CN116585380B - 一种用于治疗癫痫的组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于治疗癫痫的组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提出了一种用于治疗癫痫的醋合剂及其制备方法,属于医药技术领域。由以下原料制备而成:菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花。本发明制得的用于治疗癫痫的产品,所含的药物均为天然中草药植物,组方严谨,其疗效确切、安全性高,副作用小,不易产生耐药性,添加的益生菌组分能明显促进肠道益生菌增殖,减少有害菌定殖,减轻肠道黏膜损伤,减少炎症反应,促进癫痫症状的减轻和缓解,有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种用于治疗癫痫的醋合剂及其制备方法。
背景技术
癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”,是大脑神经元突发性异常放电,导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。据中国最新流行病学资料显示,中国约有900万左右的癫痫患者,其中500-600万是活动性癫痫患者,同时每年新增加癫痫患者约40万,其中儿童癫痫发病率较成人高,随着年龄的增长,癫痫发病率有所降低。进入老年期(65岁以后)由于脑血管病、阿尔茨海默和神经系统退行性病变增多,癫痫发病率又见上升。癫痫发作的临床表现复杂多样,可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍等。
目前国内外对于癫痫的治疗主要以药物治疗为主。癫痫患者经过正规的抗癫痫药物治疗,约70%的患者其发作是可以得到控制的,其中50%-60%的患者经2-5年的治疗可以痊愈,患者可以和正常人一样地工作和生活。因此,合理、正规的抗癫痫药物治疗是关键。癫痫的诊断一旦确立,应及时、持续应用抗癫痫药物,不应轻易停药。长期控制癫痫不再发作,直至临床治愈,是发作间歇期用药的目的。目前认为,至少持续3年以上无癫痫发作时,才可考虑是否可以逐渐停药。西医认为本病是局部神经网络的紊乱导致的,主要使用苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、左乙拉西坦等药物进行治疗,虽然临床疗效肯定,但是副作用较多,如齿龈增生、毛发增多、致畸率高、多动、注意力不集中、患者不易耐受、长期使用易产生耐药性等。中医将癫痫归于“癫疾”“痫证”范畴,认为癫痫是经络的功能紊乱使神明失用导致的,主要由风、气、火、痰、瘀等病理因素导致人体气机逆乱、元神失控而发病,其病位在脑,与肝、脾、肾密切相关。中医治疗原则为按照不同阶段的临床表现,分清标本虚实,轻重缓急。发作期治本为主,多用益气养血,健脾化痰,滋补肝肾,宁心安神之法。缓解期,当以镇肝熄风,健脾除湿,清肺化痰为治则。临床常用中医药有安宫牛黄丸、定痫丸、龙胆泻肝汤等等。中医药治疗癫痫历史悠久、经验丰富,占有较大的优势,具有辨证治疗、标本兼治、疗效确切、副作用小、不易产生耐药性等特点。
综上所述,寻找治疗癫痫疗效确切、长期服用副作用小、不易产生耐药性、用药依从性高的药物尤为重要。有鉴于此,本发明提出一种新的用于治疗癫痫的醋合剂及其制备方法,其药效成分均来源于天然中药材,临床疗效确定、副作用小、用药依从性高、不易产生耐药性。
发明内容
本发明的目的在于提出一种用于治疗癫痫的醋合剂及其制备方法,所含的药物均为天然中草药植物,组方严谨,其疗效确切、安全性高,副作用小,不易产生耐药性,添加的益生菌组分能明显促进肠道益生菌增殖,减少有害菌定殖,减轻肠道黏膜损伤,减少炎症反应,促进癫痫症状的减轻和缓解,有广阔的应用前景。
本发明的技术方案是这样实现的:
本发明提供一种用于治疗癫痫组合物,由以下原料制备而成:菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花。
本发明进一步保护一种上述用于治疗癫痫组合物制得的醋合剂,还包括葡萄醋、水,所述玫瑰花制作成玫瑰花糖膏。
作为本发明的进一步改进,由以下原料按重量份制备而成:菟丝草3-5份、水龙骨5-7份、盒果藤根10-12份、牛舌草7-10份、铁线蕨3-5份、菊苣子4-6份、丁香罗勒子5-7份、香青兰2-3份、玫瑰花糖膏20-40份、葡萄醋400-500份、水250-300份。
作为本发明的进一步改进,所述葡萄醋是取葡萄,榨汁,置密闭容器中,20-25℃发酵10-15天,过滤,即得;所述玫瑰花糖膏是将10-15重量份玫瑰花瓣埋在10-12重量份白砂糖中,密封过夜,加入15-20重量份水中煮沸,熬煮至形成糖浆,过滤,冷却,即得。
本发明进一步保护一种上述用于治疗癫痫组合物制得的醋合剂的制备方法,包括以下步骤:
第一步:按比例准备菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花糖膏,混合,备用;
第二步:加入葡萄醋和水,回流提取2次,第一次回流30-90min,过滤,滤液pH值为4.20-4.50;第二次的回流30-90min,过滤,滤液pH值为4.20-4.50;合并两次滤液,过滤,滤液pH值为4.20-4.50;
第三步:在第二步得到的滤液中加入4%-10%的白砂糖,混合均匀,pH值为4.20-4.50;
第四步:在第三步得到的混合溶液中加入0.2-0.3wt%的苯甲酸钠或山梨酸钾,混合均匀,分装,即得用于治疗癫痫的醋合剂。
本发明进一步保护一种上述用于治疗癫痫的组合物的制备方法,包括以下步骤:
S1.将菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,加热沸腾提取2-3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,活化培养,得到菌种种子液;
S4.向步骤S2中的滤渣中加入菊粉、阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入无菌水,灭菌,加入复合酶,酶解,制得酶解培养基;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,酶解发酵培养,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将益生菌、步骤S2制得的中药水提取物、步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
