CN116602971A - 乌苏烷型三萜在制备治疗神经系统疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一类乌苏烷型三萜在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。本发明利用微生物转化方法，对熊果酮酸成功地进行了结构修饰，获得了3个具有三元氧环和内酯结构的新型乌苏烷型三萜化合物，并通过体外神经细胞炎症试验和神经细胞氧化损伤保护试验证实，这些化合物具有较好的抗神经炎症和神经细胞损伤保护活性，可以作为治疗神经退行性疾病、创伤性脑损伤、中风药物的活性成分，具有广泛的用途。

Description

乌苏烷型三萜在制备治疗神经系统疾病药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种乌苏烷型三萜在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。
背景技术
神经退行性疾病是一类临床常见的神经元病变或死亡导致的慢性神经系统疾病，包括帕金森、阿尔兹海默症、亨廷顿舞蹈症和脊髓肌萎缩症等在老年人群中多发的疾病。神经退行性疾病的病因包括氧化应激损伤、慢性神经炎症、线粒体能量功能障碍、谷氨酸兴奋性毒性作用或细胞核线粒体DNA突变等多种因素。其中，氧化应激是由于活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)过度产生或无法及时清除，体内氧化与抗氧化作用失衡导致的损伤。ROS包括羟自由基(OH·)、超氧阴离子(O2-·)、过氧化氢(H2O2)等。因此，调整细胞内ROS水平，使细胞内ROS的产生和清除处于合理的稳定状态，是保护神经细胞，预防和治疗神经系统退行性疾病的一个有效策略。也有研究表明，在神经退行性疾病的发生与发展中，脑内始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。因此，神经炎症在整个神经学领域的重要性越来越明显。
近年来，越来越多的研究者开始关注乌苏烷型三萜在抗菌、抗炎、抗肿瘤、细胞毒性、保护肝脏等方面生物活性的研究。但是，由于三萜分子的高度疏水性大大限制了它们作为药物在临床的有效使用。目前，提高三萜类化合物生物利用度的最常见方法之一是通过化学修饰。现有技术中，由于五环三萜类化合物结构的特殊性，母核缺乏化学反应活性基团。利用有机化学方法对乌苏烷型三萜进行结构修饰的位点主要为结构中原有的两种常见的化学反应活性基团——A环上3位的羟基以及D/E环上28位的羧基。乌苏烷型三萜母核上的大多数C-H键为非化学反应活性位点，采用常规化学反应方法难以对母核结构进行修饰，从而获得母核上具有羟基、羰基等化学活性基团修饰的衍生物。因此，严重限制了乌苏烷型三萜化学结构修饰的反应位点与衍生物的多样性。另一种方法是生物转化，应用条件温和，利用具有高区域和立体选择性的微生物的催化活性来进行。因而成为了复杂天然产物结构修饰与改造的有力工具。目前，利用微生物转化技术对乌苏烷型三萜的结构修饰研究起步较晚，研究报道主要集中于对熊果酸的转化研究。转化反应的位点集中在乌苏烷型母核的7位和21位进行羟基化或羰基化，未见有11位和12位发生环氧化反应的研究报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种乌苏烷型三萜在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，该乌苏烷型三萜或其药学上可接受的盐可用于制备治疗神经系统疾病药物。
本发明提供的技术方案如下：
一种如下任一结构式所示的新型乌苏烷型三萜或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，
上述新型乌苏烷型三萜的制备方法，包括如下步骤：
1)发酵培养微生物，向培养基中加入熊果酮酸，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为曲霉属的菌株；
2)将所述发酵液经有机溶剂萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物，其中，有机溶剂优选乙酸乙酯；
3)转化粗提物经硅胶柱色谱，以二氯甲烷：甲醇作为流动相进行梯度洗脱，收集流份后经HPLC分析合并得5个组分；
4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到新型乌苏烷型三萜式Ⅰ—式Ⅲ。
进一步的，所述治疗神经系统疾病药物为修复神经损伤药物。
进一步的，所述治疗神经系统疾病药物为抗神经炎症药物。
进一步的，所述神经损伤包括神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤。
进一步的，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。
进一步的，所述药物还含有药学上可以接受的辅料。
进一步的，所述药学上可接受的辅料为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明利用微生物转化技术，对熊果酮酸成功地进行了结构修饰，获得了一类具有亲水性的新型乌苏烷型三萜，通过神经细胞损伤保护试验和神经小胶质细胞炎症试验证实，这些化合物具有较好的神经细胞损伤修复及抗神经炎症活性，可以作为治疗神经退行性疾病、中风以及脑损伤等药物的活性成分，具有广泛的用途。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细描述。
