脊椎动物非视觉视蛋白、无脊椎动物视蛋白或微生物型视蛋白的核酸。
61.根据权利要求58～60中任一项所述的组合物，其中，所述离子转运型受体视紫红质源自蓝藻(蓝细菌)。
62.根据权利要求59或60所述的组合物，其中，所述G蛋白偶联型受体视紫红质源自哺乳动物。
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