CN116574030A - 一种氟伏沙明的制备方法 - Google Patents
一种氟伏沙明的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116574030A CN116574030A CN202310487806.7A CN202310487806A CN116574030A CN 116574030 A CN116574030 A CN 116574030A CN 202310487806 A CN202310487806 A CN 202310487806A CN 116574030 A CN116574030 A CN 116574030A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- fluvoxamine
- methoxy
- pentanone
- protecting group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- ADQISOFDLVPMBH-UHFFFAOYSA-N N-[5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-2-ylidene]hydroxylamine Chemical compound COCCCC(CC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=NO ADQISOFDLVPMBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- -1 amine protecting group compound Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- KLKKPJPKJKYEHC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-2-one Chemical compound COCCCC(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KLKKPJPKJKYEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KERSTKMRGUUNIJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methoxybutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].COCCC[CH2-] KERSTKMRGUUNIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C#N)C=C1 DRNJIKRLQJRKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- DFLRARJQZRCCKN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxybutane Chemical compound COCCCCCl DFLRARJQZRCCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 claims description 4
- LQVMZVKOVPITOO-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-1-ylmethyl carbonochloridate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1C(COC(=O)Cl)=CC=C2 LQVMZVKOVPITOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract description 5
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 3
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 3
- FYQJUYCGPLFWQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)benzamide Chemical compound ClCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 FYQJUYCGPLFWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SOZGHDCEWOLLHV-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C#N SOZGHDCEWOLLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SWKPKONEIZGROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/455—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation with carboxylic acids or their derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学合成领域,具体为一种氟伏沙明的制备方法。该制备方法,将胺保护基化合物与2‑氯乙基胺反应后,加入5‑甲氧基‑1‑(4‑三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物;生成物与水合肼反应,得到氟伏沙明。该制备方法未使用含磷试剂,降低了后期处理成本,减少环境污染;避免使用钠氢试剂,降低了反应的安全风险;无2‑氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应,提高了反应收率,能得到纯度更高的中间体,更适合工艺生产放大。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域,具体为一种氟伏沙明的制备方法。
背景技术
氟伏沙明,英文名为fluvoxamine,化学名称:(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮氧-2-氨乙酰基肟,是合成马来酸氟伏沙明的重要中间体,具有抗抑郁作用,可抑制脑神经细胞对5-羟色胺(5-HT)的再摄取,但不影响去甲肾上腺素(NA)的再摄取。其优点在于既无兴奋、镇静作用,又无抗胆碱、抗组胺作用,同时也不影响单胺氧化酶(MAO)活性,对心血管系统无影响,不引起直立性低血压。
公开号为CN101654419A的中国专利公开了一种马来酸氟伏沙明的制备方法,该方法以对三氟甲基苯甲酸为原料,先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺),再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,进而制备马来酸氟伏沙明。该方法见路线I。
