CN116570659A - 一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法；所述治疗抑郁症和失眠的中药组合物按照重量份计，其包括：白芷5–15重量份；川芎4–8重量份；五味子4–8重量份；和薄荷脑0.02–0.12重量份。本发明开发的“白芷、川芎、五味子及薄荷脑”等4味组方，能够达到增效减毒、经济合理用药等目的，为抑郁症患者的临床治疗提供更多选择。本发明的药物组合物抗抑郁症效果显著，具有良好的应用前景。

Description

一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法。
背景技术
抑郁症是一类常见的情感性精神障碍，以显著而持久的情绪低落、活动能力减退、快感缺乏、失眠、思维与认知功能迟缓为临床主要特征，部分患者伴有自伤、自杀等行为。约90％的抑郁症患者有失眠症状，失眠既是抑郁症发病和复发的重要风险因素，也会加重抑郁症病情和自杀风险。因此在治疗抑郁症的同时改善失眠症状可有效提升治疗效果，改善患者生存质量。
西医认为，抑郁症的发生涉及神经递质及其受体异常、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进、神经免疫炎症、神经营养缺乏、神经元再生障碍等。目前临床治疗抑郁症的药物主要包括5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)、NE重摄取抑制剂(NRIs)、5-HT/NE双重重摄取抑制剂(SNRIs)、三环类抗抑郁药物(TCAs)及单胺氧化酶抑制剂等(MAOIs)。这些药物起效迟缓、有效率低，对失眠症状改善作用有限，长期服用会导致认知能力下降、脏器功能紊乱、性功能减退等毒副作用。
中医将抑郁症归于郁证、脏躁、百合病等范畴，认为其发生与阴阳失衡、气血失和、五藏功能失调、元神失养、痰浊阻滞等密切相关。抑郁症的常见中医证候可分为肝郁脾虚型、肝郁痰阻型、肝郁气滞型、气滞血瘀型、心肾不交型、心脾两虚型，临床上以肝郁脾虚型、心脾两虚型较为常见。中医治疗抑郁症一般从肝论治，其次从脾、心、肾论治，发展成中重度则需从瘀论治。中医将失眠成为“不寐”，又称“不得卧”“目不瞑”，《内经》认为失眠由“邪气客于脏腑,卫气行于阳,不能入阴”所致。失眠症的常见中医证候分型同样包括心肾不交、心脾两虚和肝郁化火等主要类型。因此，抑郁症与失眠症的病因均是情志失调，病机均与神明失养、情志不舒有关，在中医层面同样关系密切。
现代药理学研究表明，多种中药或中药单体成分具有补虚祛邪、调节脏腑功能、改善抑郁情绪等功效，其中白芷、川芎、五味子及薄荷脑的抗抑郁活性均有相关文献报道。但是，白芷、川芎、五味子及薄荷脑单独用药并对动物模型发挥抗抑郁作用时，所需剂量较大，折算为人用剂量分别为70.0(生药)、46.0(生药)、10.8(浸膏)、0.15g/d，远超《中华人民共和国药典2020年版》规定的临床用量；且其疗效与稳定性有待提高，严重制约进一步的开发和应用。
中药复方是中医用药的主要形式，具有多组分、多靶点、多途径等特点。它基于辨证的思想观点，按照君臣佐使的组方原则，选择合适的中药饮片、按一定组方比例配伍而成，每味中药含有复杂的化学成分，能够从整体水平调节机体生理机能状态。我们之前的申请IDC170117已经属于现有技术，其中公开了的“白芷、川芎”两味组方对小鼠行为绝望模型表现出显著抗抑郁作用，但其所需剂量较高，折算为人用剂量约为白芷(生药)35+川芎(生药)21g/d，药物剂量的增高会导致副作用及毒性增强的不良后果；且已公开的白芷川芎组合物并没有发现在抗抑郁的同时有治疗失眠作用。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷和不足，本发明提供一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法，其为一种含薄荷脑的药物组合物及其制备方法，其进一步地为一种含白芷、川芎、五味子和薄荷脑的抗抑郁症药物的中药组合物以及其制备方法和用途。
依据本发明技术方案的第一方面，本发明提供一种药物组合物，按照重量份计，其包括：
优选地，所述药物组合物包括：
优选地，所述药物组合物包括：
依据本发明技术方案的第二方面，本发明提供上述药物组合物的制备方法，其包含如下步骤：
提取步骤：将白芷、川芎和五味子分别提取或者合并提取，得到白芷川芎五味子提取物；所述白芷川芎五味子提取物为浸膏；
混合步骤：将提取步骤的白芷川芎五味子提取物与薄荷脑混合均匀即得。
优选地，所述的提取步骤包括：
(1)将白芷、川芎和五味子分别或者合并用水进行一次或多次煎煮，得到煎煮液或者合并的煎煮液；优选地，将煎煮液离心得到上清液；
(2)将煎煮液或上清液减压浓缩、干燥，得浸膏，为白芷、川芎和五味子各自的提取物或者白芷川芎五味子提取物。
进一步地，在步骤(1)之前，还包括将白芷、川芎和五味子分别粉碎或者混合后粉碎的步骤；优选地，粉碎后用水浸泡至少0.5小时，例如1–3小时。
