CN112089772B - 一种药物组合物及其在制备戒毒药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，该药物组合物由葡萄粉、人参粉、银杏果粉和磷虾油组成，本发明还公开了该药物组合物在制备戒毒药物中的应用。动物试验结果表明：(1)该组合物能减少甲基苯丙胺诱导的小鼠条件性位置偏爱，降低小鼠对甲基苯丙胺的成瘾性；(2)能改善甲基苯丙胺暴露小鼠记忆功能，对甲基苯丙胺所致的中枢神经系统损伤具有保护作用；(3)能明显改善甲基苯丙胺导致的小鼠焦虑和抑郁行为；(4)具有改善睡眠的作用。以上结果表明，本发明通过降低动物对甲基苯丙胺的成瘾性以及保护中枢神经系统和修复脑损伤，从而发挥戒毒和改善患者生活质量的作用。

Description

一种药物组合物及其在制备戒毒药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，本发明还涉及该药物组合物在制备戒毒药物中的应用。

背景技术

苯丙胺类新型毒品具有成瘾性强，复吸率高等特点，在成瘾的同时会对人体重要器官造成器质性损害，甚至死亡。该毒品的毒性损害主要作用于中枢神经系统，一方面，长期吸食会导致大脑黑质、纹状体、海马、皮质等多部位损伤，出现与阿尔茨海默病和帕金森病等大脑退行性神经病变类似的病理学改变，大脑多脑区出现多巴胺能及5-羟色胺能神经元末梢损伤、丢失，多巴胺水平明显下降和胶质细胞的反应性增生，神经元固缩、变性、调亡、坏死等超微病变，因此寻找对苯丙胺类新型毒品导致的中枢神经系统损伤具保护作用的物质非常关键。另一方面，苯丙胺类新型毒品中毒还存在身体困乏、睡眠质量差、失眠多梦、情绪不稳等临床表现，经常出现不断掉发、长黄褐斑等症状。

针对苯丙胺类新型毒品导致的中枢神经系统损伤及其相应的症状，目前临床上还没有具有针对性的特异性药物，最常见的治疗均仅仅局限于一般支持治疗和对症治疗。为此，我们发明了一种药物组合物进行治疗的方案。在临床上与现有的一般支持和对症治疗方法进行对比观察，该治疗方案不仅能显著降低对毒品的渴求，达到维持操守和降低复吸的目的，更重要的是该药物组合物能够有效减少苯丙胺类新型毒品导致的中枢神经系统损伤，有效减少苯丙胺类新型毒品导致的焦虑抑郁、失眠、脱发、长斑等症状，且安全、无毒副作用。

发明内容

苯丙胺类新型毒品成瘾者存在广泛的中枢神经系统损伤，造成大脑退行性病变，从而引起成瘾者的睡眠、学习与记忆、情绪等方面的改变。本发明基于改善大脑神经结构与功能，从神经生物学和病理学角度，结合中医配伍与现代营养学的观念，根据动物试验和人体试验的结果，提供一种富含多酚、皂苷、黄酮及不饱和脂肪酸的药物组合物，通过抗氧化、减少细胞凋亡、保护神经细胞等多方面作用机制，不仅能有效降低苯丙胺类新型毒品的成瘾性，同时还能保护中枢神经系统和改善毒品引起的中枢神经系统退行性病变，从而对吸食毒品所导致的睡眠障碍、认知功能障碍、焦虑抑郁等症状也能发挥很好的疗效，并且由于机体内在功能的调节和改善，从而极大改善成瘾者外在脱发、长斑的状况。

