CN116617471B - 一种具有双层结构的口腔胶原膜及其制备方法 - Google Patents
一种具有双层结构的口腔胶原膜及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医用生物材料领域，具体涉及一种具有双层结构的口腔胶原膜及其制备方法，制备方法包括取材、制备粗糙面、制备光滑面、光滑面干燥和双层复合干燥。本发明公开的口腔胶原膜为双层结构，光滑面采用经减压干燥复水后再真空冷冻干燥的方式，所得材料孔隙小且致密，机械强度和机械稳定性好；粗糙面采用真空冷冻干燥的方法制备，孔隙稍大且疏松，利于细胞粘附和再生。光滑面引入纳米银粒子，可缓慢向周围环境释放银粒子，有效抗菌消炎，降低膜暴露后感染的风险。粗糙面附着锌取代羟基磷灰石，可缓慢向周围环境释放锌离子，提高胶原膜的生物活性，加速骨再生的效率。本发明公开的口腔胶原膜延长了其降解周期，可更好得与骨再生周期相匹配。
Description
技术领域
本发明属于医用生物材料领域，具体涉及一种具有双层结构的口腔胶原膜及其制备方法。
背景技术
引导骨组织再生（GBR）是目前牙槽嵴保留或增高最常见的手段之一，已被认为是一种标准的治疗方式。而屏障膜在GBR中发挥着关键作用，它在软组织和骨缺损区域之间形成屏障，阻止了生长速度较快的上皮细胞向缺损区生长，保护骨缺损区并形成骨细胞再生的微环境，为骨细胞的再生提供空间条件。然而理想的屏障膜还应具备一些其他条件，如：生物相容性和细胞亲和性；降解周期与组织的再生时间匹配；降解产物在体内无不良反应，膜的降解过程不影响组织再生；具备一定的机械强度，柔韧性，亲水性和可操作性。
目前研究最多的两类屏障膜为不可吸收膜和可吸收性的膜。不可吸收屏障膜主要以钛膜和聚四氟乙烯膜为代表，此类膜可以起到优异的屏障作用，以其良好的机械稳定性、空间维持能力、生物相容性和促进骨再生的能力而被广泛应用，但其缺点也是显而易见的，一方面其硬度太高可能导致软组织裂开，使膜暴露于口腔微环境，引发感染和屏障功能失效；另一方面因其不可吸收，需二次手术取出，给患者造成多次伤害和严重的身心痛苦。可吸收性膜包括天然和合成的可吸收性膜，而其中胶原膜因其优异的生物相容性和生物活性，目前被研究最多应用最广，作为细胞外基质的主要成分，胶原由于其结构支持和再生特性而表现出优异的生物相容性和生物活性，除了一步手术的优点之外，胶原膜在临床上加速了早期伤口稳定和缺损的初始闭合，相比于不可吸收膜，胶原膜也表现出低的暴露率，且胶原是唯一的动物来源的屏障膜材料，其低免疫原性以及对成纤维细胞和成骨细胞的粘附和趋化可介导优异的组织整合和血管生成，目前全球使用最多的胶原膜是瑞士盖氏公司生产的胶原膜产品Bio-Gide，由猪皮经一系列处理制备而成的天然胶原膜，其具备经典的双面结构，一面光滑，一面粗糙，光滑面面向软组织，阻止软组织侵入骨缺损区，粗糙面面向缺损区，利于细胞粘附和再生，但胶原膜本身也存在明显的不足之处，限制了其临床应用，如降解周期较短，无法匹配骨再生周期，机械强度和机械稳定性不足，难以稳定地维持骨再生环境的空间条件，增加了膜塌陷的风险，胶原膜在口腔环境暴露后也不具备抗菌消炎的作用，导致手术失败。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种具有双层结构的口腔胶原膜及其制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，它包括以下步骤：
S1. 取材：取小肠粘膜下层，进行脱细胞和脱脂处理，得脱细胞的SIS材料；
S2. 制备粗糙面：将脱细胞的SIS材料浸泡在锌取代羟基磷灰石的分散液中，室温震荡22～26 h，得锌取代羟基磷灰石的SIS材料；
S3. 制备光滑面：将脱细胞的SIS材料浸没在纳米银溶液中，超声处理10～15min，所述超声的频率为50～60 Hz，得纳米银附着的SIS材料；
S4. 光滑面干燥：将纳米银附着的SIS材料平铺于一光滑平板上，横竖交叉铺层2～5层后用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在0～2.5 KPa的压力下干燥10～15 h，去除光滑平板，得干燥后的纳米银附着的SIS材料；
