CN116554137A - 一种环烷氨基烷氧基取代的芳基并吡喃酮类化合物及其用途 - Google Patents
一种环烷氨基烷氧基取代的芳基并吡喃酮类化合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了通式I所示的一种新化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体以及含有所述化合物的药物组合物，R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、X1、X2、X3、A环等具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及此类化合物的制备方法，并且还涉及该类化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途，特别是在制备抗病毒类药物中的用途。
Description
技术领域
本发明一种新化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、各种比例混合物 在内的立体异构体以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合 物其药学上可接受的盐、溶剂化物、各种比例混合物在内的立体异构体的用途， 特别是在制备抗病毒药物中的用途。
背景技术
本领域已开发了一系列抗病毒药物，例如针对流感病毒的药物巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)、帕拉米韦(Peramivir)、拉尼米韦(Laninamivir octanoate)、 奥司他韦、(Oseltamivir phosphate)、扎那米韦(Zanamivir)、金刚乙胺 (Rimantadine)、金刚烷胺(Amantadine)等，但针对副流感病毒、呼吸道合 胞病毒、腺病毒、冠状病毒等呼吸道病毒尚无有效药物，需要采用广谱抗病毒 药物，如利巴韦林，或者干扰素等。同时，针对新型冠状病毒肺炎常用洛匹那 韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、阿比多尔 (arbidol)、达芦那韦(darunavir)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、法匹拉韦 (favipiravir)、瑞德西韦(remdesivir)等药物。上述抗病毒药物在治疗效果和使用 安全性上仍有诸多不足，因此，本领域仍然需要开发新型的抗病毒治疗药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异黄酮类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的第一方面，提供一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物，
其中，X1、X2各自独立地选自下组：O、NR7；其中，所述的R7选自下组： 氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基；
X3选自下组：O、NR8；其中，所述R8选自下组：氢、烷基；
R1a、R1b、R1c各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基；
R2选自下组：取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3a、R3b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R4a、R4b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R5选自下组：氢或烷氧基；
R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(CH2)tR7； 其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺 基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR8COR9；所述R8选自下组：氢、烷基； R9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A环为取代或未取代的环烷基；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中，各个取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基替代： 氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；
并且，所述式I化合物不包括
上述各式中，除非特别说明，烷基为C1-C6的烷基、芳基为C6-C10的芳基、 环烷基为C3-C8的环烷基、烷氧基为C1-C6的烷氧基、烯基为C2-C6的烯基、炔基 为C2-C6的炔基、杂芳基为5-12元(较佳地为5-7元)的杂芳基。
在另一优选例中，X1为O；并且/或者
X2为O。
在另一优选例中，所述的R7选自下组：氢、烷基。
在另一优选例中，X3为O。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c各自独立地选自氢。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的芳基，优选为取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，R3a、R3b各自独立地选自下组：氢、C1-C4的烷基、卤素。
在另一优选例中，R4a、R4b各自独立地选自下组：氢、C1-C4的烷基、卤素。
在另一优选例中，R5选自氢或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的芳基烷基、氨基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的C2-C6酰基、或(CH2)tR7；其中，t为1、2、3、4、5或6；R7选自下 组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、芳基NR8COR9，所述R8选自下组：氢、烷基； R9选自下组：烷基、芳基。
在另一优选例中，A环为取代或未取代的C3-C7环烷基，优选为C3-C6环烷基。
在另一优选例中，n为1、2、3或4。
在另一优选例中，所述的R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基。
在另一优选例中，所说的R6选自下组：氢、未取代的烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物具有式II所示的结构，
其中，R9a、R9b、R9c各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基；
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e各自独立地选自下组：氢、羟基、C1-C6烷氧 基、卤素、氰基；
m为1、2、3、4或5。
在另一优选例中，式II所述化合物选自下组：
在另一优选例中，所述式I化合物具有式III所示的结构，
R11a、R11b、R11c各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6的烷氧基C6-C10芳基、5-12元杂芳基；
R12选自下组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基烷基、 取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、 取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(CH2)tR7；其中， t为1、2、3、4、5或6；其中，所述R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、芳 基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR8COR9；所述R8选自下组：氢、烷基；R9选 自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基、卤 素、氰基。