其中，在药物组合物的制备方法中，煎煮时间为0.5–10小时，优选为0.5–5小时、0.5–3小时、0.5–2小时、0.8小时–1.5小时或者1小时。进一步地，水的用量为5–20倍量、8–15倍量或者10–12倍量。
依据本发明技术方案的第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物的活性成分由白芷、川芎、五味子和薄荷脑组成；或者由白芷川芎五味子提取物和薄荷脑组成。
更进一步地，上述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物由白芷、川芎、五味子、薄荷脑以及一种或多种药学上可接受的辅料组成；或者
优选地，所述药物组合物由白芷川芎五味子提取物、薄荷脑以及一种或多种药学上可接受的辅料组成。
进一步地，的药物组合物的单位剂量为11.025–44.1g，优选为22.05g。
依据本发明技术方案的第四方面，本发明提供一种药物组合物用于抗抑郁症的用途。
本发明的有益技术效果
1、本发明的一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法与现有技术相比，白芷和川芎的剂量降低从而具备更好的安全性，并且在药效上具有显著的抗抑郁和镇静催眠作用。
2、本发明一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物具有显著抗抑郁样作用和镇静催眠作用，其主要包括白芷、川芎、五味子和薄荷脑。该中药组合物制备简单、药效显著，具有广泛的应用前景及开发价值。从中医辩证角度分析，白芷、川芎辛温，分别具有解表散寒、活血行气化瘀之功效；醋五味子酸甘温，益气生津、补肾宁心；薄荷脑辛凉，可清利头目、醒神开窍；诸药合用，可奏疏肝、活血、行气、止痛之功。本发明开发的“白芷、川芎、五味子及薄荷脑”4味组方，能够达到增效减毒、经济合理用药等目的，为抑郁症患者的临床治疗提供更多选择。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明提供一种治疗抑郁症和失眠的中药组合物及其制备方法，其具体地提供一种药物组合物，按照重量份计，其包括：
优选地，所述药物组合物包括：
优选地，所述药物组合物包括：
进一步地，本发明提供上述药物组合物的制备方法，其包含如下步骤：
提取步骤：将白芷、川芎和五味子分别提取或者合并提取，得到白芷川芎五味子提取物；所述白芷川芎五味子提取物为浸膏；
混合步骤：将提取步骤的白芷川芎五味子提取物与薄荷脑混合均匀即得。
优选地，所述的提取步骤包括：
(1)将白芷、川芎和五味子分别或者合并用水进行一次或多次煎煮，得到煎煮液或者合并的煎煮液；优选地，将煎煮液离心得到上清液；
(2)将煎煮液或上清液减压浓缩、干燥，得浸膏，为白芷、川芎和五味子各自的提取物或者白芷川芎五味子提取物。
进一步地，在步骤(1)之前，还包括将白芷、川芎和五味子分别粉碎或者混合后粉碎的步骤；优选地，粉碎后用水浸泡至少0.5小时，例如1–3小时。
其中，在药物组合物的制备方法中，煎煮时间为0.5–10小时，优选为0.5–5小时、0.5–3小时、0.5–2小时、0.8小时–1.5小时或者1小时。进一步地，水的用量为5–20倍量、8–15倍量或者10–12倍量。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物的活性成分由白芷、川芎、五味子和薄荷脑组成；或者由白芷川芎五味子提取物和薄荷脑组成。
更进一步地，上述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物由白芷、川芎、五味子、薄荷脑以及一种或多种药学上可接受的辅料组成；或者
优选地，所述药物组合物由白芷川芎五味子提取物、薄荷脑以及一种或多种药学上可接受的辅料组成。
进一步地，的药物组合物的单位剂量为11.025–44.1g，优选为22.05g。
进一步地，本发明提供一种药物组合物用于抗抑郁症的用途。
在下面，对本发明的另外实施例给予说明：本发明提供了一种药物组合物，其治疗抑郁症和失眠，其包含有效量的有效成分，所述有效成分选自如下的(1)至(3)项中的任意一项：
(1)白芷、川芎、五味子和薄荷脑；
(2)白芷、川芎、五味子混合物的提取物和薄荷脑；
(3)白芷、川芎、五味子提取物的混合物和薄荷脑。
本发明中，上述(1)至(3)项中的药物组合物，其组分及配比如下：白芷5–20份，川芎3–12份，五味子3–12份，薄荷脑0.025–0.1份。
可选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
在某些优选的实施方案中，白芷的配比为8–15份，优选为8–12份，特别优选为10份。
在某些优选的实施方案中，川芎的配比为5–10份，优选为5–8份，特别优选为6份。
在某些优选的实施方案中，五味子的配比为5–10份，优选为5–8份，特别优选为6份。
在某些优选的实施方案中，薄荷脑的配比为0.04–0.075份，优选为0.04–0.06份，特别优选为0.05份。