实施例1、结构式为式Ⅰ-式Ⅲ的化合物的制备
本发明采用微生物转化方法，以熊果酮酸为原料，经过发酵、提取、分离等步骤制备本发明化合物。曲霉属(Aspergillus)的菌株可以购自中国科学院微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，选用马铃薯培养基，于固体斜面培养基上置4℃冰箱内保存。
以赭曲霉AspergillusochraceusCGMCC3.5324为例，制备结构式为式Ⅰ—式Ⅲ的化合物的过程如下：
1)发酵、转化以及萃取
将赭曲霉AspergillusochraceusCGMCC3.5324接入2个250mL三角瓶(装有100mL马铃薯培养基)中，作为种子液。于摇床上160rpm、26℃下振荡培养12小时后，待菌丝生长处于旺盛期，用无菌移液管吸取1mL的种子液，加入到20个1000mL摇瓶(装有400mL马铃薯培养基)中。振荡培养24小时后，每个摇瓶中加入20mg熊果酮酸(0.2mL，100mg/mL乙醇溶液)，共用400mg底物。相同条件下继续转化3天，将发酵液过滤，滤除菌丝体，滤液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，萃取液减压浓缩至干，得到转化物粗提物约0.85g。
2)硅胶柱色谱分离
转化粗提物经硅胶柱色谱进行分离。二氯甲烷：甲醇梯度洗脱(100:1-80:1-60:1-50:1-20:1)。收集流份，经HPLC分析后合并，得合并组分A-E。
3)反相高效液相色谱纯化
合并组分B用反相高效液相色谱纯化。制备条件为半制备用色谱柱YMCODSA-5μm，10.0×250mm，乙腈-水(45:55，V/V)，流速3.0mL/min，检测波长203nm。得到结构式为式Ⅰ和式Ⅱ的转化产物。合并组分D用反相高效液相色谱纯化。制备条件为半制备用色谱柱YMCODSA-5μm，10.0×250mm，乙腈-水(66:34，V/V)，流速3.0mL/min，检测波长203nm。得到结构式为式Ⅲ的转化产物。化合物式Ⅰ—式Ⅲ的质谱和波谱学数据如下所示。
化合物Ⅰ：3-羰基-21β-羟基-11β,12β-环氧基-乌苏烷-28,13β-内酯(3-oxo-21β-hydroxyl-11β,12β-epoxyl-urs-28,13β-olide)：熔点257–263℃；旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr):νmax3612,2943,1765,1718,1377,1226,1048cm-1；高分辨质谱m/z529.3173[M+COOH]-(calcd.forC31H45O7,529.3165)；核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
化合物Ⅱ：3-羰基-1β,21β-二羟基-11β,12β-环氧基-乌苏烷-28,13β-内酯(3-oxo-1β,21β-dihydroxyl-11β,12β-epoxyl-urs-28,13β-olide)：熔点278–280℃；旋光度红外光谱主要的吸收峰(KBr):νmax3668,3527,2961,1768,1722,1362,1239,1054cm-1；高分辨质谱m/z545.3156[M+COOH]-(calcd.forC31H45O8,545.3114)；核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
化合物Ⅲ：3-羰基-21β-羟基-7-甲基-11β,12β-环氧基-7-双键-26-无甲基乌苏烷-28,13β-内酯(3-oxo-21β-hydroxyl-7-methyl-11β,12β-epoxyl-7-ene-26-norurs-28,13β-olide)：熔点282–284℃；旋光度 红外光谱主要的吸收峰(KBr):νmax3598,2971,1767,1716,1380,1233,1048cm-1；高分辨质谱m/z527.3017[M+COOH]-(calcd.forC31H43O7,527.3009)；核磁共振氢谱和碳谱数据见表1。
表1.化合物Ⅰ—Ⅲ的核磁氢谱和碳谱数据
以上结果表明，所得化合物式Ⅰ—式Ⅲ结构正确。
实施例2、本发明化合物式Ⅰ-式Ⅲ的抗神经炎症活性
1)实验材料
仪器与试剂：CO2培养箱(JouanIGO150)；酶标仪(Bio-TEKELx800)；荧光倒置显微镜(OlympusIX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、RPMI1640培养基(GibcolBRL)，神经小胶质细胞BV-2、RnaseA、胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)。
测试样品：熊果酸、熊果酮酸及实施例1所合成得到的化合物Ⅰ–Ⅲ，纯度在95％以上；同时，选取L-单甲基精氨酸(L-NMMA)为阳性对照药物，各化合物均以DMSO溶解后稀释。