S5. 双层复合干燥：将干燥后的纳米银附着的SIS材料浸入水中4～7 min后平铺于一光滑平板上，在其上方平铺步骤S2制备的锌取代羟基磷灰石的SIS材料，所铺层数与步骤S3中纳米银附着的SIS材料横竖交叉铺层的层数相同，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-80～-20℃的温度下预冻2～8 h，然后进行真空冷冻干燥，去除光滑平板，制得具有双层结构的口腔胶原膜。
进一步地，步骤S1中所述小肠粘膜下层的制备方法为：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗8～10次。
进一步地，步骤S1中所述脱细胞和脱脂处理的具体操作为：取小肠粘膜下层用质量百分比浓度为0.1～0.5%的胰蛋白酶脱细胞4～12 h，再使用质量百分比浓度为0.1～0.5%的去垢剂，所述去垢剂为十二烷基硫酸钠、曲拉通X-100或脱氧胆酸钠中的任意一种，室温摇床上震荡清洗7～9次，每次25～35 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗8～12次。
进一步地，步骤S2中所述锌取代羟基磷灰石的制备方法为：将(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中制得浓度为0.1 mol/L的水溶液A，将Ca(CH3COO)2•H2O和Zn(CH3COO)2•H2O溶于蒸馏水中，制备成(Zn)/(Ca+Zn)摩尔比值为0.01～0.1的混合水溶液B，在剧烈搅拌下将B加入到A中，保持(Ca+Zn)/(P)的摩尔比值为1.67，用氨水溶液调节pH至8，在85～95℃下搅拌4.5～5.5 h，对所得悬浮液进行抽滤，所得粉末状产物在95～110℃下干燥9～11 h，即得锌取代羟基磷灰石。
进一步地，步骤S2中所述锌取代羟基磷灰石的分散液的浓度为15～25 mg/mL。
进一步地，步骤S3中所述纳米银溶液的浓度为0.5～1.5 mg/mL。
进一步地，步骤S5中所述真空冷冻干燥的温度为-5～15℃，时间为20～40 h，压力为0.1～2 mbar。
上述的方法制备的具有双层结构的口腔胶原膜。
本发明中：
1. 粗糙面采用脱细胞的SIS材料通过加入锌取代羟基磷灰石的分散液方式获得，保存了内部化学键和胶原纤维的完整性，提高了力学强度和延长了降解周期。
2. 光滑面采用了超声的方式使得纳米银粒子能够更加容易进入SIS材料的孔隙内部，有利于银粒子随着材料从外到内降解过程中的缓释。
3. SIS材料中无机物锌取代羟基磷灰石的加入增加了其力学强度和降解周期，在材料降解过程中可向周围组织缓慢释放锌离子和钙离子，锌离子可以调节新骨的生成，钙离子是骨生成不可或缺的元素之一。
本发明的有益效果：
本发明公开了一种具有双层结构的口腔胶原膜，光滑面采用经减压干燥复水后再真空冷冻干燥的方式，所得材料孔隙小且致密，机械强度和机械稳定性好；粗糙面采用真空冷冻干燥的方法进行制备，其孔隙稍大且疏松，利于细胞粘附和再生。光滑面引入了纳米银粒子，可缓慢向周围环境释放银粒子，可以有效抗菌消炎，降低膜暴露后感染的风险。粗糙面附着了锌取代羟基磷灰石，可以缓慢向周围环境释放锌离子，提高胶原膜的生物活性，可加速骨再生的效率。本发明公开的口腔胶原膜延长了其降解周期，可以更好得与骨再生周期相匹配。
附图说明
图1为本发明方法制备的具有双层结构的口腔胶原膜的粗糙面电镜图。
图2为本发明方法制备的具有双层结构的口腔胶原膜的光滑面电镜图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述：
实施例1：一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，它包括以下步骤：
S1. 取材：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗8次，得小肠粘膜下层；将小肠粘膜下层用质量百分比浓度为0.1%的胰蛋白酶脱细胞4 h，再使用质量百分比浓度为0.1%的去垢剂十二烷基硫酸钠，室温摇床上震荡清洗7次，每次25 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗8次，得脱细胞的SIS材料；