在另一优选例中，式III所述化合物选自下组：
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面 所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体或立体异构体；以及药学上 可接受的载体。
本发明的第三方面，提供一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物，本发明第二方面所述的药物 组合物的用途，所述用途为用于制备药物组合物；
X1、X2各自独立地选自下组：O、NR7；其中，所述的R7选自下组：氢、 烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基；
X3选自下组：O、NR8；其中，所述R8选自下组：氢、烷基；
R1a、R1b、R1c各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基；
R2选自下组：取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3a、R3b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R4a、R4b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R5选自下组：氢或烷氧基；
R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(CH2)tR7； 其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺 基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR8COR9；所述R8选自下组：氢、烷基； R9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A环为取代或未取代的环烷基；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中，各个取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基替代： 氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；
且所述的药物组合物用于选自下组的用途：
(1)改善，缓解或逆转由病毒感染引发的疾病或病症；
(2)作为SARS-Cov-2病毒ACE-2受体拮抗剂；
(3)作为感染后炎性细胞因子抑制剂。
在另一优选例中，所述的病毒选自下组：流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状 病毒(如SARS-COV-2病毒)、副流感病毒。
在另一优选例中，所述的感染为病毒感染。
在另一优选例中，所述的病毒选自下组：流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状 病毒(如SARS-COV-2病毒)、副流感病毒。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施 例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技 术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了化合物4对新型冠状病毒药效检测结果的折线图。
图2为本发明化合物的细胞膜色谱图。
图3为化合物4在ACE2-293T细胞中的钙成像结果图。
图4显示了化合物4对流感病毒FM1感染小鼠肺炎模型肺组织中INF-β含量 的影响的柱状图。
图5显示了化合物4对流感病毒FM1感染小鼠肺炎模型肺组织中TNF-α含量 的影响的柱状图。
图6显示了化合物4对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型肺组织IL-1含量的 影响的柱状图。
图7显示了化合物4对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型肺组织IL-10含量 的影响的柱状图。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现本发明化合物在治疗多种 病毒感染导致的疾病中具有优异的效果，从而对本发明化合物和多种已知抗病 毒药物进行了对比实验。在此基础上完成了本发明。
定义
下面是本说明书中所用术语的定义。除非另外指出，本文所提供的基团或 术语的初始定义适用于本书明说中单独地或作为其他基团的一部分的基团或 者术语。
术语“取代的”是指本发明说明书中提到的任一取代基，包括但不限于，卤 素、硝基、氰基、羧基、氧代基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、 链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧 基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷基酰基氨基、杂芳基烷基酰基氨 基、氨基烷基酰基氨基、烷基氨基烷基酰基氨基、二烷基氨基烷基酰基氨基、 烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两个氨基取代 基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基、取代的烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、 羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氨基羰基、芳氨基羰基、芳基烷氧基羰基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、 取代的烷基氨基甲酰基、酰胺、取代的酰胺、磺酰胺基、取代的磺酰胺基。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴、碘。
术语“烷基”是指直链或者支链未取代的具有1-20个碳原子、优选1-7个碳原 子的烃基团。“烷基”的实例包括但是不要局限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、 1-丁基、2-丁基等等。
术语“取代的烷基”是指由1-4个取代基取代的烷基，所述的取代基诸如：卤 素、硝基、氰基、羧基、氧代基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、 链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、烷酰氧基、芳酰氧 基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺(其中所述的两 个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、烷酰基、取代的烷酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨基甲 酰基、取代的氨基甲酰基、酰胺、取代的酰胺、磺酰胺基、取代的磺酰胺基。
术语“链烯基”是指具有2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳 原子，且具有1-4个双键的直链或支链烃基团。
术语“取代的链烯基”是指由1-2个取代基取代的链烯基，所述取代基例如： 卤素、硝基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷氧基、芳 氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二 取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)。
术语“炔基”是指具有2-20个碳原子、优选2-15个碳原子、最优选2-8个碳原 子，且具有1-4个三键的直链或支链烃基团。