S7.将步骤S6制得的混合物加入水中,加入海藻酸钠和羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将亲油表面活性剂溶于食用油中,得到油相;将水相加入油相中,乳化,滴加金属盐溶液,常温固化,离心,洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
作为本发明的进一步改进,步骤S1中所述菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花的质量比为3-5:5-7:10-12:7-10:3-5:4-6:5-7:2-3:4-6;步骤S2中所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/mL,所述加热沸腾提取的时间为2-3h;步骤S3中所述活化培养的条件为40-42℃,50-70r/min,活化培养18-24h,所述菌种种子液的含菌量为108-109cfu/mL;步骤S4中所述滤渣、菊粉、阿拉伯糖、无菌水、复合酶的质量比为20-25:2-3:1-2:100-120:2-3,所述复合酶选自纤维素酶、果胶酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、胰蛋白酶中的至少一两种,优选地,为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为5-7:2,所述酶解的温度为40-45℃,时间为1-2h。
作为本发明的进一步改进,步骤S5中所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2-3%和1-2%,所述酶解发酵培养的条件为40-42℃,50-70r/min,酶解发酵48-56h;步骤S6中所述益生菌、中药水提取物、酶解发酵产物的质量比为7-10:10-12:15-20,所述益生菌选自长双歧杆菌、乳双歧杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌、嗜热乳杆菌中的至少两种,优选地,为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为5-7:7-10;步骤S7中所述混合物、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠的质量比为10-15:12-17:5-7,所述亲油表面活性剂选自司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80中的至少一种,所述食用油选自大豆油、玉米油、花生油、菜籽油、橄榄油、芝麻油、亚麻籽油、鱼油中的至少一种,所述水相和油相的质量比为4-7:10-12,所述金属盐选自氯化铝、氯化钙、氯化铁、氯化镁中的至少一种,所述常温固化的时间为20-30min。
作为本发明的进一步改进,具体包括以下步骤:
S1.将3-5重量份菟丝草、5-7重量份水龙骨、10-12重量份盒果藤根、7-10重量份牛舌草、3-5重量份铁线蕨、4-6重量份菊苣子、5-7重量份丁香罗勒子、2-3重量份香青兰、4-6重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/mL,加热沸腾提取2-3h,提取2-3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,40-42℃,50-70r/min,活化培养18-24h,得到含菌量为108-109cfu/mL的菌种种子液;
S4.向20-25重量份步骤S2中的滤渣中加入2-3重量份菊粉、1-2重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入100-120重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2-3重量份复合酶,40-45℃酶解1-2h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为5-7:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2-3%和1-2%,40-42℃,50-70r/min,酶解发酵48-56h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将7-10重量份益生菌、10-12重量份步骤S2制得的中药水提取物、15-20重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为5-7:7-10;
S7.将10-15重量份步骤S6制得的混合物加入100重量份水中,加入12-17重量份海藻酸钠和5-7重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2-3重量份亲油表面活性剂溶于100重量份食用油中,得到油相;将40-70重量份水相加入100-120重量份油相中,乳化,滴加10重量份5-7wt%的金属盐溶液,常温固化20-30min,离心,洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的用于治疗癫痫的组合物。
菟丝草三级热,二级末干,具有清除异常黑胆质或异常黏液质,散气通阻,解郁除狂,爽心悦志,清脑安神,软坚消肿的功效,临床上主要用于治疗寒性抑郁症、神经症、头痛头晕,精神错乱、失眠等;水龙骨二级干寒,归肝、胆、大肠、小肠经,具清除异常黑胆质,清热解毒,利湿利尿,活血通络之功,用于湿性疮痈,肌肤瘙痒,小便淋浊,泄泻,痢疾,风湿痹痛,跌打损伤,肋痛尿痛的治疗;盒果藤根二级干热、味微辛,具有生干生热,清除异常黏液质,燥湿退肿,祛痰除湿,除寒解郁之功,用于治疗湿寒性或黏派质性疾病,如水肿,关节疼痛,坐骨神经疼,抑郁症等;牛舌草一级湿热,归胃、大肠经,具有爽身收效甚微中志,增强支配器官及感觉器官的功能,强化自然力,通便,清热解毒,杀虫止痒的作用。用于心悸、失眠、神志不清、头痛、反应迟钝、大便秘结、疮疡肿毒,疥癣等病症的治疗;铁线蕨平,味淡,成熟异常黑胆质和异常黏液质,消炎解毒,止咳化痰,利尿通经,固发固毛。用于治疗感冒、咳嗽气喘、肺热、上呼吸道感染、尿闭,经闭,经水不畅,毛发脱落等症;菊苣子干寒,味淡或微苦,生干生寒,调节异常血液质,清热解毒,开通肝阻,安神除悸,消除黄疸,利尿退肿。