该路线I在第一步羧酸的酰胺化过程中,使用的酰胺化试剂是含磷试剂P(NMeOMe)3或NBS/PPh3/NH(OMe)Me,其后期处理成本较高,对环境污染较大,同时该步反应需要在氮气保护下进行,增加了反应的操作难度。最后一步以钠氢为碱,危险性较高,导致在工业化过程中存在较大安全隐患,且该反应的2-氯乙基胺盐酸盐会和目标产物氟伏沙明发生取代,生成大量化合物I和II,从而导致反应收率只有40%。
而其他一些文献报道了路线II所示的氟伏沙明的制备方法,该方法以对三氟甲基苯腈为原料,与格氏试剂反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,巧妙的避开了使用含磷试剂,但是,该路线并未避开使用2-氯乙基胺盐酸盐,且其反应收率未得到提高,仅为30%左右。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷,本发明所要解决的技术问题是提供一种收率高的氟伏沙明的制备方法。
为了解决上述技术问题,本发明采用的技术方案为:一种氟伏沙明的制备方法,包括以下步骤:
胺保护基化合物与2-氯乙基胺反应后,加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物;生成物与水合肼反应,得到氟伏沙明。
本发明的有益效果在于:本发明通过使用格氏试剂制备5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟,然后使用胺保护基化合物保护2-氯乙基胺的胺基后与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。
本发明的氟伏沙明的制备方法操作简便,具有节约工时与能耗,原材料廉价易得等优点。该路线成功未使用含磷试剂,降低了后期处理成本,减少环境污染;避免使用钠氢试剂,降低了反应的安全风险;无2-氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应,提高了反应收率,能得到纯度更高的中间体,更适合工艺生产放大。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果,以下结合实施方式予以说明。
本发明最关键的构思在于:通过使用格氏试剂制备5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟,然后使用胺保护基化合物保护2-氯乙基胺的胺基后与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。
本发明的一种氟伏沙明的制备方法,包括以下步骤:
胺保护基化合物与2-氯乙基胺反应后,加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物;生成物与水合肼反应,得到氟伏沙明。
从上述描述可知,本发明的有益效果在于:本发明的制备方法操作简便,具有节约工时与能耗,原材料廉价易得等优点。其制备路线为:通过使用格氏试剂制备5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟,然后使用胺保护基化合物保护2-氯乙基胺的胺基后与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。该路线避免使用钠氢试剂,降低了反应的安全风险;未使用含磷试剂,降低了后期处理成本,减少环境污染;在制备时2-氯乙基胺盐酸盐不与产物氟伏沙明接触,避免了两者发生取代反应,提高了反应收率,由此能得到纯度更高的中间体,更适合工艺生产放大。
进一步地,包括以下步骤:
S1:将包含乙腈、2-氯乙烷胺盐酸盐、胺保护基化合物,以及碱性物质的混合液依次进行加热反应和纯化,保护2-氯乙基胺;
S2:在S1的产物中加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟和氢氧化钠溶液于无水乙醇中加热反应,反应完成后,纯化得到生成物;
S3:将无水乙醇、S2的生成物与水合肼混合加热进行反应,反应结束后,依次经过纯化后得到氟伏沙明。
进一步地,包括以下步骤:
S1:将乙腈、2-氯乙烷胺盐酸盐、胺保护基化合物,以及氢氧化钠、碳酸钠、二乙胺和三乙胺四种中任意一种的混合液依次进行加热回流、萃取、旋蒸、洗涤和干燥,保护2-氯乙基胺;
S2:在S1干燥后的产物中加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟和氢氧化钠溶液于无水乙醇中加热反应,反应完成后,依次进行萃取、洗涤和干燥后,得到生成物;
S3:将无水乙醇、S2的生成物与水合肼混合加热进行反应,反应结束后,依次经过抽滤、浓缩、重结晶和干燥后得到氟伏沙明。
进一步地,胺保护基化合物与2-氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:2~1:1。
从上述描述可知,2-氯乙烷胺盐酸盐过量使得胺保护基化合物反应完全。
进一步地,胺保护基化合物为苯甲酸、邻苯二甲酸、苯甲基氯、苯磺酰氯、氯甲酸苯甲基酯和芴甲氧羰酰氯中的任意一种。
从上述描述可知,使用上述物质作为胺保护基化合物与2-氯乙烷胺盐酸盐反应得到的产物能够与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟取代反应,且不与氟伏沙明进行反应;取代反应得到的产物可去脱保护,得到氟伏沙明。
进一步地,胺保护基化合物为苯甲酸。
从上述描述可知,通过胺保护基化合物的筛选,发现当选用苯甲酸作为胺保护基的时候,在下一步碱性反应条件下中间体更稳定,且采用水合肼脱保护的选择性好,去脱保护条件温和,反应收率可达90%以上。
进一步地,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备方法为:
步骤1:在-10~10℃的温度下,用氮气或惰性气体保护,向(4-甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液中加入对三氟甲基苯腈的四氢呋喃溶液,反应完毕后,依次进行淬灭反应和纯化得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮;
步骤2:乙醇、盐酸羟胺、氢氧化钠和5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮混合进行加热反应,然后纯化得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟。
进一步地,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备方法为:
步骤1:在-10~10℃的温度下,用氮气或惰性气体保护,向(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈的无水四氢呋喃溶液,反应完毕后,用盐酸淬灭反应,静置分层;然后依次进行萃取、重结晶和干燥得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮;