进一步地，本发明提供一种上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将白芷、川芎和五味子分别提取得到白芷提取物、川芎提取物和五味子提取物，将所得的提取物混合即得白芷川芎五味子提取物；或者
将白芷和川芎合并提取得到白芷川芎提取物，将五味子提取得到五味子提取物，将所得的提取物混合即得白芷川芎五味子提取物；或者
将白芷和五味子合并提取得到白芷五味子提取物，将川芎提取得到川芎提取物，将所得的提取物混合即得白芷川芎五味子提取物；或者
将川芎和五味子合并提取得到川芎五味子提取物，将白芷提取得到白芷提取物，将所得的提取物混合即得白芷川芎五味子提取物；或者
将白芷、川芎和五味子合并提取得到白芷川芎五味子提取物。
(2)将步骤(1)中的白芷川芎五味子提取物与薄荷脑混合均匀即得。
在某些优选的方案中，用蒸馏水对白芷、川芎、五味子混合物进行提取，其特征在于如下的(1)至(8)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物用蒸馏水进行浸泡；优选地，如至少1小时、至少2小时、或者至少6小时；
(3)所用蒸馏水与白芷、川芎、五味子混合物的体积重量比(L/kg)为1–20；优选地，如1–15、2–12、5–10，特别优选为10；
(4)提取时间为至少10分钟；优选地，如至少20分钟、至少0.5小时、至少1小时；
(5)提取温度为100℃；
(6)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(7)提取1次或者多次；优选地，如2次或者3次；
(8)将提取液进行过滤、离心、浓缩，得到浸膏。
在某些优选的方案中，用乙醇溶液对白芷、川芎、五味子混合物进行提取，其包括以下的(1)至(9)项中的任意一项或者多项的步骤：
(1)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物用乙醇溶液进行浸泡；优选地，如至少1小时、至少2小时、或者至少6小时；
(3)所用乙醇溶液与白芷、川芎、五味子混合物的体积重量比(L/kg)为1–20；优选地，如1–15、2–12、5–10，特别优选为10；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％–99％；优选地，如50％–95％、50％–90％、60％–95％、60％–90％；
(5)提取时间为至少10分钟；优选地，如至少20分钟、至少0.5小时、至少1小时；
(6)提取温度为5–100℃；优选地，如10–100℃、15–95℃、20–80℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次；优选地，如2次或者3次；
(9)将提取液进行过滤、离心、浓缩，得到浸膏。
在另外的实施例中，本发明提供一种药物制剂。该药物制剂由上述的有效量的有效成分与药学上可接受的辅料制成，药学上可接受的辅料例如载体或赋形剂；具体地，药物制剂的剂型可为注射剂、口服液、胶囊、片剂、颗粒剂、丸剂或提取物再混合剂型。
所述的药物制剂可采用药学上的常规加工方法制成。
需要说明的是，本发明中的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
通常本发明药物组合物含有0.1－90重量％的有效成分。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将有效成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。剂量水平须根据具体的给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史等来选定。但是，本领域的做法是，给药剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
在另一实施例中，本发明提供一种选自如下的(1)至(3)中的任意一项有效量的有效成分在制备治疗和/或预防抑郁症的药物中的用途：
(1)白芷、川芎、五味子和薄荷脑；
(2)白芷、川芎、五味子混合物的提取物和薄荷脑；
(3)白芷、川芎、五味子提取物的混合物和薄荷脑。
本发明中，上述(1)和(2)项中的药物组合物，其组分及配比如下：白芷5–20份，川芎3–12份，五味子3–12份，薄荷脑0.025–0.1份。
可选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
在某些优选的实施方案中，白芷的配比为8–15份，优选为8–12份，特别优选为10份。
在某些优选的实施方案中，川芎的配比为5–10份，优选为5–8份，特别优选为6份。
在某些优选的实施方案中，五味子的配比为5–10份，优选为5–8份，特别优选为6份。
在某些优选的实施方案中，薄荷脑的配比为0.04–0.075份，优选为0.04–0.06份，特别优选为0.05份。