主治湿热性或血液质性疾病,如肝脏阻塞,湿热性肝炎,黄疸性肝炎,全身性水肿,小便不利等;丁香罗勒子二级末干热,生干生热,补脑通阻,安心除烦,通鼻解表,止咳化痰,补胃开胃,散气补肝。主治湿寒性或粘液质性脑部疾病,如脑虚脑阻,心悸恐惧,鼻塞感冒,咳嗽多痰,胃虚纳差,肝虚气滞等。香青兰二级干热,归肝、肺经,具有益心护脑、保肝健胃、增强感觉力、补充保护力、填益智慧力、开通脑中闭塞的功效,用于治疗心悸心痛、头晕脑胀、反应迟钝、感觉低下、思维不敏、机体自然力下降。玫瑰花性平,滋补肠胃,改善消化,芳香开窍,安神止痛,散风消炎,软肠通便,润肤生辉。用于胃纳不佳,消化不良,各种结核引起消耗性疾病,神经衰弱,心悸,失眠,头晕脑胀,风湿疼痛,心肌炎,肝炎,便秘,面目苍白等症。此外,本品还使用了药用辅料葡萄醋,葡萄醋是取葡萄,榨汁,置密闭容器中,发酵10天(20℃),过滤,即得。葡萄醋属酸性,酸入肝,有利于引药入肝,促进本品发挥保肝益气的作用。九味药材协同起效,共同发挥保肝健胃、通经活络、散气通阻、安心除烦、解表化痰的功效,起到良好的治疗癫痫的作用。
本发明具有如下有益效果:
本发明所述的醋合剂具有疗效确切、起效快、便于携带与服用、适口性好的特点,通过多种途径发挥抗痫作用,通过降低大脑皮层组织生长抑素mRNA的含量;改变脑内兴奋性和抑制性神经递质的含量;调控脑内强啡肽A1-13、亮氨酸-脑啡肽(L-ENK)的含量,增强神经细胞的保护作用,调节脑源性神经营养因子的含量,干预离子通道的电流幅度,增强神经元细胞的抗氧化应激能力,保护神经元细胞免受自由基的损伤。
本发明所述的醋合剂所含的药物均为天然中草药植物,组方严谨,其疗效确切、安全性高,副作用小,不易产生耐药性。
研究表明碱性物质可以引起癫痫的发作,酸性物质可以降低癫痫的发作频率。本发明所述的醋合剂是通过水和药用辅料葡萄醋进行提取,并且全程将提取溶液的pH值控制在酸性状态(4.20-4.50),所得药液有助于降低癫痫的发作频率。药用辅料葡萄醋属酸性,酸入肝,可发挥引药入肝的作用,增强本品保肝益气的作用。
在本发明所述的醋合剂的制备过程中,加入4%-10%的白砂糖进行矫味,用来中和葡萄醋酸涩的味道,使本品酸甜适口,患者(尤其是患儿)的用药依从性较强。
在本发明用于治疗癫痫组合物的制备中,除了含有中药水提物外,还另外添加了益生菌组合物和酶解发酵产物。肠道微生物群与大脑之间潜在的双向联系被称为肠脑轴,它包含中枢神经系统,下丘脑-垂体-肾上腺轴,自主神经系统,肠神经系统,最后是肠道菌群。益生菌对改善焦虑、抑郁、强迫症等精神障碍相关行为和记忆能力有显著效果。本发明添加的乳酸杆菌(如鼠李糖乳杆菌)和双歧杆菌(如长双歧杆菌)可以通过增加微生物多样性和有益细菌组成来影响中枢神经系统功能,通过影响抑制性神经递质(如γ-氨基丁酸),改善血脑屏障相关的炎症,控制癫痫发作。还可能通过肠和迷走神经,下丘脑-垂体-肾上腺轴,代谢物短链脂肪酸影响癫痫。另外,益生菌可通过平衡肠道菌群、增强肠上皮细胞再生及抑制肠上皮细胞凋亡、调节肠黏膜免疫功能,从而在生物屏障、机械屏障、免疫屏障3个层次增强肠黏膜屏障,降低肠道黏膜通透性,提高患者免疫力,减轻患者炎症反应,从而减轻患者癫痫症状。
本发明添加的酶解发酵产物中,通过黑曲霉和枯草芽孢杆菌对中药药渣进行发酵,在复合酶的协同作用下,复合酶能促进中药药渣中植物细胞壁的破壁,营养物质的溶出,蛋白质的降解,从而为发酵菌提供了大量的营养,促进发酵菌发酵产生更多有益产物。黑曲霉和枯草芽孢杆菌释放代谢产物酪酸、丁酸等,是肠道上皮细胞再生和修复的重要能量底物,可以促进肠黏膜分泌sIgA,提高肠腔sIgA水平,参与免疫屏障,还可以抑制肠道肥大细胞释放颗粒造成的肠道黏膜损伤,通过肠脑轴调控脑部神经,促进癫痫症状的减轻和缓解。
在本发明培养基中,添加的菊粉和阿拉伯糖是一种很好的益生元,能够促进发酵菌的繁殖和发酵,产生更多的有益产物,从而使得酶解发酵产物中的组分更丰富,这部分益生元进入人体肠道后,也能促进肠道益生菌增殖,减少有害菌定殖,减轻肠道黏膜损伤,减少炎症反应,促进癫痫症状的减轻。
本发明制得的用于治疗癫痫的产品,所含的药物均为天然中草药植物,组方严谨,其疗效确切、安全性高,副作用小,不易产生耐药性,添加的益生菌组分能明显促进肠道益生菌增殖,减少有害菌定殖,减轻肠道黏膜损伤,减少炎症反应,促进癫痫症状的减轻和缓解,有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明测试例2中各组存活率对比图;
图2为本发明测试例2中各组释放率对比图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
黑曲霉,100亿cfu/g,购于济宁泽川生物科技有限公司;枯草芽孢杆菌,200亿cfu/g,威凯海思(山东)生物工程有限公司;长双歧杆菌,BLG-19,100亿cfu/g,鼠李糖乳杆菌,JYLR-005,100亿cfu/g,均购于山东中科嘉亿生物工程技术有限公司。
纤维素酶,SDG-2425,1万U/g,菠萝蛋白酶,FDG-2201,10万U/g,购于夏盛(北京)生物科技开发有限公司。
实施例1
本实施例提供一种用于治疗癫痫组合物制得的醋合剂。
原料组成(重量份):菟丝草3份、水龙骨5份、盒果藤根10份、牛舌草7份、铁线蕨3份、菊苣子4份、丁香罗勒子5份、香青兰2份、玫瑰花糖膏20份、葡萄醋400份、水250份。
葡萄醋是取葡萄,榨汁,置密闭容器中,20℃发酵10天,过滤,即得;玫瑰花糖膏是将10重量份玫瑰花瓣埋在10重量份白砂糖中,密封过夜,加入15重量份水中煮沸,熬煮至形成糖浆,过滤,冷却,即得。
制备方法包括以下步骤:
第一步:按比例准备菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花糖膏,混合,备用;
第二步:加入葡萄醋和水,回流提取2次,第一次回流30min,过滤,滤液pH值为4.20;第二次的回流30min,过滤,滤液pH值为4.20;合并两次滤液,过滤,滤液pH值为4.20;
第三步:在第二步得到的滤液中加入体系总质量的4wt%的白砂糖,混合均匀,pH值为4.20;
第四步:在第三步得到的混合溶液中加入体系总质量的0.2wt%的苯甲酸钠或山梨酸钾,混合均匀,分装,即得用于治疗癫痫的醋合剂。
实施例2
本实施例提供一种用于治疗癫痫组合物制得的醋合剂。
原料组成(重量份):菟丝草5份、水龙骨7份、盒果藤根12份、牛舌草10份、铁线蕨5份、菊苣子6份、丁香罗勒子7份、香青兰3份、玫瑰花糖膏40份、葡萄醋500份、水300份。
