CN116635012A - 含有抗血小板剂和水溶性基质材料的血液采样器 - Google Patents
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Abstract
公开了一种血液采样器。血液采样器含有固体混合物，该固体混合物包含选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素、EP 157((Z)‑7‑[(1R,2R,3R,4S)‑3‑[(Z)‑二苯甲氧基亚氨基甲基]‑2‑双环[2.2.2]辛‑5‑烯基]庚‑5‑烯酸)、FK‑788(2‑[[(6R)‑6‑(二苯基氨基甲酰氧基甲基)‑6‑羟基‑7,8‑二氢‑5H‑萘‑1‑基]氧基]乙酸)和他前列烯、以及它们的任何立体异构体和盐的化合物，其中所述化合物分散在水溶性聚合物材料和/或糖的基质中。
Description
技术领域
本发明涉及包含前列环素类似物的血液采样器。前列环素类似物分散在水溶性聚合物中，该水溶性聚合物使化合物保持稳定，并且在与血样接触时允许前列环素类似物的充分溶解和溶解速率。
背景技术
快速获取血液检测是诊断和治疗急性疾病的支柱。氧合状态和酸碱平衡由动脉血气(BG)分析确定，并且构成重症护理中现代循证治疗算法的核心部分。此外，旨在用于重症护理测试的装置允许评估例如电解质、肾功能(肌酐)、炎症(C-反应蛋白)和心脏生物标志物。
基础代谢功能检查(basic metabolic panel，BMP)用于检查一个人的肾脏状态及其电解质和酸/碱平衡，以及他们的血糖水平——所有这些都与一个人的代谢有关。它还可用于监测住院患者和患有某些已知病症(如高血压和低钾血症)的人。
另外，白细胞(WBC)计数是若干种疾病的重要生物标志物，并且WBC分类计数可以甚至划分为五种不同类型的血细胞(“五分类(5-diff)”或“五分类法(5-part diff)”)，即嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。或者，WBC可划分为粒细胞(嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞报告为一类)、淋巴细胞以及单核细胞(“三分类(3-diff)”或“三分类法(3-part diff)”)。每者均报告为百分比。百分比的偏移可指示病理病症。
另外，血小板(也称为凝血细胞)可以作为另一参数进行计数。血小板是正常血液凝固所必需的细胞的较小碎片。血小板计数能够被用来筛查或诊断可能引起血栓形成问题的各种疾病和病症。它可用作出血障碍、骨髓疾病、或过度凝固障碍(仅举几例)的诊断检查的一部分。
该测试可用作患有潜在病症或正在接受已知影响血小板的药物治疗的人的监测工具。它还可用于监测正在接受血小板障碍治疗的那些，以确定疗法是否有效。
然而，血样通常必须以不同方式准备以供以上所提及参数的诊断测量。例如，对于BG和BMP参数分析，标准抗凝剂是肝素。肝素阻止血液凝结，然而，但其无法阻止血小板(凝血细胞)活化和聚集，从而导致血小板聚集体形成。因此，肝素目前不用于全血细胞计数(CBC)分析，包括计数WBC、血小板、三分类或五分类、红细胞(RBC)浓度、血细胞比容、血红蛋白浓度和RBC描述性参数。肝素化血液中测量的血小板计数会被低估，特别是在使用最先进全自动血细胞分析仪时，其不能区分单个血小板与聚集的血小板凝块。相反，血小板聚集体可能被血液分析仪错误分类为白细胞，因此，获得虚高WBC计数，从而潜在导致有缺陷的诊断或标记以及错误信息，使得结果不能使用。
作为二钠、二钾或三钾盐的乙二胺四乙酸(EDTA)是血液学中另一种常用的标准抗凝剂。普遍认为EDTA的使用对于获得全血细胞计数是安全而可靠的。此外，EDTA盐与血涂片的标准染色方案相兼容，即不干扰。如果出现EDTA依赖性血小板假性减少的问题，则使用柠檬酸盐作为替代抗凝剂。
但是，EDTA或柠檬酸盐不能用于BG和BMP参数分析，因为这些抗凝剂强烈干扰电解质测量。例如，EDTA和柠檬酸盐与Ca2+形成复合物，因而干扰Ca2+测量，并且这些抗凝剂甚至可能破坏自动分析仪的钙传感器。
此前，血液学分析，特别是CBC在EDTA或柠檬酸盐抗凝血样上，而非在肝素化血样上执行。因此，CBC、BG和BMP参数的全面分析需要在单独的仪器上采用单独不同的抗凝血样执行。
WO 2019/096598公开了一种将抗凝剂(如肝素)与抗血小板剂(如伊洛前列素)组合来准备血样的方法。这种组合允许对BG、BMP和血小板计数以及WBC(或CBC)计数进行“三合一”分析。
WO 2020/229580进一步公开了即使血样已暴露于应激如低温，也可以实施这样的方法。