在某些优选的方案中，用蒸馏水对白芷、川芎、五味子混合物进行提取，其包括如下的(1)至(8)项中的任意一项或者多项工艺：
(1)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物用蒸馏水进行浸泡；优选地，如至少1小时、至少2小时、或者至少6小时；
(3)所用蒸馏水与白芷、川芎、五味子混合物的体积重量比(L/kg)为1–20；优选地，如1–15、2–12、5–10，特别优选为10；
(4)提取时间为至少10分钟；优选地，如至少20分钟、至少0.5小时、至少1小时；
(5)提取温度为100℃；
(6)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(7)提取1次或者多次；优选地，如2次或者3次；
(8)将提取液进行过滤、离心、浓缩，得到浸膏。
在某些优选的方案中，用乙醇溶液对白芷、川芎、五味子混合物进行提取，其特征在于如下的(1)至(9)项中的任意一项或者多项：
(1)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物进行粉碎；
(2)提取之前，将白芷、川芎、五味子混合物用乙醇溶液进行浸泡；优选地，如至少1小时、至少2小时、或者至少6小时；
(3)所用乙醇溶液与白芷、川芎、五味子混合物的体积重量比(L/kg)为1–20；优选地，如1–15、2–12、5–10，特别优选为10；
(4)所用乙醇溶液的体积浓度为50％–99％；优选地，如50％–95％、50％–90％、60％–95％、60％–90％；
(5)提取时间为至少10分钟；优选地，如至少20分钟、至少0.5小时、至少1小时；
(6)提取温度为5–100℃；优选地，如10–100℃、15–95℃、20–80℃；
(7)提取过程中同时进行搅拌或者振动；
(8)提取1次或者多次；优选地，如2次或者3次；
(9)将提取液进行过滤、离心、浓缩，得到浸膏。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗和/或预防抑郁症的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的本发明中任一项所述的药物组合物的步骤。
但应认识到，本发明的药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，给药的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明的药物组合物以有效成分计算用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001－1000mg/kg体重/天，例如介于0.01－800mg/kg体重/天，例如介于0.01－500mg/kg体重/天。
根据本发明的药物组合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
在本发明中，如果没有特别说明，所述白芷为白芷药材。在本发明的一个实施方案中，所述白芷为白芷饮片。通常情况下，白芷为根部入药。
在本发明中，如果没有特别说明，所述川芎为川芎药材。在本发明的一个实施方案中，所述川芎为川芎饮片。
在本发明中，如果没有特别说明，所述五味子为醋五味子。
在本发明中，如果没有特别说明，所述薄荷脑为L-型薄荷脑。
本发明所述乙醇溶液，如果没有特别说明，其浓度均为体积百分比浓度。所述乙醇如果没有特别说明，是指乙醇溶液。
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明药物组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
需要说明的是：本发明中的白芷、川芎、五味子、薄荷脑均购自北京同仁堂，度洛西汀盐酸盐(简称为度洛西汀)购自上海万代制药有限公司。
下面结合实施例对本发明进一步给予说明和验证。
实施例1：药物组合物的制备
1.白芷-川芎-五味子水提浸膏的制备
按以下比例称取原料药：白芷10份、川芎6份、五味子6份。将其混合、粉碎，按体积重量比10(L/kg)加入蒸馏水，浸泡1小时，煎煮1小时，过滤煎煮液；在相同条件下对固体药渣进行第2次提取；合并2次煎煮液，离心得上清液；将上清液减压浓缩、干燥，得浸膏，提取率为41.1％。
2.白芷-川芎-五味子醇提浸膏的制备
按以下比例称取原料药：白芷10份、川芎6份、五味子6份。将其混合、粉碎，按体积重量比10(L/kg)加入体积浓度为70％的乙醇溶液，浸泡1小时，煎煮1小时，过滤煎煮液；在相同条件下用蒸馏水对固体药渣进行第2次及第3次提取；合并3次煎煮液，离心得上清液；将上清液减压浓缩、干燥，得浸膏，提取率为40.0％。
3.受试样品的配制
根据“人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值”及药物提取率，折算动物给药剂量；并结合单次灌胃体积(20ml/kg)，换算对应的药物浓度。