葡萄醋是取葡萄,榨汁,置密闭容器中,25℃发酵15天,过滤,即得;玫瑰花糖膏是将15重量份玫瑰花瓣埋在12重量份白砂糖中,密封过夜,加入20重量份水中煮沸,熬煮至形成糖浆,过滤,冷却,即得。
制备方法包括以下步骤:
第一步:按比例准备菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花糖膏,混合,备用;
第二步:加入葡萄醋和水,回流提取2次,第一次回流90min,过滤,滤液pH值为4.50;第二次的回流90min,过滤,滤液pH值为4.50;合并两次滤液,过滤,滤液pH值为4.50;
第三步:在第二步得到的滤液中加入体系总质量的10wt%的白砂糖,混合均匀,pH值为4.50;
第四步:在第三步得到的混合溶液中加入体系总质量的0.3wt%的苯甲酸钠或山梨酸钾,混合均匀,分装,即得用于治疗癫痫的醋合剂。
实施例3
本实施例提供一种用于治疗癫痫组合物制得的醋合剂。
原料组成(重量份):菟丝草4份、水龙骨6份、盒果藤根11份、牛舌草8.5份、铁线蕨4份、菊苣子5份、丁香罗勒子6份、香青兰2.5份、玫瑰花糖膏30份、葡萄醋450份、水270份。
葡萄醋是取葡萄,榨汁,置密闭容器中,22℃发酵12天,过滤,即得;玫瑰花糖膏是将12重量份玫瑰花瓣埋在11重量份白砂糖中,密封过夜,加入17重量份水中煮沸,熬煮至形成糖浆,过滤,冷却,即得。
制备方法包括以下步骤:
第一步:按比例准备菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花糖膏,混合,备用;
第二步:加入葡萄醋和水,回流提取2次,第一次回流50min,过滤,滤液pH值为4.35;第二次的回流50min,过滤,滤液pH值为4.35;合并两次滤液,过滤,滤液pH值为4.35;
第三步:在第二步得到的滤液中加入体系总质量的6wt%的白砂糖,混合均匀,pH值为4.35;
第四步:在第三步得到的混合溶液中加入体系总质量的0.25wt%的苯甲酸钠或山梨酸钾,混合均匀,分装,即得用于治疗癫痫的醋合剂。
测试例1
对上述实施例3得到的用于治疗癫痫的醋合剂和左乙拉西坦进行使用观察。治疗组口服实施例3制备的醋合剂,每次24mL,每日3次,治疗周期4周。对照组单独服用左乙拉西坦,每次2片,每日2次,治疗周期4周。依据《癫痫诊断与疗效评定标准》(试行)制定疗效观察指标(显效:疗效百分数≥40%,而<70%,或发作频率减少75%;有效:疗效百分数≥40%,而<70%,或发作频率减少50%;无效:疗效百分数≥20%,或发作频率减少<25%)。结果如下表1。
表1
组别 | 人数 | 临床治愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率 | 副作用 |
对照组 | 47 | 23 | 11 | 3 | 10 | 78.72% | 有 |
治疗组 | 35 | 23 | 7 | 2 | 3 | 91.43% | 无 |
从表1可以看出,采用本发明实施例3制得的用于治疗癫痫的醋合剂能控制和改善患者癫痫发作的频率,且无副作用。
实施例4
本实施例提供一种用于治疗癫痫的组合物,具体包括以下步骤:
S1.将3重量份菟丝草、5重量份水龙骨、10重量份盒果藤根、7重量份牛舌草、3重量份铁线蕨、4重量份菊苣子、5重量份丁香罗勒子、2重量份香青兰、4重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:5g/mL,加热沸腾提取2h,提取2次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,40℃,50r/min,活化培养18h,得到含菌量为108cfu/mL的菌种种子液;
S4.向20重量份步骤S2中的滤渣中加入2重量份菊粉、1重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入100重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2重量份复合酶,40℃酶解1h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为5:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2%和1%,40℃,50r/min,酶解发酵48h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将7重量份益生菌、10重量份步骤S2制得的中药水提取物、15重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为5:7;
S7.将10重量份步骤S6制得的混合物加入100重量份水中,加入12重量份海藻酸钠和5重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2重量份司盘-20溶于100重量份菜籽油中,得到油相;将40重量份水相加入100重量份油相中,12000r/min乳化15min,滴加10重量份5wt%的氯化镁溶液,常温固化20min,3000r/min离心15min,清水洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
实施例5
本实施例提供一种用于治疗癫痫的组合物,具体包括以下步骤:
S1.将5重量份菟丝草、7重量份水龙骨、12重量份盒果藤根、10重量份牛舌草、5重量份铁线蕨、6重量份菊苣子、7重量份丁香罗勒子、3重量份香青兰、6重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:10g/mL,加热沸腾提取3h,提取3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,42℃,70r/min,活化培养24h,得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液;
S4.向25重量份步骤S2中的滤渣中加入3重量份菊粉、2重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入120重量份无菌水,紫外线灭菌,加入3重量份复合酶,45℃酶解2h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为7:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为3%和2%,42℃,70r/min,酶解发酵56h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将10重量份益生菌、12重量份步骤S2制得的中药水提取物、20重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为7:10;