步骤2:乙醇、盐酸羟胺、氢氧化钠和5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮混合进行加热回流,然后依次进行萃取、浓缩、重结晶和干燥,得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟。
进一步地,(4-甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为3:1~1:1。
从上述描述可知,(4-甲氧基丁基)氯化镁过量使得三氟甲基苯腈反应完全。
进一步地,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2~1:1。
从上述描述可知,盐酸羟胺过量使得5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮反应完全。
进一步地,(4-甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液的制备方法为:在氮气保护下,将四氢呋喃、活化的镁屑、碘单质和1,2-二溴乙烷搅拌并升温至回流,在回流状态下,滴加1-氯-4-甲氧基丁烷的四氢呋喃溶液,引发反应后,继续搅拌至镁屑消失,得到(4-甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液。
进一步地,(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液的制备方法为:在氮气保护下,将无水四氢呋喃、活化的镁屑、碘单质和1,2-二溴乙烷搅拌并升温至回流,在回流状态下,滴加1-氯-4-甲氧基丁烷的无水四氢呋喃溶液,引发反应后,继续搅拌至镁屑消失,得到(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液。
进一步地,镁屑和1-氯-4-甲氧基丁烷的投料摩尔比为1.5:1~1:1。
优选镁屑过量使得1-氯-4-甲氧基丁烷反应完全。
进一步地,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与S1干燥后的产物的投料摩尔比为1:1~1:1.5。
本发明的实施例一为:本发明的一种氟伏沙明的制备方法,包括以下步骤(反应路线见路线III):
(1):在氮气保护下,向反应瓶中加入无水四氢呋喃(20mL)、活化的镁屑(2.31g,96mmoL)、碘单质(0.005g)、1,2-二溴乙烷(0.5mL),开启搅拌,升温至回流,在回流状态(80-90℃)下,滴加1-氯-4-甲氧基丁烷(9.76g,80mmoL)的无水四氢呋喃溶液,引发反应后,继续搅拌至镁屑基本消失,停止加热,得到(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液。
(2):在0℃下,用氮气保护,向上述(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈(6.84g,40mmoL)的无水四氢呋喃溶液,继续反应,用TLC(薄层色谱)板检测反应,待对三氟甲基苯腈基本反应完全后,滴加1mol/L盐酸,反应完毕静置分层;加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取反应,取有机相旋蒸浓缩,剩余物用正己烷重结晶,在干燥箱中干燥得到白色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮9.17g(该步收率为88.2%)。
(3):向反应瓶中加入白色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮(9.17g,35.28mmoL)、盐酸羟胺(3.65g,52.92mmol),35%vol乙醇(23mL),低温下分批次加入氢氧化钠(2.83g,70.56mmoL),搅拌并加热回流进行反应;待反应结束后,加入稀盐酸,用二氯甲烷(30mL×2)萃取,之后用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩,剩余物用正己烷重结晶,干燥,得无色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟9.22g(该步收率为95%)。
(4):向反应瓶中加入乙腈(80mL)和苯甲酸(4.27g,35mmoL),搅拌下加入2-氯乙烷胺盐酸盐(4.43g,38.5mmoL)和氢氧化钠(1.54g,38.5mmoL),加热至50℃待反应完全后,向体系中加入水(35mL),用二氯甲烷(40mL×2,即每次加入40mL的二氯甲烷,共加入80mL)萃取、再用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩,剩余物用正己烷洗涤,得到白色N-(2-氯乙基)苯甲酰胺6.13g(该步收率为96%)。
(5):向反应瓶中加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟(9.22g,33.52mmoL)、N-(2-氯乙基)苯甲酰胺(6.13g,33.52mmoL)、氢氧化钠(1.34g,33.52mmoL)和无水乙醇(90mL),加热并用TLC板检测反应,待反应完全后,向体系中加入水(60mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取之后用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩,剩余物用异丙醚洗涤,干燥箱干燥得到N-(2-(((5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺13.02g(该步收率为92%)。
(5):向反应瓶中加入N-(2-(((5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺(13.02g,30.84mmoL)、水合肼(2.32g,46.26mmoL)、乙醇(100mL),加热待反应完全后,抽滤除去白色固体,将滤液浓缩,并用异丙醚重结晶,干燥箱干燥得到目标产物氟伏沙明9.22g(该步收率为94%)。
本发明的实施例二为:
实施例二与实施例一的区别仅在于:
(2):在冰浴下,用氮气保护,向上述(4-甲氧基丁基)氯化镁的无水四氢呋喃溶液中滴加对三氟甲基苯腈(10.26g,60mmoL)的无水四氢呋喃溶液,继续反应,用TLC板检测反应,待对三氟甲基苯腈基本反应完全后,滴加1mol/L盐酸,反应完毕静置分层;加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL×3)进行萃取反应,取有机相旋蒸浓缩,剩余物用正己烷重结晶,在干燥箱中干燥得到白色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮9.52g(该步收率为61%)。