将水提浸膏或醇提浸膏研磨成粉末，称取适量并用蒸馏水混悬；将薄荷脑研磨成粉末，称取适量并用DMSO溶解；然后移取适量含薄荷脑的DMSO溶液，加入上述混悬液；用蒸馏水定容，使水提浸膏+薄荷脑的最终溶度与给药剂量对应，DMSO体积浓度为1％。
实施例2：急性给药对小鼠抑郁样行为的影响
1.单次给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验仪器：小鼠悬尾箱，25×25×35cm，顶板中心绳连一个小夹子。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为7组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，1％DMSO)、度洛西汀组(20mg/kg)、水提浸膏组(1200mg/kg)、薄荷脑组(6.5mg/kg)、药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)，单次灌胃(20ml/kg)。给药60min后进行悬尾实验。将胶布粘在小鼠尾端1cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表1。
表1急性给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
根据表1的实验结果可以发现：单次给予阳性药度洛西汀(20mg/kg)可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异具有显著性(P<0.01)。单次给予水提浸膏(1200mg/kg)或薄荷脑(6.5mg/kg)不能显著缩短悬尾不动时间，但药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。上述结果提示药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)在此模型上具有抗抑郁作用。
2.单次给药对小鼠强迫游泳不动时间的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验仪器：小鼠游泳装置，圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为7组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，1％DMSO)、度洛西汀组(20mg/kg)、水提浸膏组(1200mg/kg)、薄荷脑组(6.5mg/kg)、药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)，单次灌胃(20ml/kg)。给药60min后进行强迫游泳。将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表2。
表2急性给药对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，***P<0.001
根据表2的实验结果可以发现：单次给予阳性药度洛西汀(20mg/kg)可缩短小鼠强迫游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异具有显著性(P<0.001)。单次给予水提浸膏(1200mg/kg)或薄荷脑(6.5mg/kg)不能显著缩短强迫游泳不动时间，但药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)不同剂量可缩短小鼠强迫游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。上述结果提示药物组合物低、中、高剂量(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)在此模型上均具有抗抑郁作用。
实施例3：亚慢性给药对小鼠抑郁样行为的影响
1.连续给药7天对小鼠悬尾实验不动时间的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验仪器：小鼠悬尾箱，25×25×35cm，顶板中心绳连一个小夹子。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为6组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，1％DMSO)、度洛西汀组(20mg/kg)、水提浸膏组(1200mg/kg)、药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)，长期灌胃(20ml/kg)。第7天给药60min后进行悬尾实验。将胶布粘在小鼠尾端1cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表3。
表3亚慢性给药对小鼠悬尾实验不动时间的影响
注：n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
根据表3的实验结果可以发现：连续7天给予阳性药度洛西汀(20mg/kg)可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异具有显著性(P<0.01)。连续7天给予水提浸膏(1200mg/kg)可缩短悬尾不动时间，但与溶剂对照组比较差异没有显著性(P>0.05)。连续7天给予高剂量药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)可缩短小鼠悬尾不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。上述结果提示药物组合物高剂量(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)亚慢性给药在该模型上具有抗抑郁作用。
2.连续给药7天对小鼠强迫游泳不动时间的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验仪器：小鼠游泳装置，圆形玻璃容器，高25cm，直径10cm。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为6组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，1％DMSO)、度洛西汀组(20mg/kg)、水提浸膏组(1200mg/kg)、药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)，长期灌胃(20ml/kg)。第7天给药60min后进行强迫游泳，将小鼠放入高25cm，直径10cm，水深19cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表4。
表4亚慢性给药对小鼠强迫游泳不动时间的影响
注：n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
根据表4的实验结果可以发现：连续7天给予阳性药度洛西汀(20mg/kg)可缩短小鼠强迫游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.05)。连续7天给予水提浸膏(1200mg/kg)可缩短强迫游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异具有显著性(P<0.05)。药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)不同剂量连续给药7天亦可缩短小鼠强迫游泳不动时间，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.01或0.05)。上述结果提示水提浸膏(1200mg/kg)及药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)亚慢性给药在该模型上均表现出抗抑郁作用。
3.连续给药9天对5-HTP诱导小鼠甩头行为的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为6组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，1％DMSO)、度洛西汀组(第1–8天，20mg/kg；第9天，5mg/kg)、水提浸膏组(1200mg/kg)、药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)，长期灌胃(20ml/kg)。第9天给药60min后，腹腔注射5-HTP(美国Sigma公司，120mg/kg)，记录20min，观察后15min内小鼠甩头行为次数。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表5。
表5亚慢性给药对5-HTP诱导小鼠甩头行为的影响
注：n＝10，与溶剂对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
根据表5的实验结果可以发现：连续9天给予阳性药度洛西汀(第1–8天，20mg/kg；第9天，5mg/kg)可增加5-HTP诱导小鼠甩头次数，与溶剂对照组比较差异有显著性(P<0.01)。连续9天给予水提浸膏(1200mg/kg)不能显著增加5-HTP诱导小鼠甩头次数，但连续给药9天给予高剂量药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)可增加5-HTP诱导小鼠甩头次数，与溶剂对照组比较差异具有显著性(P<0.01)。上述结果提示该药物组合物(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)具有抗抑郁作用，并且可能与增强5-HT系统功能有关。
4.连续给药9天对小鼠利血平化行为的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，按体重均衡随机分为6组，每组10只，分别为溶剂对照组(vehicle，1％DMSO)、模型对照组(vehicle，1％DMSO)，度洛西汀组(20mg/kg)、水提浸膏组(1200mg/kg)、药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，300mg/kg+1.625mg/kg、600mg/kg+3.25mg/kg、1200mg/kg+6.5mg/kg)，长期灌胃(20ml/kg)。第9天给药60min后，溶剂对照组腹腔注射0.2％冰醋酸(10ml/kg)，其余组腹腔注射利血平(2.5mg/kg，0.2％冰醋酸溶解)，观察测定以下指标：(1)眼睑下垂：给予利血平1.5h后，按小鼠眼睑闭合程度打分，完全睁开0分，1/4闭合1分，1/2闭合2分，3/4闭合3分，全闭合4分。统计各组平均得分。(2)运动不能：给予利血平1.5h后，将小鼠置于直径7.5cm的圆圈中央进行观察，15s内不能走出圆圈记为“运动不能”。记录各组运动不能小鼠只数。(3)肛温：分别于各组给药前(T0)和给予利血平2h后(T1)用电子温度计检测小鼠肛温。统计2次肛温差值ΔT(ΔT＝T0-T1)。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表6。
表6亚慢性给药对小鼠利血平化行为的影响
注：n＝10，与溶剂对照组比较，***P<0.001；与模型对照组比较，#P<0.05，###P<0.001
根据表6的实验结果可以发现：腹腔注射利血平后，与正常对照组相比，模型对照组小鼠行为出现明显改变，即眼睑下垂、体温降低和运动不能(P<0.01)，提示利血平化模型成功。与模型对照组相比，度洛西汀对利血平化引起的眼睑下垂和体温降低都有显著逆转作用(P<0.001，P<0.05)；浸膏(1200mg/kg)及高剂量药物组合物(浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)均可显著减少小鼠眼睑下垂得分(P<0.05)，但对利血平化引起的体温降低和运动不能无显著影响。上述结果提示浸膏(1200mg/kg)及药物组合物(浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+6.5mg/kg)具有抗抑郁作用，并且可能与增强5-HT系统功能有关。
实施例4：慢性给药对慢性束缚结合噪音应激模型小鼠抑郁样行为的影响
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验仪器：圆柱形束缚器、噪音播放器、自发活动箱、小鼠悬尾箱、小鼠游泳装置等。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养1周，根据糖水偏好基值及开场实验结果，将其均衡随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、度洛西汀组(20mg/kg)、舒肝解郁胶囊组(188mg/kg)、药物组合物低、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，1200mg/kg+3.25mg/kg、2400
mg/kg+6.5mg/kg)。空白对照组不给任何刺激，正常饮水进食，每天灌胃1％DMSO；模型对照组白天随机接受束缚刺激(6h)，夜间接受噪音刺激(下载于noisemp3.com，75dB，12h)，同时灌胃1％DMSO；其余各组每天接受与模型对照组相同的应激刺激，同时灌胃给予不同药物，连续8周，然后对各组小鼠进行行为学检测(蔗糖偏好实验、开场实验、悬尾实验、强迫游泳等)。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表7。
表7慢性给药对慢性束缚结合噪音应激小鼠抑郁样行为的影响
注：n＝8–10，与空白对照组比较，*P<0.05；与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001
根据表7的实验结果可以发现：与空白对照组相比，连续8周的慢性束缚结合噪音应激刺激，导致模型对照组小鼠出现显著的兴趣缺乏、活动性降低、焦虑或抑郁情绪(P<0.05)。造模的同时给予不同剂量的药物组合物，可在不同程度上增加模型小鼠的糖水偏好率、开场运动总距离，并缩短行为绝望实验不动时间，改善模型小鼠的抑郁样行为。此外，度洛西汀组小鼠长期给药出现震颤、躁狂等不良反应，而给予不同剂量药物组合物的小鼠状态明显优于度洛西汀组。上述实验结果初步表明，该药物组合物长期给药对慢性束缚结合噪音应激小鼠具有显著的抗抑郁作用，且毒副作用小、安全性高。