术语“取代的炔基”是指由以下取代基取代的炔基，所述取代基例如：卤素、 硝基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、羟基、烷氧基、芳 氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二 取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基团。芳 基包括二环基团，该二环将基团中包括稠合至饱和的或部分不饱和的芳族环， 或者芳族碳环或杂环的环。通常芳基基团包括但是不局限于以下的基团：苯、 萘、蒽、联苯基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等。
术语“取代的芳基”是指由1-4个取代基取代的芳基，所述取代基例如：卤素、 卤素、硝基、氰基、脲基、羧基、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、取代的烷基、 环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、 取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、羟基、烷氧基、芳 氧基、烷酰氧基、芳酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二 取代的胺(其中所述的两个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)，烷酰基、 取代的烷酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳 基烷基磺酰基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、酰胺、取代的酰胺、磺酰胺 基、取代的磺酰胺基。
术语“环烷基”是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的环烃基团，所述环烷 基可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代，其具有3-30个碳原子成 为单环的环，或者7-12个碳原子成为二环的环。单环环烷基的实例包括但是不 局限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯 基、环己基、1-环己-1-烯基、环庚基、环辛基。示例性的成桥二环环烷基包括 但是不局限于二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的、完全饱和的或不饱和 的、芳族或非芳族环基团，例如它可以是4-7元单环、7-11元双环或10-15元三 环体系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环 基的每个环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。所述“杂 环基”可以任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代，“杂环基”的实例包括 但是不局限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪 基、高哌嗪基、环氧丙烷基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环 [4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、N-吡啶基脲、嘧啶酮基和1,1-二氧代- 硫吗啉基。
术语“杂芳基”是指5-、6-、7-、8、9或10-元环的一价芳香基团，并且包括 5-20个原子的稠合系统，含有一个或多个选自氮、氧、磷和硫的杂原子，可以 任意地被一个或多个本申请所述的取代基取代。“杂芳基”的实例包括但是不局 限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四 唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、吲哚基等等。
术语“氧代基”代表二价基＝O。
术语“氨基甲酰基”是指-OC(＝O)NH2基团。
术语“酰胺”是指-C(＝O)NH2基团。
术语“磺酰胺基”是指-SO2NH2基团。
术语“取代的氨基甲酰基”、“取代的酰胺”、“取代的磺酰胺基”是指酰胺、 磺酰胺或氨基甲酸酯分别至少有一个氢被选自烷基、取代的烷基、链烯基、取 代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂环基、取代的杂环基的基团所取代。
术语“可接受的盐”，是指本发明化合物的药学上可接受有机或无机盐。示 例性的盐包括但是不局限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴 化物、碘化物、硝酸盐、酸式硫酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸 橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐 和巴莫酸盐。“可接受的盐”可涉及包括另一分子例如马来酸盐或其他平衡离子。 平衡离子在母体化合物中稳定电荷。“可接受的盐”可以有多于一个的荷电原子， 多个荷电原子可具有多个平衡离子。
如果本发明化合物是碱，需要的“可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例 如，用以下的无机酸处理该游离碱：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或者 用如下的有机酸：乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、 水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石 酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如甲磺酸或对甲苯磺 酸。
如果本发明化合物是酸，需要的“可接受的盐”可通过适宜的方法制备，例 如，用如下的无机碱或者有机碱处理该游离酸：胺、碱金属氢氧化物或碱土金 属氢氧化物等。适宜的盐的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有机 盐，伯、仲、叔胺盐，以及环状胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的盐，以及由钠、钙、 钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到的无机盐。
溶剂合物是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的结合物或络合物。形 成溶剂合物的溶剂的示例包括但是不局限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚 砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本发明化合物可以以非溶剂化形式存在，也可 以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在，所以本发明将包括 溶剂化和非溶剂化的形式。
本发明的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此存在不同的立 体异构体形式。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不局限于，非对 映体、对映体和位阻异构体，以及它们的混合物例如外消旋混合物，将形成本 发明的一部分。在本文中，当任何特定手性原子的立体化学未确定时，所有立 体异构体均被考虑。此外，本发明涉及所有的几何和位置异构体。本发明化合 物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些形式均包括在本发明范围 内。本发明化合物的所有立体异构体预期包括混合物形式或纯的或基本上纯的 形式。可以通过物理方法例如分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或者 通过手性柱层析分离来拆分。
本发明的化合物可以单独使用，或者与其他治疗剂联合使用。联合治疗可 以提供协同作用，即当活性成分一起使用时达到的效果，大于分别使用所述化 合物所产生效果的加和。
所述联合治疗可以以同时或连续的方案施用。当连续施用时，所述组合可 以以两种或多种用法来施用。化合物可以再单一的药物组合中一起施用，或分 开施用，且当分开施用时，可以同时地或以任意次序先后地进行。
本发明化合物可以通过适宜所治疗病况的任何途径施用。适宜的途径包括 但是不局限于口腔、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内)、阴 道、腹膜内、肺内和鼻内。应当理解，优选的途径可以因例如病人的病况变化。 当所述化合物经口施用时，可以将其与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸 剂、胶囊剂、片剂等。当所述化合物配制成胃肠外时，其可以与药学上可接受 的胃肠外载体配制。
本发明可以以任意方便的制剂形式施用化合物，本发明所称的“制剂”是指 含有本发明通式I化合物的有利于给药(drug delivery)的剂型，如：但不仅限 于，水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、 凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。这 些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于，等渗剂、缓冲 液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与 所述物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧 剂等，这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物 的释放速率和吸收速率等，从而改善本发明化合物在生物体内的代谢，进而增 强给药效果。此外，还可以为实现特定的给药目的或方式，如：缓释给药、控 释给药和脉冲给药等，而使用的辅料，如：但不仅限于，明胶、白蛋白、壳聚 糖、聚醚和聚酯类高分子材料，如：但不仅限于，聚乙二醇、聚氨酯、聚碳酸 酯及其共聚物等。所称的“有利于给药”的主要表现有：但不仅限于提高治疗效 果、提高生物利用度、降低毒副作用和提高患者顺应性等。
在以下实施例中，仅以阐明本发明方法的方式给出本发明的部分实施例。 然而，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围，在本发明的构思前提下对 本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。也就是，结合所列 举的实施方案来描述本发明时，应当理解为其无意将本发明限制为那些实施方 案。相反，本发明意欲包括所有的变化、改良和等价形式。本领域技术人员会 认识到与本申请所述的那些类似或等同的许多方法和物质，它们可以用于实现 本发明。
在下文描述的实施例中，除非另外说明，所有温度均以摄氏度给出。除非 另外说明，试剂从商业供应商购置或者定制，例如国药、韶远、安耐吉、TCI、 Sigma等等。
实施例1化合物1的合成
在50mL的圆底烧瓶中，称取底物(0.5mmol)，溶于27mL乙腈中，加入有机 胺(5.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流过夜，TLC追踪反应结束。旋 干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有机层，无水Na2SO4干燥，有 机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率38％。
实施例2化合物2的合成
在50mL的圆底烧瓶中，称取底物(0.5mmol)，溶于27mL乙腈中，加入有机 胺(5.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流过夜，TLC追踪反应结束。旋 干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有机层，无水Na2SO4干燥，有 机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率44％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.58(dt,J＝3.1,1.8Hz,2H),7.53– 7.34(m,3H),6.98(dt,J＝28.2,14.1Hz,1H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),4.47–4.06(m,2H),4.03–3.59(m, 2H),2.86–2.72(m,1H),2.66–2.47(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),1.04–0.74(m,4H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ174.65,163.09,159.02,157.43,153.50,130.10,126.95,124.09,123.36, 117.55,115.10,113.63,101.04,68.31,55.17,47.62,40.02,39.85,39.69,39.52,39.35,39.19,39.02,30.04, 6.20.
实施例3化合物3的合成
在50mL的圆底烧瓶中，称取底物(0.5mmol)，溶于27mL乙腈中，加入有机 胺(5.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流过夜，TLC追踪反应结束。旋 干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有机层，无水Na2SO4干燥，有 机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率42％。
实施例4化合物4的合成
第1步：在1L的圆底烧瓶中加入化合物7-羟基异黄酮(0.040mol)，无水丙酮400mL，1,2-二溴乙烷(0.403mol)和碳酸钾(0.080mol)，加热回流过夜。TLC 追踪反应结束，旋干溶剂，加入10mL水和300mL乙酸乙酯，分出有机层，无水 Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得白色固体7-(2-溴乙氧基)异 黄酮12.98g，产率94％。
第2步：在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物7-(2-溴乙氧基)异黄酮 (0.5mmol)，CH3CN 27mL和环丙胺(1.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加 热回流过夜，TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯， 分出有机层，无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标 化合物，产率53％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.64–7.35 (m,5H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.17(t,J＝5.4Hz,2H),2.99(t,J＝ 5.3Hz,2H),2.23–2.09(m,1H),0.46–0.18(m,4H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ174.4,163.1,157.4,154.1,132.0,128.9, 128.1,127.8,127.0,123.8,117.6,115.1,101.1,68.3,47.6,30.0,6.2.
HRMS(ESI):m/z，calcd for[M+H]+:322.1438；found:322.1439.