本发明的实施例三为:
实施例三与实施例一的区别仅在于:
(3):向反应瓶中加入白色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮(9.17g,35.28mmoL)、盐酸羟胺(3.65g,52.92mmol),35%乙醇(23mL),低温下分批次加入氢氧化钠(1.88g,47.04mmoL),搅拌并加热回流进行反应;待反应结束后,加入稀盐酸,用二氯甲烷(30mL×2)萃取,之后用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩,剩余物用正己烷重结晶,干燥,得无色固体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟5.73g(该步收率为59%)。
本发明的实施例四为:
实施例四与实施例一的区别仅在于:
(5):向反应瓶中加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟(5.73g,20.82mmoL)、N-(2-氯乙基)苯甲酰胺(3.81g,20.82mmoL)、碳酸钠(2.21g,20.82mmoL)和无水乙醇(90mL),加热并用TLC板检测反应,待反应完全后,向体系中加入水(60mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取之后用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩,剩余物用异丙醚洗涤,干燥箱干燥得到N-(2-(((5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺7.47g(该步收率为85%)。
本发明的实施例五为:
实施例五与实施例四的区别仅在于:将碳酸钠替换为等摩尔的三乙胺,干燥得到N-(2-(((5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺6.24g(该步收率为71%)。
本发明的实施例六为:
实施例六与实施例四的区别仅在于:将碳酸钠替换为等摩尔的二乙胺,干燥得到N-(2-(((5-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)亚戊基)氨基)氧基)乙基)苯甲酰胺7.03g(该步收率为80%)。
本发明的实施例七为:
实施例七与实施例一的区别仅在于:(4-甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为1:1。5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2。镁屑和1-氯-4-甲氧基丁烷的投料摩尔比为1.5:1。胺保护基化合物与2-氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:2。5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与S1干燥后的产物的投料摩尔比为1:1.5。
本发明的实施例八为:
实施例八与实施例一的区别仅在于:(4-甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为3:1。5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:1。镁屑和1-氯-4-甲氧基丁烷的投料摩尔比为1:1。胺保护基化合物与2-氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:1。
本发明的对比例一为:路线II的生产方法
向反应瓶中,加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟(9.22g,
33.52mmoL),搅拌下加入2-氯乙烷胺盐酸盐(4.63g,40.22mmoL)、氢氧化钠(1.61g,40.22mmoL)。加热待反应完全后,向体系中加入水(35mL),用二氯甲烷(40mL×2)萃取、之后用无水硫酸钠干燥,旋蒸浓缩,剩余物用正己烷洗涤,得到目标产物氟伏沙明4.26g(该步收率为40%)。
综上,将实施例一与实施例四~六对比可知,S5中反应在强碱下反应收率较高,碳酸钠、三乙胺和二乙胺的碱性小于氢氧化钠,故率显著比使用氢氧化钠低。
将实施例一与对比例一对比可知,本申请的目标产物收率达94%,远高于路线II的生产方法。使用胺保护基化合物保护2-氯乙基胺的胺基后与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明,可避免2-氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应,有效提高反应收率。
将实施例一的苯甲酸替换成等摩尔的邻苯二甲酸、苯甲基氯、苯磺酰氯、氯甲酸苯甲基酯和芴甲氧羰酰氯中的任意一种,计算目标产物氟伏沙明的收率,计算结果见表1。
表1
由表1可知,当选用苯甲酸作为胺保护基的时候,在下一步碱性反应条件下中间体更稳定,且采用水合肼脱保护的选择性好,去脱保护条件温和,反应收率可达90%以上。
综上所述,本发明提供的氟伏沙明的制备方法通过使用格氏试剂制备5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟,然后使用胺保护基化合物保护2-氯乙基胺的胺基后与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟反应制备氟伏沙明。
本发明的制备路线操作简便,具有节约工时与能耗,原材料廉价易得等优点。该路线成功未使用含磷试剂,降低了后期处理成本,减少环境污染;避免使用钠氢试剂,降低了反应的安全风险;无2-氯乙基胺盐酸盐与氟伏沙明发生的取代反应,提高了反应收率,能得到纯度更高的中间体,更适合工艺生产放大。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书所作的等同变换,或直接或间接运用在相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种氟伏沙明的制备方法,其特征在于,胺保护基化合物与2-氯乙基胺反应后,加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟进行反应得到生成物;生成物与水合肼反应,得到氟伏沙明。
2.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1:将包含乙腈、2-氯乙烷胺盐酸盐、胺保护基化合物以及碱性物质的混合液进行加热反应和纯化,保护2-氯乙基胺;
S2:在S1的产物中加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟、氢氧化钠、无水乙醇进行加热反应,反应完成后,纯化得到生成物;
S3:将无水乙醇、S2的生成物与水合肼混合加热进行反应,反应结束后,经过纯化得到氟伏沙明。