上述目的是通过以下技术方案实现的：

一种药物组合物，该药物组合物由葡萄粉、人参粉、银杏果粉和磷虾油组成。

优选地，各成分的重量配比是：葡萄粉10-50％、人参粉10-40％、银杏果粉20-40％、磷虾油10-40％。

进一步优选地，各成分的重量配比是：葡萄粉40-50％、人参粉10-20％、银杏果粉20-30％、磷虾油15-25％。

最佳的，各成分的重量配比是：葡萄粉45％、人参粉13％、银杏果粉24％、磷虾油18％。

葡萄用途广泛、营养丰富，而且颜色鲜美、味道香甜。研究表明葡萄果皮中含有花青素、白藜芦醇及黄酮类生物活性物质，其中多酚类化合物白藜芦醇具有抗氧化、抗炎、改善血管功能、抗衰老等多种药理作用。研究发现在甲基苯丙胺(Methamphetamine，MA)成瘾动物模型中，白藜芦醇可降低细胞内钙离子浓度而延缓细胞凋亡，从而保护被甲基苯丙胺损害的多巴胺能神经元。

人参是驰名中外的珍贵药材，我国使用人参养生治病的传统已有两千多年，同时人参也是不可多得的美容佳品，有“皱面还丹”的美称。人参中含有的多种化合物，其中主要发挥功能的成分是人参皂苷，研究发现人参皂苷中的拟人参皂苷F11，不仅能调节伏核(NAc)脑区中的多巴胺能和γ-氨基丁酸(GABA)能神经元，还能保护多巴胺系统不受毒品成瘾所诱导的损伤，从而拮抗其导致的神经毒性起到神经保护作用。

银杏被称为植物中的活化石，其果仁银杏果又称白果，味道甘美、营养丰富，常被用于食疗及药膳，具有抗菌、祛痰、清除自由基的作用。银杏果的主要活性成分有银杏萜内酯、银杏黄酮、银杏果多糖和银杏果蛋白等，银杏内酯和银杏黄酮常用于心血管疾病的治疗，银杏果多糖和银杏果蛋白具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗菌等活性。

磷虾油是从南极磷虾中萃取得到的一种油脂类物质，富集丰富的虾青素、磷脂、类黄酮等多种活性成分，其不饱和脂肪酸是目前自然界中唯一以磷脂型态结合ω-3(DHA、EPA)和多样性超强抗氧化物(磷脂型虾青素)的分子结构，磷脂含量超过50％，总虾青素含量在3mg/100g以上，具有良好的生物利用率。研究表明，磷虾油具有降血脂、降血糖、预防心血管疾病及抗炎等功能，还能通过减少细胞凋亡反应和氧化损伤来减轻外源物质诱导的神经毒性，起到神经保护作用。

动物试验结果表明：

(1)该药物组合物可以有效减少甲基苯丙胺诱导的小鼠条件性位置偏爱，降低小鼠对甲基苯丙胺的成瘾性；

(2)该药物组合物能明显地改善甲基苯丙胺暴露小鼠记忆功能，说明对甲基苯丙胺所致的中枢神经系统损伤具有保护作用；

(3)旷场实验和强迫游泳实验结果表明，该药物组合物能明显改善甲基苯丙胺导致的小鼠焦虑和抑郁行为；

(4)该药物组合物能提高戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间和睡眠发生率，具有改善睡眠的作用。

以上结果表明，本发明通过降低动物对甲基苯丙胺的成瘾性以及保护中枢神经系统和修复脑损伤，从而发挥戒毒及其对常见临床症状的治疗作用。

临床试验结果进一步表明：本发明组合物能显著降低吸毒患者对甲基苯丙胺的成瘾与复吸率，显著改善患者的认知、情绪和睡眠障碍，有效缓解吸食甲基苯丙胺所导致的脱发和黄褐斑。

综上，本发明组合物不仅能帮助患者戒除毒瘾，还能治疗吸食毒品引起的常见症状，提高患者生活质量，在制备戒毒药物中具有很好的应用前景。本发明使用的全部为药食两用原料，产品具有安全无毒的优点，它不仅能用于戒毒，也能用于其它原因所导致的中枢神经系统退行性病变和损伤，精神疾病如焦虑、抑郁，以及失眠等的预防和治疗。