实施例5化合物5的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物7-(2-溴乙氧基)异黄酮(0.5mmol)， CH3CN27mL和1-甲基-环丙胺(1.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流 过夜，TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有 机层，无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物， 产率37％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.63–7.49(m,2H),7.47–7.40(m, 2H),7.40–7.33(m,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),4.14(t,J＝5.3Hz,2H), 3.13(t,J＝5.3Hz,2H),1.32(s,3H),0.71–0.57(m,2H),0.48–0.36(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.73,163.36,157.97,152.80,132.06,129.09,128.58,128.22,127.91, 125.38,118.61,115.00,100.81,68.75,44.82),34.98,22.10,14.60.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H22NO3 +:326.1600；found:336.1529。
实施例6化合物6的合成
在50mL的圆底烧瓶中，称取底物(0.5mmol)，溶于27mL乙腈中，加入有机 胺(5.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流过夜，TLC追踪反应结束。旋 干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有机层，无水Na2SO4干燥，有 机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率32％。
实施例7化合物7的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物7-(2-溴乙氧基)异黄酮(0.5mmol)， CH3CN27mL和环己胺(1.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流过夜， TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有机层， 无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率 45％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.72– 7.30(m,5H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),4.16(t,J＝5.4Hz,2H),2.95(t, J＝5.4Hz,2H),2.43(t,J＝10.0Hz,1H),2.33(d,J＝65.9Hz,1H),1.88–1.49(m, 5H),1.26–0.98(m,5H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ174.4,163.1,157.4,154.2,132.0,128.9, 128.1,127.8,127.0,123.8,117.6,115.2,101.1,68.6,56.0,44.7,32.6,25.8,24.4.
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H26NO3 +:364.1907；found:364.1909.
实施例8化合物8的合成
在50mL的圆底烧瓶中，称取底物(0.5mmol)，溶于27mL乙腈中，加入有机 胺(5.0mmol)，加入K2CO3(1.0mmol)，加热回流过夜，TLC追踪反应结束。旋 干溶剂，加入50mL水和100mL乙酸乙酯，分出有机层，无水Na2SO4干燥，有 机层并浓缩至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率32％。
实施例9化合物9的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物4(2mmol)，溶解于20ml甲醇中，再 加入多聚甲醛(20mmol)、氰基硼氢化钠(10mmol)以及乙酸(4mmol)，室温 搅拌过夜，TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入饱和碳酸钠溶液100ml和200mL 乙酸乙酯，分出有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩 至干，硅胶柱层析，得到目标化合物，产率72％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝5.7Hz,1H),7.86(d,J＝91.6Hz,1H),7.43(dd,J＝82.0, 59.1Hz,5H),7.03(s,1H),6.88(s,1H),4.22(s,2H),3.04(s,2H),2.50(s,3H),1.78(s,1H),0.51(d,J＝16.3 Hz,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.63,163.31,157.91,152.67,132.02,129.01,128.49,128.13,127.77, 125.26,118.46,115.03,100.76,66.55,56.67,43.70,38.66,6.91..
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC21H22NO3 +:336.16；found:336.1672.
实施例10化合物10的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物4(2mmol)，溶解于20ml吡啶中，再 加入乙酸酐(20mmol)，室温搅拌过夜，TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入 1M盐酸100ml和200mL乙酸乙酯，分出有机层，1M盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗 涤洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干，硅胶柱层 析，得到目标化合物，产率81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(t,J＝29.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.55(t,J ＝18.2Hz,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(dt,J＝21.9, 10.9Hz,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),4.47–4.11(m,2H),3.78(dt,J＝30.5,5.4 Hz,2H),2.99–2.63(m,1H),2.35–1.98(m,3H),1.09–0.68(m,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ175.63,174.16,163.08,157.95,152.76,131.98,129.02,128.51,128.16, 127.87,125.29,118.59,114.91,100.72,66.40,46.77,32.17,22.82,9.79.
实施例11化合物11的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物4(2mmol)，溶解于20ml吡啶中，再 加入丙酸酐(20mmol)，室温搅拌过夜，TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入 1M盐酸100ml和200mL乙酸乙酯，分出有机层，1M盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗 涤洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干，硅胶柱层 析，得到目标化合物，产率83％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.58(dt,J＝3.1,1.8Hz,2H),7.53 –7.34(m,3H),6.98(dt,J＝28.2,14.1Hz,1H),6.90(d,J＝2.3Hz,1H),4.47–4.06(m,2H),4.03–3.59(m, 2H),2.86–2.72(m,1H),2.66–2.47(m,2H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),1.04–0.74(m,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.35,175.70,163.17,158.02,152.79,132.03,129.07,128.56,128.21, 127.93,125.36,118.62,114.97,100.75,66.53,47.02,31.41,27.56,9.73,9.23.