JP H01 280466公开了通过使聚丙烯酰胺连同前列环素在有机溶剂中聚合，将所获得的颗粒干燥，然后使干燥的颗粒分散于有机溶剂的聚合物溶液中，并使其干燥以获得聚合物膜，制备出抗血小板剂前列环素的制剂。聚合物不是水溶性的。
因此，需要新的方法来制备用于诊断测量的血样。
发明内容
有利的是在准备好用于如以上所讨论的那些的方法中的血液采样器中，能够含有抗血小板剂(如伊洛前列素)和/或抗凝剂(如肝素)。
许多前列环素类似物(有时也称为前列腺素类似物)具有抗血小板活性。然而，它们典型地不是非常稳定。作为一个实例，伊洛前列素以商标名作为吸入溶液出售，其被批准用于治疗肺动脉高压。欧洲药品管理局(European Medicines Agency)将伊洛前列素表征为对温度、光线以及酸性条件敏感。降解产物主要是由两个伊洛前列素分子加成所形成的二聚酯。
因此，需要以防止或延迟已知降解同时还允许前列环素类似物在暴露于血样时足够快速地溶解的方式在血液采样器中含有前列环素类似物，如伊洛前列素。
本发明满足了这一需要，其在一方面涉及一种血液采样器，该血液采样器含有固体混合物，该固体混合物包含选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素、EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、FK-788(2-[[(6R)-6-(二苯基氨基甲酰氧基甲基)-6-羟基-7,8-二氢-5H-萘-1-基]氧基]乙酸)和他前列烯、以及它们的任何立体异构体和盐的化合物，其中所述化合物分散在水溶性聚合物和/或糖的基质中。
在另一方面，本发明涉及根据本发明的血液采样器用于测量血样中的白蛋白、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、淀粉酶、脂肪酶、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、促甲状腺激素、肌钙蛋白、肌酸激酶、肌红蛋白、D-二聚体、N-末端脑利钠肽原(N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、β-人绒毛膜促性腺激素、CBC、BG和BMP参数的用途。
发明详述
定义
在本发明的上下文中，术语“血液采样器”旨在意指用于采集血液的装置，如注射器、毛细管、或试管，例如吸气式采样器或自吸式采样器，如PICOTM注射器(RadiometerMedical ApS)、真空试管或指定用于血液采样的类似装置。在一个实施方案中，血液采样器是用于采集血液的装置。在另一个实施方案中，血液采样器选自注射器、毛细管、试管和比色杯(cuvette)。在又一个实施方案，血液采样器选自注射器、毛细管和试管。
如本文所用，术语“抗凝剂”意指阻止或减少血液凝结(即，导致纤维蛋白聚合并因此纤维蛋白凝块形成的凝血级联)的物质。抗凝剂由此通过在初始血小板聚集后经由凝血因子抑制凝血级联来延长凝固时间。
如本文所用，术语“抗血小板剂”意指减少血小板聚集并且/或者抑制血栓形成的物质，即，抑制血液凝固的初始血小板聚集的物质。抗血小板剂因此干扰导致活化的血小板的血小板活化级联，该活化的血小板可粘附到纤维蛋白纤维、其它胞外基质组分上或者聚集成血小板聚集体。需要强调的是，凝血级联和血小板聚集级联是两种单独的级联，尽管一些蛋白质(如凝血酶)可在两个级联中均发挥作用。作为例如血液采样器材料，抗血小板药物能够可逆或不可逆地抑制血小板活化所涉及的过程，从而导致血小板彼此粘附以及粘附到受损血管内皮或异物表面的趋势降低。抗血小板剂的一个实例是伊洛前列素。伊洛前列素具有6个不对称碳原子，其中5个与天然前列环素中的那些相同。因此，分子的构型即为8S、9S、11R、12S和15S。C16处的甲基致使出现两种异构体：16R和16S。因此，伊洛前列素由两种光学活性非对映异构体组成。伊洛前列素还含有两种限定的碳-碳双键构型，5E和13E——这种立体专一性构成在前列环素化学中很常见。另一实例是前列环素本身，也称为依前列醇。
如本文所用，术语“血样”或“血液分析样本”是指适于诊断或分析目的的血液的样本。因此，血样包含相对低体积的血液(从20pL到10mL血液)，即，不是例如献血所需的体积(多至约450mL血液)。“适于BG和BMP参数分析和血小板计数的血样”意指该血样适用于测定BG、BMP参数以及执行血小板计数，其中抗凝剂和/或抗血小板剂不干扰或至少基本上不干扰参数之一的测定。
在本发明的上下文中，术语“糖”是指单、二或三糖。在本发明的上下文中，糖的实例包括葡萄糖、棉子糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽酮糖，以及海藻糖。