2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对神经小胶质细胞BV-2细胞活力的影响：取对数生长期的BV-2细胞，用含10％小牛血清及1％青霉素-链霉素双抗液的DMEM培养液，调整细胞浓度为5×104个/mL，接种于96孔培养板，药物处理组和细胞对照组加入每孔100μL细胞悬液，每组设3个复孔，空白对照组只加入DMEM全培养基，每孔100μL，设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱培养24h后，加入不同浓度的受试样品，使终浓度为0.1-100μM，继续培养72h。按MTT法于酶标仪，测定490nm的吸光度(A)值，计算抑制率[抑制率＝(1-实验组A值/对照组A值)×100％]。
采用Griess法测定各受试化合物对LPS诱导的BV-2细胞NO释放的影响：调整细胞浓度为2×105个/mL，接种于96孔培养板，每孔1mL细胞悬液，每组设3个复孔，空白对照组只加入DMEM全培养基，设3个复孔。将96孔培养板置于37℃、5％CO2培养箱培养24h后，加入不同浓度的受试样品，使终浓度为0.1-100μM，继续培养12h后，取上清液，按试剂盒说明书操作，测定培养液中NO的水平。数据采用SPSSStatistics25软件进行分析处理，计算各受试样品抑制NO释放的半数抑制浓度(IC50)。
3)实验结果
根据MTT法和Griess法测试结果，计算熊果酸、熊果酮酸及本发明化合物Ⅰ–Ⅲ对LPS诱导的BV-2细胞NO释放的影响，结果如表2所示。
表2.测试样品抑制LPS诱导的BV-2细胞NO释放的结果
化合物 IC50(μM) 细胞活力(％)
L-NMMAa 26.16±1.33 100.24±4.27
熊果酸 64.71±2.61 98.97±3.26
熊果酮酸 52.54±2.08 102.45±4.69
化合物Ⅰ 10.85±1.81 101.84±5.54
化合物Ⅱ 5.98±2.03 99.46±5.37
化合物Ⅲ 7.23±1.84 100.05±4.82
结果表明，本发明的化合物Ⅰ–Ⅲ对BV-2均未见明显的细胞抑制作用，同时可显著降低由LPS诱导的BV-2细胞炎症因子NO的释放水平，具有良好的抗神经炎症活性，其抗神经炎症活性亦显著优于熊果酸和熊果酮酸，可以作为抗神经炎症药物的活性成分。
实施例3、本发明化合物式Ⅰ-式Ⅲ对由过氧化氢损伤的神经细胞修复及保护活性
(1)实验材料
CO2培养箱(JouanIGO150)；酶标仪(Bio-TEKELx800)；荧光倒置显微镜(OlympusIX51)；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(碧云天生物技术研究所)、DMEM高糖培养基(GibcolBRL)，胎牛血清、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶(上海生物工程有限公司)、30％的过氧化氢(H2O2)(天津市瑞金特化学品有限公司)、PC-12细胞(中国医学科学院肿瘤研究所)。
(2)实验方法
采用MTT法测定各受试化合物对H2O2损伤的PC-12细胞活性的影响：用胰酶消化后进行细胞计数，调整细胞悬液的细胞密度至5×104个/mL，于96孔培养板中每孔加入200μL，置于5％CO2，37℃恒温CO2培养箱中培养12h。待细胞贴壁后分组处理：对照组、模型组(H2O2700μmol/L损伤4h)、模型+受试化合物(1、5、10μM)组。每孔终体积均为200μL，每个浓度设3个平行。药物处理24h后，于各孔内加入MTT溶液10μL(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。酶标仪490nm处测量各孔的吸光值，计算细胞存活率：细胞存活率＝加药组OD值/对照组OD值。
(3)实验结果
根据MTT法测试结果，计算熊果酸、熊果酮酸及本发明化合物Ⅰ–Ⅲ对H2O2损伤的PC-12细胞存活率的影响结果如表3所示。
表3.测试样品对H2O2损伤的PC-12细胞存活率的影响
(与模型组相比较，*P＜0.05,**P<0.01,***P<0.001)
与对照组比较，H2O2处理组的细胞存活率显著降低，说明细胞造模成功。与H2O2处理组比较，盐酸多奈哌齐(阳性药物)和化合物Ⅰ-Ⅲ均能显著提高细胞的生存率，表明本发明的化合物Ⅰ–Ⅲ具有显著的修复神经细胞损伤作用，且在一定的剂量范围内呈现良好的剂量依赖关系，可以作为治疗神经退行性疾病、中风及创伤性脑损伤药物的活性成分。
本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (7)

1.一种如下任一结构式所示的乌苏烷型三萜或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗神经系统疾病药物为修复神经损伤药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗神经系统疾病药物为抗神经炎症药物。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述神经损伤包括神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还含有药学上可以接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或几种。
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