附图说明

图1不同组合物的CPP评分。

图2不同组合物对小鼠目标象限时间的影响。

图3不同组别小鼠海马尼氏染色。

图4各组小鼠旷场实验中央区所待时间。

图5各组小鼠强迫游泳实验中不动时间。

图6不同组合物对戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠时间的影响。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

设计12组不同配比的组合物，见表1。

表1组合物配比(％)

其中：葡萄粉是葡萄全果经水提取后制成的干燥粉末，人参粉和银杏果粉分别是人参和银杏果经干燥、粉碎后得到的全粉。以上原料均可通过商业途径购买获得。

以甲基苯丙胺染毒小鼠为模型，观察组合物对小鼠条件性位置偏爱形成的保护作用(是否能降低成瘾性)、学习记忆损伤的保护作用(是否能保护中枢神经系统)、焦虑(旷场实验)抑郁(强迫游泳实验)的改善作用，以及通过延长正常小鼠戊巴比妥钠诱导的睡眠时间试验和阈下剂量戊巴比妥钠睡眠发生率试验，以观察组合物是否具有改善睡眠功能的作用。

实施例1对甲基苯丙胺染毒小鼠条件性位置偏爱(CPP)形成的保护作用

动物分组与处理

在实施例子1-3中，选C57雄性小鼠，体重18-22g，饲养于恒温空调SPF级动物房。12小时明暗交替循环，保持自由饮水及进食。将小鼠随机分为14组，分别为正常对照组、甲基苯丙胺(MA)损伤模型组及12种组合物试验组，每组12只，最终每组有8-10只纳入统计，试验结果以平均值±标准误表示。

采用经典的黑白箱造模方法造模。模型组和试验组动物隔日腹腔注射MA(2mg/kg)或等体积生理盐水，连续8d，注射MA时放入CPP白箱(即伴药箱)1h，注射生理盐水时放入CPP黑箱1h，建立条件性位置偏爱MA依赖模型。正常对照组动物腹腔注射等体积生理盐水，连续8d，隔日放入CPP白箱或黑箱1h。第9天进入CPP戒断期，正常组和模型组动物灌胃等体积生理盐水，试验组动物灌胃1000mg/kg·BW组合物，灌胃体积为0.2ml/10g体重(以10号组合物，小鼠体重20g为例，则用0.4ml生理盐水溶解20mg组合物，其中葡萄粉9.0mg、人参粉2.6mg、银杏果粉4.8mg、磷虾油3.6mg)，1次/d，共14d。最后一次灌胃24h后，动物再次腹腔注射MA(1mg/kg)，30min后将动物放入CPP箱进行检测15min，观察药物干预对复吸行为的影响。

CPP形成的检测:MA干预组和正常组小鼠在条件性位置偏爱实验笼适应3天，记录小鼠造模前15min内小鼠在黑箱和白箱的停留时间。第1、3、5、7天模型组给予MA(2mg/kg，ip)后放在白箱40min，正常组给予同等剂量的生理盐水放在黑箱40min；第2、4、6、8天模型组和正常组均给予同等剂量的生理盐水，其中模型组放入黑箱40min，正常组放在白箱40min。第9天将抽开隔板，将各组小鼠放入中间箱自由活动，检测15min内小鼠在黑箱和白箱的停留时间。CPP评分＝小鼠造模后在白箱停留时间-小鼠造模前在白箱停留时间。

结果如图1所示：MA组小鼠CPP评分明显大于正常组小鼠(P<0.05)，表明造模成功。与MA模型组相比，各试验组小鼠CPP评分有下降趋势，组合物1-7的CPP评分虽然与MA组相比有所下降，但没有显著性差异(P>0.05)；而组合物8-12与模型组小鼠比较，CPP评分有显著性减小(P<0.05)，且组合物10的CPP评分最低。结果表明，将葡萄粉、人参粉、银杏果粉和磷虾油按一定比例组合在一起，可以有效减少甲基苯丙胺诱导的小鼠条件性位置偏爱，降低甲基苯丙胺的成瘾性。