3.根据权利要求2所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述胺保护基化合物与2-氯乙烷胺盐酸盐的投料摩尔比为1:2~1:1。
4.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述胺保护基化合物为苯甲酸、邻苯二甲酸、苯甲基氯、苯磺酰氯、氯甲酸苯甲基酯和芴甲氧羰酰氯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述胺保护基化合物为苯甲酸。
6.根据权利要求1所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备方法为:
步骤1:在-10~10℃的温度下,用氮气或惰性气体保护,向(4-甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液中加入对三氟甲基苯腈的四氢呋喃溶液,反应完毕后,依次进行淬灭反应和纯化得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮;
步骤2:乙醇、盐酸羟胺、氢氧化钠和5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮混合进行加热反应,然后纯化,得到5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟。
7.根据权利要求6所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述(4-甲氧基丁基)氯化镁和对三氟甲基苯腈的投料摩尔比为3:1~1:1。
8.根据权利要求6所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与盐酸羟胺的投料摩尔比为1:2~1:1。
9.根据权利要求6所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述(4-甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液的制备方法为:在氮气保护下,将四氢呋喃、活化的镁屑、碘单质和1,2-二溴乙烷搅拌并升温至回流,在回流状态下,滴加1-氯-4-甲氧基丁烷的四氢呋喃溶液,引发反应后,继续搅拌至镁屑消失,得到(4-甲氧基丁基)氯化镁的四氢呋喃溶液。
10.根据权利要求9所述的氟伏沙明的制备方法,其特征在于,所述镁屑和1-氯-4-甲氧基丁烷的投料摩尔比为1.5:1~1:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310487806.7A CN116574030A (zh) | 2023-05-04 | 2023-05-04 | 一种氟伏沙明的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310487806.7A CN116574030A (zh) | 2023-05-04 | 2023-05-04 | 一种氟伏沙明的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116574030A true CN116574030A (zh) | 2023-08-11 |
Family
ID=87544629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310487806.7A Pending CN116574030A (zh) | 2023-05-04 | 2023-05-04 | 一种氟伏沙明的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN116574030A (zh) |
-
2023
- 2023-05-04 CN CN202310487806.7A patent/CN116574030A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5457555B2 (ja) | トリサイクリック誘導体の製造方法 | |
KR20010053294A (ko) | 오르토-알킬화 벤조산 유도체의 제조방법 | |
AU2021102631A4 (en) | Method for preparing 2,4-dichloro-3,5-dinitrobenzotrifluoride | |
CN106866452A (zh) | 一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 | |
CN116574030A (zh) | 一种氟伏沙明的制备方法 | |
CN106699595A (zh) | 一种拉科酰胺制备方法 | |
EP2821389A1 (en) | Production method for compound comprising amino group and/or hydroxyl group | |
CN110698335A (zh) | 一种特布他林中间体的合成方法 | |
CN105294828B (zh) | 奥贝他韦的制备方法 | |
JPS6227059B2 (zh) | ||
CN113548994A (zh) | 一种(s)-3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法 | |
CN113277963A (zh) | 一种胺类化合物及其制备方法与应用 | |
CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
CN112920053A (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
CN111170885A (zh) | 左旋米那普仑盐酸盐的制备 | |
JP4038024B2 (ja) | 1−クロロ−4−アリールブタン類の製造方法 | |
CN104672180A (zh) | 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
CN103896793B (zh) | 一种酰胺类化合物的合成方法 | |
KR100407720B1 (ko) | N-[3-{3-(1-피페리디닐메틸)페녹시}프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법 | |
CN115722266B (zh) | 一种氮杂卡宾-胺基-钌催化剂及其制备方法和应用 | |
CN106588833B (zh) | 一种拉呋替丁氧化杂质的合成方法 | |
CN109384754B (zh) | 一种盐酸决奈达隆的制备方法 | |
CN110511192A (zh) | 一种苯酰胺类化合物及其合成方法 | |
CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
CN112441934B (zh) | 一种卤代氧杂烯丙基胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |