CN103896793B - 一种酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种复合催化制备酰胺类化合物的方法，所述方法以TBHP/添加剂的复合催化体系而实现了酰胺类化合物的高收率合成，其中添加剂各组分的种类具有显著的特异性。本发明人通过实验手段筛选出三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠为添加剂的最佳组合。所述合成方法实现了芳基乙烯氧化制备酰胺化合物的反应，且提高反应的收率，具有较高的经济效益和市场应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种酰胺类化合物的合成方法，更具体地涉及一种TBHP/添加剂复合催化制备酰胺类化合物的方法，属于有机化工合成领域。
背景技术
酰胺类化合物是现代有机合成中的一种重要的构筑单元，其广泛应用于材料科学、医药生物、化工中间体等诸多实用性领域。传统合成酰胺的方法往往涉及：采用偶联或缩合试剂将不活泼的羧酸转化为活泼的羧酸酯进而与胺反应制备酰胺；或者是采用羧酸衍生物如酰氯与胺反应来制备酰胺。
近年来，科研人员也开发了多种其它用于制备酰胺类化合物的新方法，其主要有如下几种：
Anne Brennfuhrer等(“Palladium-Catalyzed Carbonylation Reactionsof Aryl Halides and Related Compounds”,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,4114-4133)报道了一种金属钯催化的芳基卤的氨基羰基化反应，其典型的反应式如下：
Chen Cheng等(“Oxidative amide synthesis directly from alcoholswith amines”,Organic&Biomolecular Chemistry,2011,9,20-26)报道了一种由伯醇和胺经过渡金属催化的氧化反应制备酰胺的策略，其发展了多种催化剂用于以醇为原料直接氧化制备酰胺，反应式如下：
Wang Ye等(“Manganese oxide-catalyzed transformation of primaryamines to primary amides through the sequence of oxidativedehydrogenation and successive hydration”,Chem.Commun.,2012,48,2642-2644)报道了一种氧化镁八面体分子筛(OMS-2)催化伯胺制备相应的伯酰胺化合物的方法，该催化反应经历连续氧化脱氢和水合反应，具有反应高效、催化剂可重复使用的优点，其反应式如下：
Nathan A.Owston等(“Iridium-Catalyzed Conversion of Alcoholsinto Amides via Oximes”,Organic Letters,2007,9,73-75)报道了一种铱催化剂[Ir(Cp*)Cl2]2催化肟重排反应制备酰胺的方法，该反应可催化醇的氢转移反应而一锅法制备酰胺，其反应式如下：
尽管现有技术已存在上述多种制备工艺，但这些工艺仍然在某些方面不尽如人意(如产物收率、使用贵金属催化剂等)，而伴随社会的发展和科技的进步，绿色、可持续发展的策略已成为合成研究的共识，其主要用以避免剧毒化合物、昂贵试剂的使用。由此可见，开发一种无需过渡金属催化剂的合成工艺必将更加切合绿色化学的理念。
本发明人针对现有技术存在的缺陷，旨在通过在现有技术分析和文献考察的基础上，通过科学的实验探索而研发一种酰胺化合物的新型合成方法，从而克服现有技术缺陷，充分满足有机、化工、医药等领域的各种需求。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种酰胺化合物的新型合成方法，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在开放环境下，向反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，搅拌混合均匀，再加入TBHP(叔丁基过氧化氢)和添加剂，搅拌升温反应；反应完毕后将反应体系冷却至室温，然后加入无水硫酸钠干燥、过滤后，再真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中：
R1为带有1-5个取代基或未取代的苯基、吡啶基；所述取代基各自为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基或氨基；
R2为H或C1-C6烷基。
在本发明的所述合成方法中，R1为带有1-5个取代基或未取代的苯基，其中的取代基个数为1-5个，例如可为1个、2个、3个、4个或5个。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的混合物，其中三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的质量比为1:0.6-0.8:0.2-0.4，优选1:0.7:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2，非限定性地可为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2，优选为1:1.2-1.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与TBHP的摩尔比为1:1-4，例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4，优选为1:1.5-2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述TBHP的形态并没有严格的限定，例如可为市售质量含量为70%的TBHP水溶液的形式。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以克(g)计的所述添加剂的比为1:12-15mol/g，即每1mol式(I)化合物使用12-15g添加剂，非限定性地可为1:12mol/g、1:12.5mol/g、1:13mol/g、1:13.5mol/g、1:14mol/g、1:14.5mol/g或1:15mol/g，优选为1:12.5-13.5mol/g。
在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为9-12h，非限定性地可为9h、10h、11h或12h。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、75℃、80℃、85℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，当式(II)化合物为氨气时，则采用质量浓度为25-30%氨水溶液作为原料进行加入，当为其它非气态胺时则采用直接加料的方式或以水溶液的形式进行加入
在本发明的所述合成方法中，柱色谱纯化采用体积比为2:1的乙酸乙酯和正己烷的混合液作为洗脱液。下面的所有实施例中均采用该洗脱液进行洗脱。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、首次采用添加剂辅助TBHP的体系组成了新型高效的催化体系，实现了芳基乙烯类化合物的氧化反应而制备得到酰胺化合物，且有效提高了产品收率。