在本发明的上下文中，术语“基质材料”是指用于形成基质的材料，其中分散有抗血小板剂。基质材料可为水溶性聚合物、糖、或这两者。
当在本文中提及到聚合物的分子量时，除非另有说明，否则均指重均分子量。
水溶性聚合物
鉴于其预期用于血样，固体混合物的水溶性是有利的。大量的水溶性聚合物是已知的，例如在药物应用中，如用于片剂等的赋形剂。它们呈化学惰性并且不干扰活性化合物，如前列环素或其类似物。适合用于本发明的已知水溶性聚合物有聚氧化乙烯(PEO)、PEO衍生物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(PEG)、PEO/聚丙二醇共聚物、PEG改性淀粉、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸共聚物、植物蛋白、蛋白质水解产物、聚合电解质、聚乙烯醇、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺、葫芦[n]脲水合物、马来酸酐共聚物、多磷酸盐、聚磷腈、黄原胶、果胶、壳聚糖衍生物、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素醚、透明质酸、白蛋白，以及淀粉和淀粉衍生物。因此，在一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PEO衍生物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酰胺、PEG、PEO/聚丙二醇共聚物、PEG改性淀粉、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸共聚物、植物蛋白、蛋白质水解产物、聚合电解质、聚乙烯醇、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺、葫芦[n]脲水合物、马来酸酐共聚物、多磷酸盐、聚磷腈、黄原胶、果胶、壳聚糖衍生物、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素醚、透明质酸、白蛋白、淀粉和淀粉衍生物、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、泊洛沙姆、泊洛沙胺、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酰胺、PEG、PEO/聚丙二醇共聚物、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯醇、聚(2-噁唑啉)、多磷酸盐、聚磷腈、黄原胶、果胶、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素醚、透明质酸、淀粉和淀粉衍生物、以及它们的混合物。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、PEG、PEO/聚丙二醇共聚物、聚乙烯醇、多磷酸盐、黄原胶、果胶、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、淀粉和淀粉衍生物、以及它们的混合物。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔胶、淀粉和淀粉衍生物、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP。
水溶性聚合物典型地以多种不同的分子量获得，其中较低分子量典型地具有较高水溶性和较快的溶解。在一个实施方案中，水溶性聚合物具有1000-450000Da范围内的分子量。在另一个实施方案中，水溶性聚合物具有2000-100000Da范围内的分子量。在另一个实施方案中，水溶性聚合物具有3000-60000Da范围内的分子量。
前列环素类似物
前列环素及其类似物预防初级止血中所涉及的血小板栓塞的形成(血块形成的一部分)。它们通过抑制血小板活化来实现这一点。它们也是有效的血管扩张剂。在本发明的上下文中，前列环素类似物包括伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素、EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、FK-788(2-[[(6R)-6-(二苯基氨基甲酰氧基甲基)-6-羟基-7,8-二氢-5H-萘-1-基]氧基]乙酸)和他前列烯。这些化合物可为游离酸的形式或其盐的形式。此外，它们以各种立体异构形式存在。因此，根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素、EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、FK-788(2-[[(6R)-6-(二苯基氨基甲酰氧基甲基)-6-羟基-7,8-二氢-5H-萘-1-基]氧基]乙酸)和他前列烯、以及它们的任何立体异构体和盐。