S2. 制备粗糙面：将(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中制得浓度为0.1 mol/L的水溶液A，将Ca(CH3COO)2•H2O和Zn(CH3COO)2•H2O溶于蒸馏水中，制备成(Zn)/(Ca+Zn)摩尔比值为0.01的混合水溶液B，在剧烈搅拌下将B加入到A中，保持(Ca+Zn)/(P)的摩尔比值为1.67，用氨水溶液调节pH至8，在85℃下搅拌4.5 h，对所得悬浮液进行抽滤，所得粉末状产物在95℃下干燥9 h，即得锌取代羟基磷灰石；
将脱细胞的SIS材料浸泡在浓度为15 mg/mL的锌取代羟基磷灰石的分散液中，室温震荡22 h，得锌取代羟基磷灰石的SIS材料；
S3. 制备光滑面：将脱细胞的SIS材料浸没在浓度为0.5 mg/mL的纳米银溶液中，超声处理10 min，所述超声的频率为50 Hz，得纳米银附着的SIS材料；
S4. 光滑面干燥：将纳米银附着的SIS材料横竖平铺两层于一光滑平板上，用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在0 KPa的压力下干燥10 h，去除光滑平板，得干燥后的纳米银附着的SIS材料；
S5. 双层复合干燥：将干燥后的纳米银附着的SIS材料浸入水中4 min后平铺于一光滑平板上，在其上方横竖平铺两层步骤S2制备的锌取代羟基磷灰石的SIS材料，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-80℃的温度下预冻2 h，然后进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的温度为-5℃，时间为20 h，压力为0.1 mbar，去除光滑平板，制得具有双层结构的口腔胶原膜。
实施例2：一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，它包括以下步骤：
S1. 取材：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗10次，得小肠粘膜下层；将小肠粘膜下层用质量百分比浓度为0.5%的胰蛋白酶脱细胞12 h，再使用质量百分比浓度为0.5%的去垢剂曲拉通X-100，室温摇床上震荡清洗9次，每次35 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗12次，得脱细胞的SIS材料；
S2. 制备粗糙面：将(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中制得浓度为0.1 mol/L的水溶液A，将Ca(CH3COO)2•H2O和Zn(CH3COO)2•H2O溶于蒸馏水中，制备成(Zn)/(Ca+Zn)摩尔比值为0.1的混合水溶液B，在剧烈搅拌下将B加入到A中，保持(Ca+Zn)/(P)的摩尔比值为1.67，用氨水溶液调节pH至8，在95℃下搅拌5.5 h，对所得悬浮液进行抽滤，所得粉末状产物在110℃下干燥11 h，即得锌取代羟基磷灰石；
将脱细胞的SIS材料浸泡在浓度为25 mg/mL的锌取代羟基磷灰石的分散液中，室温震荡26 h，得锌取代羟基磷灰石的SIS材料；
S3. 制备光滑面：将脱细胞的SIS材料浸没在浓度为1.5 mg/mL的纳米银溶液中，超声处理15 min，所述超声的频率为60 Hz，得纳米银附着的SIS材料；
S4. 光滑面干燥：将纳米银附着的SIS材料平铺于一光滑平板上，横竖交叉铺层5层后用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在2.5 KPa的压力下干燥15 h，去除光滑平板，得干燥后的纳米银附着的SIS材料；
S5. 双层复合干燥：将干燥后的纳米银附着的SIS材料浸入水中7 min后平铺于一光滑平板上，在其上方平铺步骤S2制备的锌取代羟基磷灰石的SIS材料，横竖交叉铺层5层，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-20℃的温度下预冻8 h，然后进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的温度为15℃，时间为40 h，压力为2 mbar，去除光滑平板，制得具有双层结构的口腔胶原膜。