实施例12化合物12的合成
在50mL的圆底烧瓶中依次加入化合物4(2mmol)，溶解于20ml甲醇中，再 加入丙酮(20mmol)、氰基硼氢化钠(10mmol)以及乙酸(4mmol)，室温搅拌 过夜，TLC追踪反应结束。旋干溶剂，加入饱和碳酸钠溶液100ml和200mL乙酸 乙酯，分出有机层，饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，有机层并浓缩至干， 硅胶柱层析，得到目标化合物，产率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.70– 7.52(m,2H),7.54–7.33(m,3H),7.02(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.89(d,J＝1.7 Hz,1H),4.18(s,2H),3.41–2.82(m,3H),2.01(s,1H),1.13(s,6H),0.52(d,J＝ 36.9Hz,4H).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H26NO3 +:364.1913；found:364.1906.
下文表中或者图中出现的化学结构如下所示：
实施例13：本发明化合物对甲型H1N1流感病毒FM1株感染小鼠肺炎模型 的治疗作用
1试验材料
1.1受试药物：化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3
1.2阳性对照药
利巴韦林颗粒：生产单位：四川百利药业有限责任公司。适应症：本品适 用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。主要 成分：利巴韦林。性状：白色或类白色可溶颗粒。规格：50mg/袋，18袋/盒。 用法用量：口服，一次150mg，一日3次。储存条件：密闭，在干燥处保存。
1.3试验动物
1.4病毒株
1.5试验仪器
2试验方法
2.1剂量设计及配制
受试药物
利巴韦林颗粒
2.2造模及给药
取ICR小鼠，按体重等级随机分为：正常对照组、模型对照组、利巴韦林对 照组、化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3每个药物均为二个剂量组， 每组10只。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50 H1N1流感 病毒液FM1株滴鼻感染，每只30μl。感染当天开始给药，每次按0.2ml/10g灌胃， 每天1次，连续4天，正常对照组和模型对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。第5 天称重后解剖，称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采用组间比较t检验 进行统计学处理。
肺指数(％)＝肺湿重(g)×100/体重(g)
3试验结果
表1本发明化合物对流感病毒H1N1/FM1株感染小鼠肺炎模型的治疗作用
注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05
表1结果显示：采用甲型H1N1流感病毒FM1株病毒感染小鼠后，小鼠肺指 数明显增高，与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给 予化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3治疗4天后，化合物4的50mg/kg/d 剂量组可明显降低小鼠感染后肺指数，与模型对照组比较有显著性差异 (P<0.05)；化合物F1的50mg/kg有降低肺指数趋势；化合物F2、化合物F3对 小鼠肺指数无明显影响。化合物4的药效比化合物F1药效更强，说明7位取代基 对于此类异黄酮衍生物的抗流感病毒药效具有很重要的影响；而化合物4比化合物F2、化合物F3的药效更强，说明取代基的位置以及结构对于此类异黄酮衍 生物的抗流感病毒药效具有很重要的影响。
实施例14：本发明化合物对甲型H1N1流感病毒FM1株、PR8感染小鼠肺 炎模型的治疗作用
1试验材料
1.1受试药物：化合物4、化合物F4、化合物F5、化合物5、化合物7
1.2阳性对照药
磷酸奥司他韦胶囊(达菲)生产单位：瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司。 适应症：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感的治疗；用于成人和 13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。主要成分：磷酸奥司他韦。 性状：本品为灰色和淡黄色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末，可含有块状物。 规格：以奥司他韦计，75mg/粒，10粒/盒。用法用量：口服，成人和13岁及13 岁以上青少年，每次75mg，每日2次，共5天。储存条件：密封保存。
1.3试验动物
1.4病毒株
1.5试验仪器
2试验方法
2.1剂量设计及配制
受试药物
磷酸奥司他韦胶囊
2.2试验步骤