在一个实施方案中，根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素，以及EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐。在另一个实施方案中，根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素和卡巴环素、以及它们的任何立体异构体和盐。在又一个实施方案中，根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐。
在另一个实施方案中，根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐。在又一个实施方案中，根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素的盐，如氨丁三醇盐。在又一个实施方案中，伊洛前列素为伊洛前列素的8S、9S、11R、12S、16S-异构体。
技术人员将理解，前列环素类似物的量应当为足以对待加载到血液采样器中的血样发挥其抗血小板效应的量。技术人员将进一步理解，在实际应用中，由于经济考虑，前列环素类似物的量将受到限制。此外，不受特定理论的约束，避免过高浓度的量将有助于避免降解产物，如已知的伊洛前列素的二聚酯。在一个实施方案中，固体混合物中所包含的化合物(如伊洛前列素或其盐)的量在固体混合物的0.01至20.0％(重量/重量)的范围内。在另一个实施方案中，固体混合物中所包含的化合物(如伊洛前列素或其盐)的量在固体混合物的0.05至5.0％(重量/重量)的范围内，如固体混合物的0.1至2.5％的范围内，例如固体混合物的0.2至1.5％的范围内。在另一个实施方案中，固体混合物中所包含的化合物(如伊洛前列素或其盐)的量在固体混合物的0.5至10.0％(重量/重量)的范围内，如固体混合物的0.7至4.0％的范围内。
抗凝剂
如上所讨论，“三合一”方法包括除抗血小板剂之外还使用抗凝剂。抗凝剂可包含在血液采样器中，或者其可单独地添加。因此，在一个实施方案中，血液采样器还包含抗凝剂。在另一个实施方案中，包含在血液采样器中的抗凝剂与水溶性聚合物材料的基质分开。
许多抗凝剂是技术人员已知的。这些包括肝素类(heparinates)和类肝素(heparinoids)。肝素类包括肝素，如未分级肝素、高分子量肝素(HMWH)、低分子量肝素(LMWH)，包括贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、那曲肝素、帕肝素(pamaparin)、瑞维肝素、亭扎肝素；以及低聚糖，如磺达肝素和艾卓肝素。类肝素包括达那肝素、硫酸皮肤素和舒洛地特。在一个实施方案中，抗凝剂是选自以下的肝素类：肝素，如未分级肝素、高分子量肝素(HMWH)、低分子量肝素(LMWH)，包括贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、那曲肝素、帕肝素、瑞维肝素、亭扎肝素；以及低聚糖，如磺达肝素和艾卓肝素，以及它们的盐。在另一个实施方案中，抗凝剂包括肝素。
肝素是天然存在的多糖，它抑制凝结，即导致血栓形成的过程。天然肝素由不同长度或分子量的分子链组成。它还用作抗凝药物(血液稀释剂)。它与酶抑制剂抗凝血酶III(AT)结合，引起构象变化，从而通过增加其活性位点环的灵活性而导致其活化。活化的AT然后使凝血酶、Xa因子和其它蛋白酶失活。
在一个实施方案中，抗凝剂是电解质平衡的肝素(也称为“平衡肝素”)。已知肝素结合带正电的电解质，并且这可干扰电解质测量。电解质平衡的肝素的制剂可包含肝素的锂、锌、钠、钾、钙、镁和/或铵盐。在另一个实施方案中，电解质平衡的肝素包括肝素的钠、钾、钙和/或镁盐。
在另一个实施方案中，肝素是人肝素、猪肝素或合成肝素。在又一个实施方案中，肝素是猪肝素。在另一个实施方案中，抗凝剂是未分级肝素。
在一个实施方案中，抗凝剂可为液体形式，也称为“液体肝素”，或者干燥形式，例如作为干性平衡肝素。干燥形式的抗凝剂的一个实例是冻干抗凝剂，例如冻干肝素或冻干平衡肝素。在另一个实施方案中，抗凝剂为冻干形式。
缓冲剂和糖