以上实施例的实验结果及多批次重复试验数据表明，药物组合物(白芷、川芎、五味子和薄荷脑)在多个动物模型上表现出显著的抗抑郁作用，且其疗效与稳定性明显优于组合物(白芷、川芎、五味子)，长期给药的安全性优于度洛西汀盐酸盐。
实施例5：急性给药镇静催眠作用
实验动物：ICR小鼠，雄性，SPF级，18–20g，购自斯贝福(北京)实验动物科技有限公司。
受试样品：实施例1制得的水提浸膏及其与薄荷脑的组合物。
实验方法：小鼠购入后适应性饲养一周，随机分为4组，每组10只，分别为空白对照组和药物组合物低、中、高剂量组(水提浸膏+薄荷脑，600mg/kg+1.625mg/kg、1200mg/kg+3.25mg/kg、2400mg/kg+6.5mg/kg)。给药方法如下：
(1)药物组合物剂量组分别单次灌胃给予相应药物(20ml/kg)，空白对照组灌胃给予等体积生理盐水。
(2)灌胃给药40min后，四组均腹腔注射戊巴比妥钠(42mg/kg，5ml/kg)，将小鼠置于25℃左右的独立空间，记录给药时间。
(3)观察小鼠睡眠状态，记录翻正反射的消失时间即小鼠保持仰卧位60秒不恢复，则视其进入睡眠；记录小鼠翻正反射恢复时间即60秒内翻转小鼠能自主恢复，连续三次，则视为其睡眠结束。
(4)分别计算睡眠潜伏期与睡眠时间，睡眠潜伏期为翻正反射消失时间-给药时间，睡眠时间为翻正反射恢复时间-翻正反射消失时间。
数据统计：实验结果以均值±标准差表示。利用SPSS 16.0进行数据分析，两组比较采用t检验；多组比较采用单因素方差分析，事后检验采用最小显著性差异(LSD)法。以P<0.05认为差异具有统计学意义。
实验结果：见表8。
表8急性给药协同戊巴比妥钠镇静催眠作用
注：n＝8，与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
表8结果表明，高剂量药物组合物单次灌胃给药能够缩短戊巴比妥钠诱导的睡眠潜伏期，与溶剂对照组比较有显著性差异(p＜0.05)。单次灌胃给予药物组合无高、中和低三剂量均可显著延长戊巴比妥钠诱导的睡眠持续时间，差异具有统计学意义(P<0.01，p＜0.001)。戊巴比妥钠协同催眠实验是验证药物镇静催眠作用的经典实验，“提取物+戊巴比妥钠”优于单用戊巴比妥钠可以说明提取物具有镇静催眠作用，与戊巴比妥钠协同作用时可延长小鼠翻正反射消失时间。结果表明，药物组合物具有明确的镇静催眠作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其特征在于，按照重量份计，包括：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量份计，包括：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量份计，包括：
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
提取步骤：将白芷、川芎和五味子分别提取或者合并提取，得到白芷川芎五味子提取物；所述白芷川芎五味子提取物为浸膏；
混合步骤：将提取步骤的白芷川芎五味子提取物与薄荷脑混合均匀即得。
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的提取步骤包括：
(1)将白芷、川芎和五味子分别或者合并用水进行一次或多次煎煮，得到煎煮液或者合并的煎煮液；将煎煮液离心得到上清液；
(2)将煎煮液或上清液减压浓缩、干燥，得浸膏，为白芷、川芎和五味子各自的提取物或者白芷川芎五味子提取物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)之前，还包括将白芷、川芎和五味子分别粉碎或者混合后粉碎的步骤；粉碎后用水浸泡至少0.5小时，例如1–3小时。
7.根据权利要求5至6中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，煎煮时间为0.5–10小时。
8.根据权利要求5至7中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，水的用量为5–20倍量、8–15倍量或者10–12倍量。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分由白芷、川芎、五味子和薄荷脑组成；或者由白芷川芎五味子提取物和薄荷脑组成。
10.根据权利要求1至9任一权利要求所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求1至9任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的单位剂量为11.025–44.1g，优选为22.05g。
12.权利要求1至11任一权利要求所述的药物组合物在用于制备抗抑郁症的药物中的用途。
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