S7.将15重量份步骤S6制得的混合物加入100重量份水中,加入17重量份海藻酸钠和7重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将3重量份司盘-40溶于100重量份玉米油中,得到油相;将70重量份水相加入120重量份油相中,12000r/min乳化15min,滴加10重量份7wt%的氯化铝溶液,常温固化30min,3000r/min离心15min,清水洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
实施例6
本实施例提供一种用于治疗癫痫的组合物,具体包括以下步骤:
S1.将4重量份菟丝草、6重量份水龙骨、11重量份盒果藤根、8.5重量份牛舌草、4重量份铁线蕨、5重量份菊苣子、6重量份丁香罗勒子、2.5重量份香青兰、5重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:7g/mL,加热沸腾提取2.5h,提取3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,41℃,60r/min,活化培养21h,得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液;
S4.向22重量份步骤S2中的滤渣中加入2.5重量份菊粉、1.5重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2.5重量份复合酶,42℃酶解1.5h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为6:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2.5%和1.5%,41℃,60r/min,酶解发酵52h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将8.5重量份益生菌、11重量份步骤S2制得的中药水提取物、17重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为6:8.5;
S7.将12重量份步骤S6制得的混合物加入100重量份水中,加入15重量份海藻酸钠和6重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2.5重量份司盘-80溶于100重量份鱼油中,得到油相;将55重量份水相加入110重量份油相中,12000r/min乳化15min,滴加10重量份6wt%的氯化钙溶液,常温固化25min,3000r/min离心15min,清水洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
实施例7
与实施例6相比,不同之处在于,复合酶为单一纤维素酶。
实施例8
与实施例6相比,不同之处在于,复合酶为单一菠萝蛋白酶。
实施例9
与实施例6相比,不同之处在于,益生菌为单一的长双歧杆菌。
实施例10
与实施例6相比,不同之处在于,益生菌为单一的鼠李糖乳杆菌。
对比例1
与实施例6相比,不同之处在于,未进行步骤S1和S2。
具体如下:
S1.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,41℃,60r/min,活化培养21h,得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液;
S2.将16.25重量份菊粉、9.75重量份阿拉伯糖搅拌混合均匀,加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2.5重量份复合酶,42℃酶解1.5h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为6:2;
S3.将步骤S1制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S2制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2.5%和1.5%,41℃,60r/min,酶解发酵52h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S4.将8.5重量份益生菌、28重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为6:8.5;
S5.将12重量份步骤S4制得的混合物加入100重量份水中,加入15重量份海藻酸钠和6重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2.5重量份司盘-80溶于100重量份鱼油中,得到油相;将55重量份水相加入110重量份油相中,12000r/min乳化15min,滴加10重量份6wt%的氯化钙溶液,常温固化25min,3000r/min离心15min,清水洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
对比例2
与实施例6相比,不同之处在于,未进行步骤S2。
具体如下:
S1.将4重量份菟丝草、6重量份水龙骨、11重量份盒果藤根、8.5重量份牛舌草、4重量份铁线蕨、5重量份菊苣子、6重量份丁香罗勒子、2.5重量份香青兰、5重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,41℃,60r/min,活化培养21h,得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液;
S3.向22重量份步骤S1中的中药粉中加入2.5重量份菊粉、1.5重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2.5重量份复合酶,42℃酶解1.5h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为6:2;