根据本发明的一些前列环素类似物对某些pH条件很敏感。作为一个实例，伊洛前列素对酸性pH敏感。因此，在一些情况下，可能有利的是向固体混合物中添加缓冲剂。因此，在一个实施方案中，固体混合物还包含缓冲剂材料。在另一个实施方案中，缓冲剂材料为Tris缓冲剂。
多种不同的缓冲剂是可用的，并且0-14正常范围内的大多数pH值均可以用缓冲剂实现。在一些情况下，如在伊洛前列素的情况下，提供碱性pH的缓冲剂是有利的。因此，在一个实施方案中，缓冲剂提供7.5至12.0范围内的pH。在另一个实施方案中，缓冲剂提供7.6至11.0范围内的pH。在又一个实施方案中，缓冲剂提供7.7至10.0范围内的pH。在又一个实施方案中，缓冲剂提供7.8至9.5范围内的pH。在另一个实施方案中，缓冲剂提供7.9至9.0范围内的pH。
不受任何理论的约束，还预期了一些前列环素类似物可受益于通过在固体混合物中包括糖而增加的稳定性。因此，在一个实施方案中，固体混合物还包含分散在水溶性聚合物基质中的糖。在另一个实施方案中，糖选自葡萄糖、棉子糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽酮糖、海藻糖、以及它们的混合物。在又一个实施方案中，糖选自葡萄糖、棉子糖、蔗糖、以及它们的混合物。
还发现，糖可自身导致水溶性基质，并且提供的溶解度增加与本文所定义的水溶性聚合物的水平相似。因此，在一个方面，本发明涉及一种血液采样器，该血液采样器含有固体混合物，该固体混合物包含选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素、EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、FK-788(2-[[(6R)-6-(二苯基氨基甲酰氧基甲基)-6-羟基-7,8-二氢-5H-萘-1-基]氧基]乙酸)和他前列烯、以及它们的任何立体异构体和盐的化合物，其中所述化合物分散在糖的基质中。在一个实施方案中，糖选自葡萄糖、棉子糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽酮糖、海藻糖、以及它们的混合物。在另一个实施方案中，糖选自葡萄糖、棉子糖、蔗糖、以及它们的混合物。
在一个实施方案中，基质材料包含糖以及按总基质材料的重量计少于5％，如按总基质材料的重量计少于2％，例如按总基质材料的重量计少于1％的水溶性聚合物。在另一个实施方案中，基质材料仅包含糖而不含水溶性聚合物。
在另一个实施方案中，基质材料包含水溶性聚合物以及按总基质材料的重量计少于5％，如按总基质材料的重量计少于2％，例如按总基质材料的重量计少于1％的糖。在又一个实施方案中，基质材料仅包含水溶性聚合物而不含糖。
在又一个实施方案中，基质材料包含水溶性聚合物和糖两者。在另一个实施方案中，基质材料包含70:30至30:70的重量比，如60:40至40:60的重量比，例如50:50的重量比的水溶性聚合物和糖。
进一步实施方案
对于以上所讨论的本发明的每个特征，公开了具体的实施方案。还预期了本发明可涉及这些实施方案的组合。因此，在一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素，以及EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐。在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐。在又一个实施方案，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.05至5.0％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.1至2.5％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PEO、PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG、聚乙烯醇、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。
在另一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素和EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素、以及它们的任何立体异构体和盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。在又一个实施方案中，水溶性聚合物为PVP，并且根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物中包含的化合物为伊洛前列素或伊洛前列素的盐，量为按固体混合物的重量计0.2至1.5％的范围内。
固体混合物的制备
根据本发明的血液采样器中所含的固体混合物可以通过使化合物和水溶性聚合物溶解于合适的溶剂(如水或乙醇)中，通过搅拌并让溶液干燥进行制备。固体混合物也可以将含有化合物和水溶性聚合物的溶液喷雾干燥进行制备。特别有用的喷雾干燥技术是超声波喷涂。在超声波喷涂中，超声波用于生成雾化的液体。小气流用于引导喷雾离开喷嘴到期望的表面。极少量的液体能够以可重复的方式施涂。该技术可用于喷涂血液采样器(如试管和注射器)的内表面。喷嘴进入血液采样器，并在喷嘴从采样器中抽出时进行喷涂。雾化喷雾具有比常规压力驱动的雾化更窄的液滴尺寸分布，这增加了喷涂的可重复性。超声波喷涂设备尤其可从Sono-Tek公司获得，例如涂布系统。
实施例
溶液的制备
A.将1mL的5mg/mL伊洛前列素的乙酸甲酯(例如Cayman Chemical)溶液在25mL量瓶中用乙醇稀释，以获得0.2mg/mL的溶液浓度。
B.25mM Tris-溶液通过在25mL量瓶中使0.07571g的Tris(羟甲基)氨基甲烷(Merck no.1.08382.0500)溶解于Milli-Q水中进行制备。
C.PVP-Tris溶液通过在50mL量瓶中使1.166g的PVP-10(例如Merck(Mw 10,000))溶解于大约35mL的Milli-Q水中，添加7.292mL的25mM Tris-溶液(B)并用Milli-Q水填充至50mL标记进行制备。
D.最终溶液通过使1442μL的伊洛前列素溶液(A)与1224μL的PVP-Tris溶液(C)混合进行制备。
当测试其它基质聚合物和糖时，将PVP基于PVP-Tris溶液(C)中的质量计进行替换。对于聚合物和糖的混合物，等体积的聚合物-Tris和糖-Tris溶液(每者612μL)替换PVP-Tris溶液。对于水溶性聚合物，使用以下产品：HPMC(Merck，产品编号H8384)、PVP(Mw 10′000)、Kolliphor P407(Merck，产品编号62035)、PEG 10′000(Merck，产品编号92897)、PEG35′000(Merck，产品编号81310)和PVP 40′000(Merck，产品编号PVP40)。对于糖，使用以下产品：D-(-)-果糖(Merck，产品编号F3510)、D-(+)-半乳糖(Merck，产品编号G5388)、葡萄糖(Merck)、棉子糖(Merck，产品编号R0514)和蔗糖(Merck，产品编号S7903)。
当测试其它抗血栓形成剂时，对溶液A作出替换以实现相同的摩尔浓度。首先将贝前列素钠(例如Merck)用盐水稀释至10mM溶液，然后用含30％乙醇的水溶液进一步稀释，以实现与A中的伊洛前列素相同摩尔浓度的溶液。使曲前列环素(例如Merck)直接溶解于乙醇中。
将10μL最终溶液(D)添加到采血管中，将其干燥并添加3mL的Milli-Q水，理论上给出了1000nM的伊洛前列素浓度。
管的准备
3mL采血管(无添加剂管，Greiner Bio-one，参考编号454001)用于测试。
对于储存稳定性和全血稳定测试，使用用于超声波喷涂的ExactaCoat(得自Sono-Tek)，向管喷涂10μL的各混合物(D)。喷涂后将管抽空，以便允许在经由静脉穿刺抽血期间填充3mL全血。
对于溶解测试，将10μL的溶液混合物(D)移取到采血管中并使之至少干燥过夜。
溶解测试
将2mm×7mm的圆形PTFE涂层磁体添加到每个采血管中，然后将其竖直放置在920rpm下的磁力搅拌器上的保持器中。在时间0时，添加3mL的Milli-Q水，并且在时间10秒、60秒和300秒时，从采血管中提取100μL，并在HPLC-MS上测定伊洛前列素浓度，且与标准曲线进行比较。贝前列素和曲前列环素与伊洛前列素标准曲线进行比较，因此，贝前列素和曲前列环素的浓度仅是估计值。
实施例1——储存稳定性
封闭的管在它们暴露于测试环境之前是封闭的，敞口管连同其盖储存在具有NaCl在Milli-Q水中的饱和溶液的exicator中，以获得75％ RH的气氛(-18℃除外)并储存在指定的温度下。在指定的储存时间，将3mL Milli-Q水添加到每个管中。将管转动或摇动至少3次，以确保在至少10分钟期间适当溶解。在HPLC-MS上测量伊洛前列素的浓度，并与由1nM与1500nM伊洛前列素之间的标准溶液作出的曲线进行比较。
使如上对伊洛前列素、PVP和Tris的混合物所描述准备的试管以敞口或封闭管储存于-18℃、5℃、室温或32℃。在大约1周、1个月、2个月和3个月后，测量与管制备时的浓度(时间0，t0)相比的相对伊洛前列素浓度。
