CN116640141A - 一种喹喔啉酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹喔啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、2‑吡咯基碘苯以及叠氮化钠加入到有机溶剂中，于100℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的喹喔啉酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，还可以通过底物设计合成出不同基团取代的喹喔啉酮化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种喹喔啉酮化合物的制备方法。
背景技术
喹喔啉酮化合物是一种稠环氮杂环，广泛存在于各种生物活性分子中，具有一系列生物和药物活性(J.Med.Chem.2004,47,1997-2009)。这些特殊化合物经常被用作构建其他具有生物活性的有用杂环化合物的关键中间体或前体。其已经被成功用作PARP-1抑制剂，抗精神病药，抗HIV药，腺苷A3受体调节剂，抗肿瘤药(Eur.J.Med.Chem.2016,113,214-227)。哌嗪基吡咯啉[1,2-a]喹诺啉衍生物可作为白色念珠菌多药转运体的抑制剂(RSCAdv 2020,10,2915-2931)。
现如今文献报道中关于喹喔啉酮化合物的高效合成并不广泛。常见的合成方法有：1)铜催化的2-卤代三氟乙酰苯胺与吡咯-2羧酸酯的偶联，并原位水解制备吡咯[1,2-a]喹喔啉酮；2)使用不同的活性羰基单元将羰基插入到2-吡啶苯胺中，包括传统上使用的三光气、二恶唑酮或苯基异氰酸酯、CO或CO2；3)二甲胺基吡啶催化的2-吡咯基取代苯甲酸与有机叠氮化物的串联反应，以中高收率合成吡咯[1,2-a]喹啉酮。以上所述的部分合成方法一般受限于反应条件苛刻，反应步骤繁琐，反应底物需要预活化以及底物范围窄等缺点。
因此我们发展了一种以廉价易得的2-吡咯基碘苯和叠氮化钠为起始原料，过渡金属钯催化的羰基化串联环化反应高效地合成喹喔啉酮的方法。
发明内容
本发明提供了一种喹喔啉酮化合物的制备方法，该制备方法操作简便，反应原料简单易得，可以兼容常见的官能团，反应效率高，适用性好，该方法还可以扩大2mmol量级，为工业生产和药物开发合成中规模生产应用提供了便利。
一种喹喔啉酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将三二亚苄基丙酮二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、TFBen(1,3,5-三甲酸苯酚酯)，2-吡咯基碘苯以及叠氮化钠加入到有机溶剂中，于80～120℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的喹喔啉酮化合物；
所述的2-吡咯基碘苯的结构如式(II)所示：
所述的喹喔啉酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(II)中，R为H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基中的一个或者两个。
所述的三二亚苄基丙酮二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:2；
R的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了钯催化剂插入碳碘键形成二价钯中间体，TFBen在加热条件下释放出一氧化碳，后者插入到碳钯键中形成酰基钯中间体，然后与叠氮化钠作用生成酰基叠氮化合物，发生Curtius重排反应生成异氰酸酯中间体，随后吡咯上的活性碳氢键发生分子内亲核加成反应得到最终的喹喔啉酮化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的喹喔啉酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R为H、甲基、叔丁基、甲氧基、卤素、硝基或三氟甲基中的一个或者两个；此时，所述的2-吡咯基碘苯容易得到，并且反应的产率较高。
所述的叠氮化钠价格较便宜，相对于所述的2-吡咯基碘苯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，2-吡咯基碘苯：叠氮化钠：三二亚苄基丙酮二钯＝1:1～3:0.01～0.05；作为进一步的优选，以摩尔量计，2-吡咯基碘苯：叠氮化钠：三二亚苄基丙酮二钯＝1:2.5:0.025。
作为优选，所述的反应的时间为16～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，类似二甲亚砜和甲苯不利于反应发生。优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为DMF，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为DMF，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的2-吡咯基碘苯使用的有机溶剂的量约为8～10mL。
作为优选，所述的钯催化剂为三二亚苄基丙酮二钯，在众多钯催化剂中使用三二亚苄基丙酮二钯为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的喹喔啉酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的叠氮化钠、苯酚和甲酸、三二亚苄基丙酮二钯以及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-吡咯基碘苯可由相应的2-碘苯胺和2，5-二甲氧基四氢呋喃快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同位置和基团取代的喹喔啉酮化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三二亚苄基丙酮二钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、TFBen(1mmol)、2-吡咯基碘苯(II)、叠氮化钠和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的喹喔啉酮化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，OMe为甲氧基，t-Bu为叔丁基，CF3为三氟甲基，NO2为硝基，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的喹喔啉酮化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(q,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.6Hz,1H),6.71–6.69(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.5,129.0,126.1,123.7,123.1,123.0,118.5,116.9,115.5,113.2,111.8.
M.p.272.3-273.4℃.
由实施例2制备得到的喹喔啉酮化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.15(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(s,1H),7.02(t,J＝6.5Hz,2H),6.67(s,1H),2.35(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.6,135.5,128.9,123.8,123.5,121.0,118.3,116.9,115.3,113.0,111.6,21.2.
M.p.167.8-169.1℃.
由实施例3制备得到的喹喔啉酮化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝3.7Hz,1H),6.72(s,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.3,130.6,125.4,123.5,122.5,119.0,117.7,117.5,113.5,112.3,110.2.
M.p.290.2-291.1℃.
由实施例4制备得到的喹喔啉酮化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.28(dd,J＝10.2,5.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.76(s,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.3,129.5,126.1(C-F,q,J(C-F)＝32.1Hz),123.8,123.1,121.8,119.6(C-F,d,J(C-F)＝3.4Hz),119.5,116.5,114.0,113.6(C-F,d,J(C-F)＝4.0Hz),112.8.
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ–60.7.
M.p.181.2-183.0℃.
由实施例5制备得到的喹喔啉酮化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR和13C NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.27(s,2H),7.35(d,J＝6.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(d,J＝2.8Hz,1H),6.76–6.67(m,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.2,128.0,126.9,125.9,124.0,123.7,119.2,118.4,115.5,113.6,112.3.
M.p.313.5-314.6℃。
Claims (7)
1.一种喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、一氧化碳替代物、2-吡咯基碘苯以及叠氮化钠加入到有机溶剂中，于80～120℃反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的喹喔啉酮化合物；
所述的2-吡咯基碘苯的结构如式(II)所示：
所述的喹喔啉酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(II)中，R为H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基中的一个或者两个。
2.根据权利要求1所述的喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，R为H、甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、硝基或三氟甲基中的一个或者两个。
3.根据权利要求1所述的喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-吡咯基碘苯：叠氮化钠：一氧化碳替代物：钯催化剂：配体＝1:2～3:3～8:0.01～0.05:0.01～0.1。
4.根据权利要求1所述的喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为DMF。
5.根据权利要求1所述的喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；
所述的配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
6.根据权利要求1所述的喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为TFBen(1,3,5-三甲酸苯酚酯)。
7.根据权利要求1所述的喹喔啉酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的喹喔啉酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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