实施例3：一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，它包括以下步骤：
S1. 取材：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗9次，得小肠粘膜下层；将小肠粘膜下层用质量百分比浓度为0.3%的胰蛋白酶脱细胞8 h，再使用质量百分比浓度为0.3%的去垢剂脱氧胆酸钠，室温摇床上震荡清洗8次，每次30 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗10次，得脱细胞的SIS材料；
S2. 制备粗糙面：将(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中制得浓度为0.1 mol/L的水溶液A，将Ca(CH3COO)2•H2O和Zn(CH3COO)2•H2O溶于蒸馏水中，制备成(Zn)/(Ca+Zn)摩尔比值为0.05的混合水溶液B，在剧烈搅拌下将B加入到A中，保持(Ca+Zn)/(P)的摩尔比值为1.67，用氨水溶液调节pH至8，在90℃下搅拌5 h，对所得悬浮液进行抽滤，所得粉末状产物在100℃下干燥10 h，即得锌取代羟基磷灰石；
将脱细胞的SIS材料浸泡在浓度为20 mg/mL的锌取代羟基磷灰石的分散液中，室温震荡24 h，得锌取代羟基磷灰石的SIS材料；
S3. 制备光滑面：将脱细胞的SIS材料浸没在浓度为1.0 mg/mL的纳米银溶液中，超声处理13 min，所述超声的频率为55 Hz，得纳米银附着的SIS材料；
S4. 光滑面干燥：将纳米银附着的SIS材料平铺于一光滑平板上，横竖交叉铺层4层后用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在1.5 KPa的压力下干燥13 h，去除光滑平板，得干燥后的纳米银附着的SIS材料；
S5. 双层复合干燥：将干燥后的纳米银附着的SIS材料浸入水中5 min后平铺于一光滑平板上，在其上方平铺步骤S2制备的锌取代羟基磷灰石的SIS材料，横竖交叉铺层4层，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-50℃的温度下预冻6 h，然后进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的温度为0℃，时间为30 h，压力为1 mbar，去除光滑平板，制得具有双层结构的口腔胶原膜。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
1. 电镜扫描实验：
将实施例3制备的具有双层结构的口腔胶原膜的粗糙面和光滑面在电镜下进行扫描，电镜扫描倍数为5000倍，扫描结果如图1和图2所示，其中，图1为粗糙面的电镜扫描图，图2为光滑面的电镜扫描图，图中，3.0KV是电压；4.3mm是镜头高度；5.00K是倍数；SE(UL)是测试模式。
2. 力学性能实验：
（1）实验组：实施例3；
（2）对照组：对照组口腔胶原膜的制备方法为：
S1. 取材：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗9次，得小肠粘膜下层；将小肠粘膜下层用质量百分浓度为0.3%的胰蛋白酶脱细胞8 h，再使用质量百分浓度为0.3%的去垢剂脱氧胆酸钠，室温摇床上震荡清洗8次，每次30 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗10次，得脱细胞的SIS材料；
S2. 干燥：将脱细胞的SIS材料平铺于一光滑平板上，横竖交叉铺层4层后用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在1.5 KPa的压力下干燥13h；