S4.将步骤S2制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S3制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2.5%和1.5%,41℃,60r/min,酶解发酵52h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S5.将8.5重量份益生菌、28重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为6:8.5;
S6.将12重量份步骤S5制得的混合物加入100重量份水中,加入15重量份海藻酸钠和6重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2.5重量份司盘-80溶于100重量份鱼油中,得到油相;将55重量份水相加入110重量份油相中,12000r/min乳化15min,滴加10重量份6wt%的氯化钙溶液,常温固化25min,3000r/min离心15min,清水洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
对比例3
与实施例6相比,不同之处在于,步骤S4中未添加菊粉和阿拉伯糖。
具体如下:
S4.向26重量份步骤S2中的滤渣中加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2.5重量份复合酶,42℃酶解1.5h,制得酶解培养基。
对比例4
与实施例6相比,不同之处在于,步骤S4中未添加滤渣。
具体如下:
S4.将16.25重量份菊粉、9.75重量份阿拉伯糖搅拌混合均匀,加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2.5重量份复合酶,42℃酶解1.5h,制得酶解培养基。
对比例5
与实施例6相比,不同之处在于,步骤S4中未添加复合酶。
具体如下:
S4.向22重量份步骤S2中的滤渣中加入2.5重量份菊粉、1.5重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,制得培养基。
对比例6
与实施例6相比,不同之处在于,步骤S5中未接种黑曲霉菌种种子液。
具体如下:
S5.将步骤S3制得的枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量为4%,41℃,60r/min,酶解发酵52h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物。
对比例7
与实施例6相比,不同之处在于,步骤S5中未接种枯草芽孢杆菌菌种种子液。
具体如下:
S5.将步骤S3制得的黑曲霉菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉菌种种子液的接种量为4%,41℃,60r/min,酶解发酵52h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物。
对比例8
与实施例6相比,不同之处在于,未进行步骤S3至S5。
具体如下:
S1.将4重量份菟丝草、6重量份水龙骨、11重量份盒果藤根、8.5重量份牛舌草、4重量份铁线蕨、5重量份菊苣子、6重量份丁香罗勒子、2.5重量份香青兰、5重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:7g/mL,加热沸腾提取2.5h,提取3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将8.5重量份益生菌、28重量份步骤S2制得的中药水提取物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为6:8.5;
S4.将12重量份步骤S3制得的混合物加入100重量份水中,加入15重量份海藻酸钠和6重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2.5重量份司盘-80溶于100重量份鱼油中,得到油相;将55重量份水相加入110重量份油相中,12000r/min乳化15min,滴加10重量份6wt%的氯化钙溶液,常温固化25min,3000r/min离心15min,清水洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
对比例9
与实施例6相比,不同之处在于,步骤S6中未添加益生菌。
具体如下:
S6.将19.5重量份步骤S2制得的中药水提取物、17重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物。
对比例10
与实施例6相比,不同之处在于,未进行步骤S7。
具体如下:
S1.将4重量份菟丝草、6重量份水龙骨、11重量份盒果藤根、8.5重量份牛舌草、4重量份铁线蕨、5重量份菊苣子、6重量份丁香罗勒子、2.5重量份香青兰、5重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:7g/mL,加热沸腾提取2.5h,提取3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并两次滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,41℃,60r/min,活化培养21h,得到含菌量为109cfu/mL的菌种种子液;
S4.向22重量份步骤S2中的滤渣中加入2.5重量份菊粉、1.5重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入110重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2.5重量份复合酶,42℃酶解1.5h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为6:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2.5%和1.5%,41℃,60r/min,酶解发酵52h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将8.5重量份益生菌、11重量份步骤S2制得的中药水提取物、17重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物,即为用于治疗癫痫的组合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为6:8.5。