取ICR小鼠，按体重等级随机分为：正常对照组、模型对照组、奥司他韦对 照组、化合物4、化合物F4、化合物F5、化合物5、化合物7每个药物二个剂量 组，每组10只。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50 H1N1 流感病毒液(FM1/PR8株)滴鼻感染，每只30μl。感染当天开始给药，每次按 0.2ml/10g灌胃，每天1次，连续4天，正常对照组和模型对照组在同等条件下蒸 馏水灌胃。第5天称重后解剖，称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采 用组间比较t检验进行统计学处理。
肺指数(％)＝肺湿重(g)×100/体重(g)
3试验结果
表2本发明化合物对流感病毒H1N1/FM1株感染小鼠肺炎模型的治疗作 用
注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05
表2结果显示：采用甲型H1N1流感病毒FM1株病毒感染小鼠后，小鼠肺指 数明显增高，与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给 予本发明化合物治疗4天后，化合物4在40mg/kg/d剂量可明显降低小鼠感染后肺 指数，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)，肺指数抑制率为54.04％； 化合物7的40mg/kg/d剂量有降低肺指数的趋势。但是，化合物F4、化合物F5、 化合物5对感染后小鼠肺指数无降低作用。化合物F4、化合物F5、化合物5、化 合物7相对于化合物4的药效都在下降，其中，化合物F4、化合物F5为化合物4 在生物体内的代谢物，化合物5为7位2-(1-甲基环丙胺基)乙氧基取代基衍生 物、化合物7为7位2-(环己胺基)乙氧基取代基衍生物，证明7位2-(环丙胺基) 乙氧基取代基对于此类异黄酮衍生物的药效具有很重要的影响作用。
表3本发明化合物4对流感病毒H1N1/PR8株感染小鼠肺炎模型的治疗作用
注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01 表3结果显示：采用甲型H1N1流感病毒PR8株感染小鼠后，小鼠肺指数明 显增高，与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给予化 合物4治疗4天后，化合物4在15mg/kg/d剂量可明显降低小鼠感染后肺指数，与 模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)，肺指数抑制率为60.27％；27.5mg/kg/d 剂量的奥司他韦抑制率为58.89％。
实施例15：本发明化合物对人类冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的治疗作 用
1试验材料
1.1受试药物：化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3。
1.2阳性药物：磷酸氯喹片，四川升和药业股份有限公司。规格：0.25g/片， 用法用量：0.5g/60kg/d，口服。
1.3实验动物
1.4毒株及细胞：人冠状病毒229E(HCoV-229E)，由中国医学科学院医 药生物技术研究所提供，本实验室传代，-80℃冰箱保存备用。人胚肺成纤维细 胞MRC5，购自北京北纳创联生物技术研究院，本实验室传代，液氮保存备用。
1.5试验仪器
2试验方法
2.1药物剂量设计及配制
受试药物
磷酸氯喹片
2.2病毒传代
取已长成单层MRC-5细胞的25cm2培养瓶，弃掉培养液，用细胞维持液冲 洗细胞面3遍后，加入细胞维持液5ml，再加入HCoV-229E病毒液200μl，置37℃ 5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，直至80 ％细胞出现明显病变(CPE)后，将细胞培养瓶置于-80℃低温冰箱冻存，病毒 液反复冻融3次后，用于病毒滴度测定。
2.3病毒滴度测定
取已长成单层MRC5细胞的96孔板，弃掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞3遍后，按10倍倍比 (10-1～10-8)稀释接种不同滴度的HCoV-229E病毒液，共8个稀释度，100μl/孔，每个稀释度做4 个复孔，同时设正常细胞对照。96孔板置37℃、5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下 观察细胞病变情况，并记录各孔的细胞病变情况。按Reed-Muench法计算50％细胞病变浓度(TCID50)。
2.4人冠状病毒肺炎小鼠模型构建及给药
取BALB/c小鼠，按体重随机分为正常对照组，模型对照组，磷酸氯喹对照 组，化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3每个药物二个剂量组，每组10 只，雌雄各半。除正常对照组外，其他各组小鼠乙醚轻度麻醉后，用100TCID50 HCoV-229E滴鼻感染，50μl/只，隔日1次，共感染2次。初次感染当天，各给药 组给药，每天1次，连续4天。末次给药后一天称量体重后，解剖取肺并称量肺 重，计算小鼠肺指数及抑制率。
肺指数＝肺湿重(g)×100/体重(g)
3试验结果