实施例2对甲基苯丙胺染毒小鼠学习记忆损伤的保护作用

小鼠空间学习和记忆能力检测实验方法：

模型组和试验组动物腹腔注射MA(10mg/kg)，连续7d，建立MA导致学习记忆损伤模型。正常组动物腹腔注射等体积生理盐水，连续7d。第8天开始药物干预，干预方式同实施例1，连续灌胃7d，1次/d，灌胃1h后进行Morris水迷宫实验。

采用经典的Morris水迷宫对小鼠学习记忆能力进行检测。基本方法如下：Morris水迷宫为一个不锈钢的圆桶形水池，直径为120cm，高36cm，水池壁标明东、西、南、北4个入水点，及根据水迷宫软件在水迷宫圆桶边界标出4个象限的分界点以及第一、三、四象限的中间点。将一直径约为6cm的平台固定于第二象限正中央的位置。加水至平台隐没在水平面下1cm。每只大鼠游泳轨迹通过安装在水迷宫顶部的摄像机采集输入追踪系统，Morris水迷宫实验主要包括训练和检测两个部分。其中训练实验历时5d，每天将实验动物面向池壁分别从四个入水点放入，记录其寻找到隐藏在水面下平台的时间(即逃避潜伏期，escapelatency)，考察动物的学习能力。检测实验是在训练实验结束后移去平台，然后任选一个入水点将实验动物放入水池中，记录其在60s内动物的游泳轨迹，考察实验动物对原平台的记忆能力。

结果(如表2所示)：正常对照组小鼠寻找平台的时间经过前4天的训练后，小鼠找到平台时间明显缩短，MA模型组小鼠寻找平台的时间明显大于正常组小鼠(P<0.05)，表明造模成功。学习训练第5天时，十二种组合物组与MA组小鼠比较潜伏期有缩短，但无显著差异(P>0.05)，说明所有组合物均不能显著改善甲基苯丙胺暴露小鼠的学习功能。由图2可知，组合物8-12号均能显著增加水迷宫检测阶段目标象限所待时间(P<0.05)，其中9号的效果最为明显，其次是10号，说明8-12号组合物均能明显地改善甲基苯丙胺暴露小鼠记忆功能。而与模型组相比，1-7号组合物无明显差异(P>0.05)。

表2不同组合物对小鼠逃逸潜伏期(S)的影响

上述水迷宫实验结束后，用常规尼氏染色法观察小鼠海马中神经元的分布及变化情况，结果见图3，与正常组相比，MA组小鼠海马区神经元数量明显减少,着色变浅，胞体萎缩并呈空泡状,尼氏小体明显减少，着色浅；组合物10号小鼠海马区尼氏小体数量增多,胞体饱满,着色较深。

实施例3改善甲基苯丙胺导致焦虑抑郁实验

旷场实验(Open Field Test，OFT)检测实验动物在新开阔环境中的自主行为与探究行为，焦虑动物对新开阔环境的恐惧而主要在周边区域活动，在中央区域活动较少，是检测动物焦虑情绪的首选经典实验。强迫游泳实验(Forced Swimming Test,FST)将实验动物置于一个局限的环境中(如水中)，动物在应激条件下经挣扎后表现出绝望表现，即不动状态，反映了动物抑郁情绪，广泛应用于抗抑郁类药物的筛选工作。

实验方法：

模型组和试验组动物腹腔注射MA，从0.5mg/kg开始，每天递增0.5mg/kg至5mg/kg，共10d，4次/d，每次间隔2h，建立MA导致焦虑抑郁损伤模型。空白组动物腹腔注射等体积生理盐水，连续10d。第11天开始药物干预，干预方式同实施例1，连续灌胃7d，1次/d，最后一次灌胃24h后进行旷场焦虑行为检测和强迫游泳抑郁行为检测。