测试例2缓控释试验
将1g本发明实施例4-6和对比例10制得的用于治疗癫痫的组合物分别加入到10mL人工模拟胃液和10mL人工模拟肠液中,在37℃、70r/min条件下分别反应2h和3h,另外,取等量的用于治疗癫痫的组合物首先加入到10mL人工模拟胃液中,在37℃、70r/min条件下反应2h后,离心,再加入10mL人工模拟肠液继续反应3h。反应结束后进行益生菌群细胞计数。按照以下公式计算存活率:
存活率(%)=Nt/N0×100%
式中,Nt为在体外人工模拟胃液或人工模拟肠液中孵育一定时间后存活的益生菌浓度(cfu/g),N0为人工模拟胃液或人工模拟肠液中添加的益生菌原始浓度(cfu/g)。
按照以下公式计算释放率:
释放率(%)=(Wt-W0)/W0×100%
式中,Wt为样品起始重量;W0为样品在体外模拟人工模拟胃液和人工模拟肠液中孵育一定时间后重量。
结果见图1和图2。
由图可知,本发明实施例4-6制得的用于治疗癫痫的组合物在人工模拟胃液中能保持较好的完整性,转移至人工模拟肠液中后,微球的结构会缓慢破坏,释放出益生菌的内容物,说明该微球具有较好的pH响应性,能够抵抗胃酸液,能够靶向输送活性组分。
测试例3
分组和给药:将昆明种大鼠,随机分为空白对照组、模型组、阳性药组、实施例1-10组和对比例1-10组,每组20只。空白对照组、模型组给与10mL/kg体重生理盐水,阳性药组给与左乙拉西坦10mg/kg体重,实施例1-10组和对比例1-10组分别给与10mL/kg体重相应制得产品。
模型构建:除了空白对照组,其他组的大鼠用腹腔注射东莨菪碱硝酸甲酯(1mg/kg),20min后给予普罗卡品(330mg/kg,肌内注射)首先诱导大鼠癫痫持续状态发作,诱导成功后予以地西泮5mg/kg,肌内注射,终止发作。随后1个月用视频记载大鼠癫痫发作次数及整个发作过程,1个月内发作3次以上为造模成功。
1、癫痫发作观察:应用视频记录1个月内各组大鼠癫痫发作情况。结果见表2。
表2
由上表可知,本发明实施例1-6制得的产品能明显减少癫痫发作的次数。
2、对小鼠脑组织中自由基代谢的影响上述实验结束后将大鼠处死后取脑,脑组织按重量体积比1:9加入4℃生理盐水,制备10%的匀浆,通过试剂盒测定各组小鼠脑组织中NO(氮氧化物)、T-AOC(总抗氧化能力,Total Antioxidant Capacity)、SOD(超氧化物歧化酶)和MDA(丙二醛)的含量。
结果见表3。
表3
注释:*为与空白对照组相比,P<0.05;#为与模型组相比,P<0.05。
由上表可知,本发明实施例1-6制得的产品能明显降低脂质过氧化损伤程度,保护脑组织,减轻癫痫后自由基对脑组局部的损害。
实施例7、8与实施例6相比,复合酶为单一纤维素酶或菠萝蛋白酶。对比例5与实施例6相比,步骤S4中未添加复合酶。MDA和NO含量提高,SOD和T-AOC含量降低。本发明添加的酶解发酵产物中,在复合酶的协同作用下,复合酶能促进中药药渣中植物细胞壁的破壁,营养物质的溶出,蛋白质的降解,从而为发酵菌提供了大量的营养,促进发酵菌发酵产生更多有益产物。
实施例9、10与实施例6相比,益生菌为单一的长双歧杆菌或鼠李糖乳杆菌。对比例9与实施例6相比,步骤S6中未添加益生菌。MDA和NO含量提高,癫痫发作率提高。在本发明用于治疗癫痫组合物的制备中,除了含有中药水提物外,还另外添加了益生菌组合物和酶解发酵产物。肠道微生物群与大脑之间潜在的双向联系被称为肠脑轴,它包含中枢神经系统,下丘脑-垂体-肾上腺轴,自主神经系统,肠神经系统,最后是肠道菌群。益生菌对改善焦虑、抑郁、强迫症等精神障碍相关行为和记忆能力有显著效果。本发明添加的乳酸杆菌(如鼠李糖乳杆菌)和双歧杆菌(如长双歧杆菌)可以通过增加微生物多样性和有益细菌组成来影响中枢神经系统功能,通过影响抑制性神经递质(如γ-氨基丁酸),改善血脑屏障相关的炎症,控制癫痫发作。还可能通过肠和迷走神经,下丘脑-垂体-肾上腺轴,代谢物短链脂肪酸影响癫痫。另外,益生菌可通过平衡肠道菌群、增强肠上皮细胞再生及抑制肠上皮细胞凋亡、调节肠黏膜免疫功能,从而在生物屏障、机械屏障、免疫屏障3个层次增强肠黏膜屏障,降低肠道黏膜通透性,提高患者免疫力,减轻患者炎症反应,从而减轻患者癫痫症状。
对比例1与实施例6相比,未进行步骤S1和S2。对比例2与实施例6相比,未进行步骤S2。对比例4与实施例6相比,步骤S4中未添加滤渣。MDA和NO含量提高,SOD和T-AOC含量降低,癫痫发作率提高。本发明中药材组合物通过多种途径发挥抗痫作用,通过降低大脑皮层组织生长抑素mRNA的含量;改变脑内兴奋性和抑制性神经递质的含量;调控脑内强啡肽A1-13、亮氨酸-脑啡肽(L-ENK)的含量,增强神经细胞的保护作用,调节脑源性神经营养因子的含量,干预离子通道的电流幅度,增强神经元细胞的抗氧化应激能力,保护神经元细胞免受自由基的损伤。
对比例3与实施例6相比,步骤S4中未添加菊粉和阿拉伯糖。MDA和NO含量提高,SOD和T-AOC含量降低,癫痫发作率提高。在本发明培养基中,添加的菊粉和阿拉伯糖是一种很好的益生元,能够促进发酵菌的繁殖和发酵,产生更多的有益产物,从而使得酶解发酵产物中的组分更丰富,这部分益生元进入人体肠道后,也能促进肠道益生菌增殖,减少有害菌定殖,减轻肠道黏膜损伤,减少炎症反应,促进癫痫症状的减轻。
对比例6、7与实施例6相比,步骤S5中未接种黑曲霉菌种种子液或枯草芽孢杆菌菌种种子液。对比例8与实施例6相比,未进行步骤S3至S5。MDA和NO含量提高,SOD和T-AOC含量降低,癫痫发作率提高。本发明添加的酶解发酵产物中,通过黑曲霉和枯草芽孢杆菌对中药药渣进行发酵,黑曲霉和枯草芽孢杆菌释放代谢产物酪酸、丁酸等,是肠道上皮细胞再生和修复的重要能量底物,可以促进肠黏膜分泌sIgA,提高肠腔sIgA水平,参与免疫屏障,还可以抑制肠道肥大细胞释放颗粒造成的肠道黏膜损伤,通过肠脑轴调控脑部神经,促进癫痫症状的减轻和缓解。
对比例10与实施例6相比,未进行步骤S7。MDA和NO含量提高,SOD和T-AOC含量降低,癫痫发作率提高。经过海藻酸钠和羧甲基纤维素钠复合交联后形成的壳材能够将活性组合物包裹在微球内部,形成从而形成了缓释结构,进入人体后,不易在胃部被人体分解,从而能顺利进入肠道,缓慢降解释放,使得大量的益生菌、益生元以及活性组分等能直接作用于肠道,起到高效的调节作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种用于治疗癫痫的组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1.将菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