2、通过实验探究了添加剂中各组分的影响，筛选出了最优的添加剂组成，其有效协同TBHP而提升了反应体系的整体性能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在开放环境下，向反应釜中加入1mol式(I)化合物和1.4mol式(II)化合物(其中NH3为质量浓度30%水溶液的氨水形式)，搅拌混合均匀，再加入质量浓度为70%的TBHP水溶液(其中TBHP为1.5mol)和质量比为1:0.7:0.3的三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的添加剂混合物(总质量为12.5g)，搅拌升温至80℃反应12h；反应完毕后将反应体系冷却至室温，然后加入无水硫酸钠干燥、过滤后，再真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为91.2%，纯度为98.7%(HPLC)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),7.01-7.04(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.63(s,1H)；
MS:149.08。
实施例2
在开放环境下，向反应釜中加入1mol式(I)化合物和1.2mol式(II)化合物(其中NH3为质量浓度30%水溶液的氨水形式)，搅拌混合均匀，再加入质量浓度为70%的TBHP水溶液(其中TBHP为2mol)和质量比为1:0.7:0.3的三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的添加剂混合物(总质量为13g)，搅拌升温至85℃反应10h；反应完毕后将反应体系冷却至室温，然后加入无水硫酸钠干燥、过滤后，再真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为90.9%，纯度为98.3%(HPLC)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ6.13-6.34(m,2H),7.34-7.48(m,2H),7.47-7.70(m,2H)；
MS:198.95。
实施例3
在开放环境下，向反应釜中加入1mol式(I)化合物和1.5mol式(II)化合物(其中NH3为质量浓度25%水溶液的氨水形式)，搅拌混合均匀，再加入质量浓度为70%的TBHP水溶液(其中TBHP为2.5mol)和质量比为1:0.7:0.3的三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的添加剂混合物(总质量为13.5g)，搅拌升温至90℃反应9h；反应完毕后将反应体系冷却至室温，然后加入无水硫酸钠干燥、过滤后，再真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为91.5%，纯度为98.6%(HPLC)。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ5.65(s,2H,NH2),6.58-6.68(m,2H),6.98-7.10(m,1H),7.67-7.76(m,3H)；
MS[M+Ma]+:159.05。
实施例4
在开放环境下，向反应釜中加入1mol式(I)化合物和1.3mol式(II)化合物(其中式(II)化合物为质量浓度25%水溶液的形式)，搅拌混合均匀，再加入质量浓度为70%的TBHP水溶液(其中TBHP为2mol)和质量比为1:0.7:0.3的三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的添加剂混合物(总质量为13g)，搅拌升温至90℃反应12h；反应完毕后将反应体系冷却至室温，然后加入无水硫酸钠干燥、过滤后，再真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为91.2%，纯度为98.7%(HPLC)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.48Hz,3H),1.28-1.34(m,4H),1.53-1.62(m,2H),3.39-3.45(m,2H),6.47(s,1H),7.34-7.47(m,3H),7.74-7.79(m,2H)；
MS:191.12。
实施例5-8
除将添加剂中的三乙基氧鎓四氟硼酸盐替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
实施例9-12
除将添加剂中的HSi(OEt)3替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
实施例13-16
除添加剂中未加入乙二胺四乙酸二钠外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
“--”表示不添加乙二胺四乙酸二钠。
从实施例1-4和表1-3的结果可见，添加剂各组分的种类和组成是影响添加剂与反应试剂促进反应性能的重要原因，本发明人正是通过向体系中引入具有高效协同促进反应作用的添加剂而实现该反应的快速进行，并达到了高收率的技术效果。期间，筛选了添加剂各组分的最佳种类组合，使其助催化性能达到工业最优的条件。
实施例17-20
除未加入添加剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
“--”表示不添加添加剂。
从实施例1-4和表4的结果可见，添加剂的加入大幅提高了反应收率，其与TBHP间显而易见地存在协同增效的作用，有效启动或触发反应并加速反应进行，大大提高了原料的利用率，能够显著增加企业利润。
综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，开发了一种酰胺化合物的新型合成方法，该工艺以TBHP/添加剂作为复合催化反应体系，明显改善了现有技术收率低的缺点，本发明人还通过常规的实验手段而优化选择了添加剂各组分的最佳匹配组合。本发明首次采用复合催化体系实现了酰胺化合物的合成，具有明显的经济效益和市场前景。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在开放环境下，向反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，搅拌混合均匀，再加入叔丁基过氧化氢和添加剂，搅拌升温反应；反应完毕后将反应体系冷却至室温，然后加入无水硫酸钠干燥、过滤后，再真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中：
R1为带有1-5个取代基或未取代的苯基；所述取代基各自为C1-C6烷基、卤素或氨基；
R2为H或C1-C6烷基；
所述添加剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的混合物；
所述添加剂中三乙基氧鎓四氟硼酸盐、HSi(OEt)3和乙二胺四乙酸二钠的质量比为1:0.6-0.8:0.2-0.4。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1-2。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与叔丁基过氧化氢的摩尔比为1:1-4。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述叔丁基过氧化氢为质量含量为70％的叔丁基过氧化氢水溶液。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以克计的所述添加剂的比为1:12-15mol/g。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应时间为9-12h，反应温度为70-90℃。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：当式(II)化合物为氨气时，则采用质量浓度为25-30％氨水溶液作为原料进行加入，当为其它非气态胺时则采用直接加料的方式或以水溶液的形式进行加入。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述柱色谱纯化采用体积比为2:1的乙酸乙酯和正己烷的混合液作为洗脱液。
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