S3 双层复合干燥：将干燥后的脱细胞的SIS材料浸入水中7 min后平铺于一光滑平板上，在其上方平铺步骤S1制备的脱细胞的SIS材料，横竖交叉铺层4层，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-20℃的温度下预冻8 h，然后进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的温度为15℃，时间为40 h，压力为1 mbar。
（3）测定指标：最大拉伸力；
（4）实验方法：将实验组与对照组的口腔胶原膜裁剪为15×50 mm的样条，再将样条夹持在万能力学试验机上下夹具中央，拉伸速度100 mm/min，初始夹具间距30 mm，常温常压，测试样条最大拉伸强度，直到样条断裂，记录最大拉伸力，实验组与对照组各测试5例，取平均值作为最后结果。
（5）实验结果：如表1所示，与对照组相比，实验组的力学强度提升约70%，可见，无机物的加入，明显提升了实施例的力学强度。
表1：力学性能实验结果
3. 抑菌实验
（1）实验组：实施例1、实施例2和实施例3；
（2）对照组：对照组口腔胶原膜的制备方法为：
S1. 取材：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗9次，得小肠粘膜下层；将小肠粘膜下层用质量百分比浓度为0.3 %的胰蛋白酶脱细胞8 h，再使用质量百分比浓度为0.3%的去垢剂十二烷基硫酸钠，室温摇床上震荡清洗8次，每次30 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗10次，得脱细胞的SIS材料；
S2. 制备粗糙面：将(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中制得浓度为0.1 mol/L的水溶液A，将Ca(CH3COO)2•H2O和Zn(CH3COO)2•H2O溶于蒸馏水中，制备成(Zn)/(Ca+Zn)摩尔比值为0.05的混合水溶液B，在剧烈搅拌下将B加入到A中，保持(Ca+Zn)/(P)的摩尔比值为1.67，用氨水溶液调节pH至8，在90℃下搅拌5 h，对所得悬浮液进行抽滤，所得粉末状产物在100℃下干燥10 h，即得锌取代羟基磷灰石；
将脱细胞的SIS材料浸泡在浓度为20 mg/mL的锌取代羟基磷灰石的分散液中，室温震荡24 h，得锌取代羟基磷灰石的SIS材料；
S3. 光滑面干燥：将步骤S1脱细胞的SIS材料平铺于一光滑平板上，横竖交叉铺层4层后用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在1.5 KPa的压力下干燥13 h；
S4. 双层复合干燥：将干燥后的光滑面浸入水中5 min后平铺于一光滑平板上，在其上方平铺步骤S2制备的锌取代羟基磷灰石的SIS材料，横竖交叉铺层4层，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-50℃的温度下预冻6 h，然后进行真空冷冻干燥，所述真空冷冻干燥的温度为0℃，时间为30 h，压力为1 mbar。
（3）测试方法：按照GB 15979-2002 附录C中的方法测定抑菌率，≥50%判定为有抑菌作用。
（4）实验结果：如表2所示，根据实验结果可知，单纯的双层复合胶原膜（对照组）不具有抑菌作用（28.9%＜50%），而通过本发明的方法制备出的胶原膜（实验组）具备良好的抑菌作用（71.7%＞50%），纳米银的渗入能够提高胶原膜的抑菌性能，植入人体后降低来自膜暴露引发感染的风险。
表2：抑菌实验结果
| 名称 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 平均 | 对照组 |
| 抑菌率 | 67.8% | 75.1% | 72.4% | 71.7% | 28.9% |
4. 体外降解周期实验
（1）实验组：实施例3；
（2）对照组：市售进口可吸收生物膜（Geistlich Bio-Gide），简称BG；
（3）测试方法：裁剪实施例3与BG为2×2 cm大小，精密电子天平分别称重记录为m0。配制降解液（含I型胶原酶10.5 U/ml的PBS缓冲液，pH 7.4），将实施例3与BG样品分别放入试管中，加入降解液至浸没样品，封闭试管口，于恒温水浴摇床上37℃，80 rpm震荡，分别于第1，2，3，4，5，7，10，13，21天时取出样品，去离子水漂洗，-50℃预冻60 min，真空冷冻干燥4 h后取出称重记录为mn（n为取出的天数），根据以下公式计算降解率。