结果显示于图1中。它们显示稳定性在-18℃下最高，但在32℃下也相当高，特别是在封闭管中。
另外，对于与伊洛前列素/Tris和伊洛前列素(非配制的)相比伊洛前列素/PVP/Tris喷涂的采血管在32℃的温度下敞口或封闭储存大约1周、1个月和2个月，测定了与管制备时(时间0)的伊洛前列素浓度相比的相对伊洛前列素浓度。结果显示于图2中。它们显示通过PVP基质增加了稳定性，并且Tris也有助于稳定性。
实施例2——采用和不采用基质情况下的溶解速率
测试了伊洛前列素制剂对实现伊洛前列素快速溶解的效应。测定了从采血管中的干燥配制的伊洛前列素/PVP(10′000)/Tris相对于伊洛前列素/Tris和伊洛前列素中提取的伊洛前列素浓度。在n＝4次平行测定管的10秒、1分钟和5分钟的提取时间下，测定伊洛前列素浓度。
结果显示于图3中。它们证实了在采用PVP基质的情况下溶解速率显著增加。
实施例3——采用不同聚合物情况下的溶解速率
测试了不同水溶性聚合物对伊洛前列素溶解速率的效应。对于聚合物HPMC、PVP(Mw 10′000；标记为IloPVPTris)、Kolliphor P407、PEG 10′000、PEG 35′000和PVP 40′000，测定了从含有干燥配制的伊洛前列素/聚合物/Tris的管中提取的伊洛前列素浓度。对于n＝4次平行测定管的10秒、1分钟和5分钟的提取时间，测定伊洛前列素浓度。
结果显示于图4中。它们证实了不同分子量的PVP聚合物同样有效。此外，它们展示出纤维素衍生物(如HPMC)提供了类似的溶解水平。
实施例4——采用不同糖情况下的溶解速率
测试了伊洛前列素制剂中使用的糖对干燥配制的伊洛前列素的溶解速率的效应。对于糖类即果糖(IloFruTris)、半乳糖(IloGalTris)、葡萄糖(IloGluTris)、棉子糖(IloRafTris)和蔗糖(IloSucTris)，测定了从含有干燥配制的伊洛前列素/糖/Tris的管中提取的伊洛前列素浓度。对于n＝3或4次平行测定管的10秒、1分钟和5分钟的提取时间，测定伊洛前列素浓度。
结果显示于图5中。它们展示，糖本身可以实现与使用水溶性聚合物获得的溶解相似的溶解。
还测试了伊洛前列素制剂中使用的聚合物和糖混合物对干燥配制的伊洛前列素的溶解速率的效应。对于PVP(10′000)和葡萄糖混合物(IloPVPGluTris)以及PVP(10′000)和棉子糖混合物(IloPVPRafTris)，测定了从含有干燥配制的伊洛前列素/聚合物+糖混合物/Tris的管中提取的伊洛前列素浓度。对于n＝3次平行测定管的10秒、1分钟和5分钟的提取时间，测定伊洛前列素浓度。
结果显示于图6中。它们展示了用葡萄糖或棉子糖替代一半的PVP提供类似的溶解。
实施例5——其它抗血小板剂的溶解速率
测试了干燥配制的贝前列素钠、伊洛前列素和曲前列环素的溶解速率。测定了从含有干燥配制的抗血小板剂贝前列素(BerPVPTris)、伊洛前列素(IloPVPTris)和曲前列环素(TrePVPTris)的管中提取的抗血小板剂浓度，如由伊洛前列素浓度标准曲线所估计。对于n＝4或5次平行测定管的10秒、1分钟和5分钟的提取时间，测定浓度。
结果显示于图7中。它们展示贝前列素和曲前列环素的基质制剂的溶解实现了与伊洛前列素相似的水平。
实施例6——全血稳定性
如上所述，通过超声波喷涂来制备各自用PVP(Mw 10′000)/Tris基质配制的喷涂有抗血小板剂伊洛前列素、贝前列素钠和曲前列环素的管。在1)不具有添加剂的管中进行喷涂，并且喷涂后向管中添加肝素化滤纸块(brick)(Hep块)；或者2)在商业锂肝素管(LiHep)中进行喷涂。制备制剂以在全血中实现1μM的最终抗血小板剂浓度。在制备后，抽空管并封盖，以便允许在静脉穿刺期间抽取正确的全血体积。将来自三个不同健康志愿者的血液抽入准备好的采血管以及参考标准EDTA和锂肝素(LiHep)管中。在抽取血样后6小时内，用Sysmex XN-9000血液分析仪来分析全血样本。
结果显示于图8中。Y轴是相对于EDTA样品的归一化PLT浓度。结果展示，与单独的肝素不同，伊洛前列素、曲前列环素和贝前列素的抗血小板活性与EDTA一样高。因此，除了增加抗血小板剂的稳定性和溶解速率之外，本发明的基质制剂也不干扰抗血小板活性。
Claims (20)
1.一种血液采样器，其含有固体混合物，所述固体混合物包含选自以下的化合物：伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、西卡前列素、卡巴环素、EP 157((Z)-7-[(1R,2R,3R,4S)-3-[(Z)-二苯甲氧基亚氨基甲基]-2-双环[2.2.2]辛-5-烯基]庚-5-烯酸)、FK-788(2-[[(6R)-6-(二苯基氨基甲酰氧基甲基)-6-羟基-7,8-二氢-5H-萘-1-基]氧基]乙酸)和他前列烯、以及它们的任何立体异构体和盐，其中所述化合物分散在水溶性聚合物和/或糖的基质中。