(1)旷场检测：将小鼠轻轻放入直径50*50cm的旷场箱中，随即利用视频跟踪软件记录小鼠6min内的自主活动。

(2)强迫游泳检测：将小鼠头部朝下放入直径16cm、水深18cm的游泳桶中，水温25±2℃，随即利用视频跟踪软件记录小鼠6min内的不动时间。

实验结果：

由图4可知，MA模型组与正常组相比中央区时间显著减少(P<0.05)，表明造模成功，与MA模型组相比，只有组合物9和组合物10有明显差异(P<0.05)，能显著增加旷场实验中中央区时间，明显地改善MA暴露小鼠焦虑行为。

由图5可知，MA模型组与正常组相比不动时间显著升高(P<0.05)，表明造模成功，与MA模型组相比，只有组合物10和组合物12有明显差异(P<0.05)，能显著降低强迫游泳实验中不动时间，明显地改善甲基苯丙胺暴露小鼠抑郁行为。

实施例4对小鼠睡眠功能的影响

根据《保健食品检验与评价技术规范》检测各组合物是否具有改善睡眠功能的作用。选昆明小鼠，雄性，体重18-22g。将小鼠随机分为13组，每组12只，分别为⑴正常对照组，灌胃等体积生理盐水、⑵～⒀十二种组合物组，分别灌胃1000mg/kg十二种组合物，每天一次。最终每组有9-12只纳入统计。以小鼠的翻正反射消失为睡眠指标。当小鼠置于背卧位时，能立即翻正身位，如超过30-60s不能翻正者，即认为翻正反射消失，进入睡眠。翻正反射恢复即为动物觉醒。翻正反射消失至恢复这段时间为动物睡眠时间。

(1)延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间试验：动物连续给予受试物26天后，给各组动物腹腔注射30mg/kg体重戊巴比妥钠，注射量为0.1ml/10g体重。以小鼠翻正反射消失为睡眠指标，观察受试物能否延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间。结果见图6，与对照组相比，仅组合物1、3、4没有显著差异(P>0.05)，其它各组均有显著差异(P<0.05)，说明组合物2和组合物5-12能提高戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，有改善睡眠作用，其中组合物8-12的效果明显优于组合物5-7。

(2)阈下剂量戊巴比妥钠睡眠发生率试验：动物连续给予受试物26天后，给各组动物腹腔注射26mg/kg体重戊巴比妥钠，注射量为0.1ml/10g体重。以小鼠翻正反射消失达1min以上者为入睡标准，记录30min内入睡动物数。观察受试物能否提高戊巴比妥钠阈下睡眠发生率。结果见表3，与对照组相比，组合物2和组合物5-12均能明显提高睡眠发生率，说明组合物2和组合物5-12能增加阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠的发生率，有改善睡眠作用，其中组合物8-12的效果明显优于组合物5-7。

表3不同组合物对阈下剂量戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠发生率的影响

实施例5防治甲基苯丙胺成瘾复吸及改善脱发、祛斑的人体使用效果

1对象与方法

1.1研究对象

2017年7月—2018年7月间在武汉市万济精神病医院进行自愿戒毒治疗并且最后纳入统计的甲基苯丙胺成瘾者共48例，全部在封闭式环境下完成脱毒治疗，尿甲基苯丙胺试验呈阴性。将自愿参与常规脱毒对症治疗的人员分到A组，参加脱毒对症治疗+药食组合物治疗的分到B组。两组患者的一般情况(见表4)。统计结果以平均值±标准误表示，患者一般情况无统计学差异。