降解率=（m0-mn）/m0×100%
（4）实验结果：如表3所示，市售进口口腔膜BG在13 d时已经完全降解完毕，而实验组在13天时只降解了45.3%，继续完成实验，在21天时实施例完全降解完成，相比于市售产品，体外降解时间延长约1倍，抗降解性能得到较大的提高，可以更好地与骨生长周期相匹配。
表3：降解周期实验结果
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
S1. 取材：取小肠粘膜下层，进行脱细胞和脱脂处理，得脱细胞的SIS材料；
S2. 制备粗糙面：将脱细胞的SIS材料浸泡在锌取代羟基磷灰石的分散液中，室温震荡22～26 h，得锌取代羟基磷灰石的材料；其中，所述锌取代羟基磷灰石的制备方法为：将(NH4)2HPO4溶于蒸馏水中制得浓度为0.1 mol/L的水溶液A，将Ca(CH3COO)2•H2O和Zn(CH3COO)2•H2O溶于蒸馏水中，制备成(Zn)/(Ca+Zn)摩尔比值为0.01～0.1的混合水溶液B，在剧烈搅拌下将B加入到A中，保持(Ca+Zn)/(P)的摩尔比值为1.67，用氨水溶液调节pH至8，在85～95℃下搅拌4.5～5.5 h，对所得悬浮液进行抽滤，所得粉末状产物在95～110℃下干燥9～11 h，得锌取代羟基磷灰石；
S3. 制备光滑面：将脱细胞的SIS材料浸没在纳米银溶液中，超声处理10～15 min，所述超声的频率为50～60 Hz，得纳米银附着的SIS材料；
S4. 光滑面干燥：将纳米银附着的SIS材料平铺于一光滑平板上，横竖交叉铺层2～5层后用另一光滑平板覆盖并压实，常温下在0～2.5 KPa的压力下干燥10～15 h，去除光滑平板，得干燥后的纳米银附着的SIS材料；
S5. 双层复合干燥：将干燥后的纳米银附着的SIS材料浸入水中4～7 min后平铺于一光滑平板上，在其上方平铺步骤S2制备的锌取代羟基磷灰石的材料，所铺层数与步骤S3中纳米银附着的SIS材料横竖交叉铺层的层数相同，铺层结束后用另一平板覆盖并压实，并置于-80～-20℃的温度下预冻2～8 h，然后进行真空冷冻干燥，去除光滑平板，制得具有双层结构的口腔胶原膜。
2.根据权利要求1所述的一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述小肠粘膜下层的制备方法为：取新鲜猪小肠，清洗干净后去除小肠粘膜层、浆膜层和肌肉层，保留粘膜下层，用PBS缓冲液反复清洗8～10次。
3.根据权利要求1所述的一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述脱细胞和脱脂处理的具体操作为：取小肠粘膜下层用质量百分比浓度为0.1～0.5%的胰蛋白酶脱细胞4～12 h，再使用质量百分比浓度为0.1～0.5%的去垢剂，所述去垢剂为十二烷基硫酸钠、曲拉通X-100或脱氧胆酸钠中的任意一种，室温摇床上震荡清洗7～9次，每次25～35 min，操作完成后再用PBS缓冲液清洗8～12次。
4.根据权利要求1所述的一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述锌取代羟基磷灰石的分散液的浓度为15～25 mg/mL。
5.根据权利要求1所述的一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述纳米银溶液的浓度为0.5～1.5 mg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种具有双层结构的口腔胶原膜的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述真空冷冻干燥的温度为-5～15℃，时间为20～40 h，压力为0.1～2 mbar。
7.权利要求1-6中任一项所述的方法制备的具有双层结构的口腔胶原膜。
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