所述菟丝草、水龙骨、盒果藤根、牛舌草、铁线蕨、菊苣子、丁香罗勒子、香青兰、玫瑰花的质量比为3-5:5-7:10-12:7-10:3-5:4-6:5-7:2-3:4-6;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,加热沸腾提取2-3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,活化培养,得到菌种种子液;
S4.向步骤S2中的滤渣中加入菊粉、阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入无菌水,灭菌,加入复合酶,酶解,制得酶解培养基;所述滤渣、菊粉、阿拉伯糖、无菌水、复合酶的质量比为20-25:2-3:1-2:100-120:2-3;所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为5-7:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,酶解发酵培养,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;所述酶解发酵培养的条件为40-42℃,50-70r/min,酶解发酵48-56h;
S6.将益生菌、步骤S2制得的中药水提取物、步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;所述益生菌、中药水提取物、酶解发酵产物的质量比为7-10:10-12:15-20;所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为5-7:7-10;
S7.将步骤S6制得的混合物加入水中,加入海藻酸钠和羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将亲油表面活性剂溶于食用油中,得到油相;将水相加入油相中,乳化,滴加金属盐溶液,常温固化,离心,洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物;所述混合物、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠的质量比为10-15:12-17:5-7,所述水相和油相的质量比为4-7:10-12。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/mL,所述加热沸腾提取的时间为2-3h;步骤S3中所述活化培养的条件为40-42℃,50-70r/min,活化培养18-24h,所述菌种种子液的含菌量为108-109cfu/mL;步骤S4中所述酶解的温度为40-45℃,时间为1-2h。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤S5中所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2-3%和1-2%;步骤S7中所述亲油表面活性剂选自司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80中的至少一种,所述食用油选自大豆油、玉米油、花生油、菜籽油、橄榄油、芝麻油、亚麻籽油、鱼油中的至少一种,所述金属盐选自氯化铝、氯化钙、氯化铁、氯化镁中的至少一种,所述常温固化的时间为20-30min。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,具体包括以下步骤:
S1.将3-5重量份菟丝草、5-7重量份水龙骨、10-12重量份盒果藤根、7-10重量份牛舌草、3-5重量份铁线蕨、4-6重量份菊苣子、5-7重量份丁香罗勒子、2-3重量份香青兰、4-6重量份玫瑰花分别洗净,混合,粉碎,得到中药粉;
S2.将步骤S1制得的中药粉加入水中,所述中药粉和水的固液比为1:5-10g/mL,加热沸腾提取2-3h,提取2-3次,过滤,滤渣干燥,留用,合并滤液,干燥,制得中药水提取物;
S3.将黑曲霉和枯草芽孢杆菌接种至高氏培养基中,40-42℃,50-70r/min,活化培养18-24h,得到含菌量为108-109cfu/mL的菌种种子液;
S4.向20-25重量份步骤S2中的滤渣中加入2-3重量份菊粉、1-2重量份阿拉伯糖,搅拌混合均匀,加入100-120重量份无菌水,紫外线灭菌,加入2-3重量份复合酶,40-45℃酶解1-2h,制得酶解培养基;
所述复合酶为纤维素酶和菠萝蛋白酶,质量比为5-7:2;
S5.将步骤S3制得的黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液接种至步骤S4制得的酶解培养基中,所述黑曲霉和枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量分别为2-3%和1-2%,40-42℃,50-70r/min,酶解发酵48-56h,过滤,冷冻干燥,得到酶解发酵产物;
S6.将7-10重量份益生菌、10-12重量份步骤S2制得的中药水提取物、15-20重量份步骤S5制得的酶解发酵产物混合均匀,制得混合物;
所述益生菌为长双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌,质量比为5-7:7-10;
S7.将10-15重量份步骤S6制得的混合物加入100重量份水中,加入12-17重量份海藻酸钠和5-7重量份羧甲基纤维素钠,搅拌混合均匀,形成水相;将2-3重量份亲油表面活性剂溶于100重量份食用油中,得到油相;将40-70重量份水相加入100-120重量份油相中,乳化,滴加10重量份5-7wt%的金属盐溶液,常温固化20-30min,离心,洗涤,干燥,制得用于治疗癫痫的组合物。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的制备方法制得的用于治疗癫痫的组合物。
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