表4两组一般吸毒情况的比较

1.2研究方法

1.2.1入组条件

(1)A组与B组患者均符合DSM–Ⅳ苯丙胺类物质依赖诊断标准；

(2)无严重器质性病变及禁忌症；

(3)患者自愿参加该项观察治疗，签署知情同意书，建立维持治疗档案，中途可以自愿退出试验。

1.2.2注意事项

由专业医生向入组人员介绍本次试验研究的目的、条件和注意事项，填写临床观察项目表格，并且负责全程观察治疗和后期随访。

1.2.3给药方法

A组：脱毒对症治疗

依据患者临床表现予以常规脱毒支持及对症治疗

B组：脱毒对症治疗+10号药物组合物治疗

综合动物实验，组合物9和10既能降低甲基苯丙胺成瘾性，又能改善中枢神经系统损伤及其所导致的焦虑、抑郁和失眠症状，这可能与四种物质之间的协同作用有关。由于组合物10在上述条件性位置偏爱(CPP)(显著降低成瘾性)、旷场(显著改善焦虑行为)等实验中，其效果好于组合物9，并且在强迫游泳实验中，组合物10能显著改善抑郁行为，但组合物9则没有表现这样的效果，因此选组合物10，即葡萄粉45份、人参粉13份、银杏果粉24份、磷虾油18份进行人体试验，根据《实验动物学》中常用实验动物及人体表面积比例，按照小鼠剂量是人剂量的9.1倍将小鼠灌胃量换算为60KG体重的成人量。将组合物与辅料蔗糖、磷酸氢钙、二氧化硅制成片剂，每片1g。

依据患者临床表现予以常规脱毒支持及对症治疗的基础上，加上10号药食组合物，2片/次，每日三次，随餐口服。

1.3随访

治疗30天出院后，随访6个月。

1.4疗效评价指标及依据

(1)成瘾与复吸评估：尿甲基苯丙胺检测、可视渴求量表

(2)认知障碍评估：认知功能评估

采用认知评估与训练系统，石家庄渡康医疗器械有限公司出品

(3)情绪障碍评估：简明精神病量表(BPRS)

(4)睡眠障碍评估：匹兹堡睡眠质量评定表(PSQI)

(5)防脱发评估：中国雄激素性秃发诊疗指南

(6)祛黄褐斑评估：黄褐斑临床诊断与疗效标准

2结果

2.1成瘾与复吸评估(见表5-6)

结果显示，B组治疗对甲基苯丙胺成瘾患者保持尿检阴性、降低渴求评分都有积极的影响。操守率等于均值与总人数的比值。

表5尿检及操守率

表6可视渴求量表评估

2.2认知功能系统评估(见表7)

结果显示，B组治疗对甲基苯丙胺成瘾患者认知损害有显著减轻作用。

表7认知功能系统评估

2.3情绪和睡眠障碍评估(见表8-9)

通过简明精神病量表(BPRS)的评估，与A组相比，服用本发明药物组合物患者BPRS总分和焦虑抑郁等症状显著改善(P<0.05)，同时，匹兹堡睡眠质量评定表(PSQI)显示患者睡眠质量也得到显著改善(P<0.05)。

表8治疗前后两组BPRS总分、各因子分比较

注：治疗后与A组比较，*P<0.05

表9治疗前后两组PSQI总分比较

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4防脱发评估(见表10)

结果显示，B组治疗对甲基苯丙胺成瘾患者脱发有显著减轻作用。

表10两组患者疗效比较(例)

2.5祛黄褐斑评估(见表11)

结果显示，B组治疗能明显改善甲基苯丙胺成瘾患者黄褐斑。

表11黄褐斑临床疗效比较(例)

Claims (1)

1.一种药物组合物在制备苯丙胺类戒毒药物中的应用，其特征在于，该药物组合物由以下重量配比的成分组成：葡萄粉45％、人参粉13％、银杏果粉24％、磷虾油18％，

所述药物组合物能降低患者对毒品的成瘾性，保护中枢神经系统和修复脑损伤，从而提高认知功能、缓解焦虑和抑郁情绪、改善睡眠，同时对吸食毒品所导致的脱发和黄褐斑具有改善作用。

Images