2.根据权利要求1所述的血液采样器，其中所述血液采样器选自注射器、毛细管、试管和比色杯，如选自注射器、毛细管和试管。
3.根据权利要求1或2所述的血液采样器，其中所述水溶性聚合物选自聚氧化乙烯(PEO)、PEO衍生物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酰胺、聚乙二醇(PEG)、PEO/聚丙二醇共聚物、PEG改性淀粉、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸共聚物、植物蛋白、蛋白质水解产物、聚合电解质、聚乙烯醇、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亚胺、葫芦[n]脲水合物、马来酸酐共聚物、多磷酸盐、聚磷腈、黄原胶、果胶、壳聚糖衍生物、葡聚糖、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素醚、透明质酸、白蛋白、淀粉和淀粉衍生物、以及它们的混合物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述水溶性聚合物选自PVP、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素。
5.根据权利要求3所述的血液采样器，其中所述水溶性聚合物选自PVP、羟丙甲纤维素、以及它们的混合物。
6.根据权利要求3所述的血液采样器，其中所述水溶性聚合物为PVP。
7.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述水溶性聚合物具有1000-450000Da范围内，如2000-100000Da范围内，例如3000-60000Da范围内的分子量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其包含选自伊洛前列素、贝前列素和曲前列环素，以及它们的任何立体异构体和盐的化合物。
9.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其包含伊洛前列素或伊洛前列素的盐，优选地伊洛前列素的盐，如氨丁三醇盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述伊洛前列素是伊洛前列素的8S-异构体、9S-异构体、11R-异构体、12S-异构体、16S-异构体。
11.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述固体混合物中包含的所述化合物的量在所述固体混合物的0.01％至20.0％(重量/重量)的范围内。
12.根据权利要求8所述的血液采样器，其中所述固体混合物中包含的所述化合物的量在所述固体混合物的0.05％至5.0％(重量/重量)的范围内，如在所述固体混合物的0.1％至2.5％的范围内。
13.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述固体混合物还包含缓冲剂材料。
14.根据权利要求13所述的血液采样器，其中所述缓冲剂材料是Tris缓冲剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其还含有肝素或其盐。
16.根据权利要求15所述的血液采样器，其中所述肝素或其盐是电解质平衡的肝素。
17.根据权利要求15和16中任一项所述的血液采样器，其中所述肝素或其盐与所述水溶性聚合物材料的基质是分开的。
18.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述固体混合物还包含分散在所述水溶性聚合物基质中的糖，优选地所述糖选自葡萄糖、棉子糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽酮糖、海藻糖、以及它们的混合物。
19.根据前述权利要求中任一项所述的血液采样器，其中所述基质材料包含水溶性聚合物以及按所述总基质材料的重量计少于5％的糖。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的血液采样器，其中所述基质材料包含糖以及按所述总基质材料的重量计少于5％的水溶性聚合物。
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