表4本发明化合物对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的影响
注：与正常对照组比较##P<0.01；与模型对照组比较**P<0.01。
表4结果显示：采用人冠状病毒229E感染小鼠后，模型对照组小鼠肺指数 显著增加，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)；化合物4在50mg/kg、 40mg/kg剂量组小鼠肺指数显著降低，与模型对照组比较有显著性差异 (P<0.05)，抑制率分别为41.00％、41.85％。化合物F1、化合物F2、化合物F3 对小鼠肺指数无明显影响。化合物4的药效比化合物F1药效更强，说明7位取代 基对于此类异黄酮衍生物的抗冠状病毒药效具有很重要的影响作用；而化合物 4比化合物F2、化合物F3的药效更强，说明取代基的位置以及结构对于此类异 黄酮衍生物的抗冠状病毒药效具有很重要的影响。
实施例16：本发明化合物对冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的影响
试验试剂、试验仪器、试验方法同上。
受试样品：化合物4、化合物F4、化合物F5、化合物5、化合物7
动物合格证：BALB/c小鼠1100112011066562881/718
表5本发明化合物对冠状病毒229E感染肺炎小鼠模型的 影响
注：与正常对照组比较##P<0.01；与模型对照组比较**P<0.01、*P<0.05
表5结果显示：采用人冠状病毒229E感染小鼠后，小鼠肺指数明显增高， 与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给予本发明化合 物治疗4天后，化合物4在30mg/kg/d、15mg/kg/d、7.5mg/kg/d剂量可明显降低小 鼠感染后肺指数，与模型对照组比较均有显著性差异(P<0.01、P<0.05)，肺 指数抑制率分别为86.46％、76.52％、44.34％；化合物7的15mg/kg/d剂量可降低 肺指数，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)，抑制率为41.56％；化合 物F4、化合物F5、化合物5对小鼠感染后肺指数无降低作用。化合物F4、化合 物F5、化合物5、化合物7相对于化合物4的药效都在下降，证明7位2-(环丙胺 基)乙氧基取代基对于此类异黄酮衍生物的抗冠状病毒药效具有很重要的影响 作用。
实施例17：化合物4对人类冠状病毒OC43感染小鼠肺炎模型的治疗作用
试验试剂、试验仪器、试验方法同上。
受试样品：化合物4
动物合格证：BALB/c小鼠110011211110038632
表6本发明化合物4对人冠状病毒OC43感染小鼠肺炎模型的影响
注：与正常对照组比较##P<0.01；与模型对照组比较**P<0.01。
表6结果显示：采用人冠状病毒OC43病毒感染小鼠后，小鼠肺指数明显增 高，与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给予化合物4 治疗4天后，化合物4在15mg/kg/d剂量可明显降低小鼠感染后肺指数，与模型对 照组比较均有显著性差异(P<0.05)，肺指数抑制率为在47.43％；90mg/kg/d 剂量的磷酸氯喹抑制率为42.72％。
实施例18：本发明化合物4对副流感病毒感染小鼠肺炎模型的影响
1试验材料
1.1受试药物：化合物4
1.2利巴韦林颗粒生产单位：四川百利药业有限责任公司。适应症：本品 适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。主 要成分：利巴韦林。性状：白色或类白色可溶颗粒。规格：50mg/袋，18袋/盒。 用法用量：口服，一次150mg，一日3次。储存条件：密闭，在干燥处保存。
1.3试验动物
1.4病毒株：副流感病毒，购自美国ATCC，由本研究室-80℃保存。
1.5试验仪器
/>
2试验方法
2.1剂量设计及配制
受试药物
利巴韦林颗粒
2.2造模及给药
取ICR小鼠70只，SPF级，体重13～15g，按体重随机分为7组：正常对照组、 模型对照组、利巴韦林组、化合物4三个剂量组，每组10只，雌雄各半。除正 常对照组外，其他各组小鼠乙醚轻度麻醉后，滴鼻感染100TCID50副流感病毒 仙台株，每只45μl。各组小鼠于感染后给予相应的药物，正常对照组、模型对 照组在同等条件下给予蒸馏水，连续给药4天。第5天，小鼠称重后分离肺组织 后称量肺重。
肺指数＝肺重×100/体重，
表7化合物4对副流感病毒感染小鼠肺炎模型的影响
注：与正常对照组比较##P<0.01；与模型对照组比较*P<0.05
表7结果显示：采用副流感病毒感染小鼠后，模型对照组小鼠肺指数显著增 加，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)；化合物4的15mg/kg剂量组小 鼠肺指数显著降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)，三个剂量组 有良好的量效相关性，化合物4高剂量组抑制率为46.39％。
实施例19：本发明化合物4在体外抗新型冠状病毒(SARS-CoV-2)作用
1试验材料
1.1受试药物：化合物4
1.2细胞株：VeroE6细胞，由广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室 病毒室保存。
1.3病毒株：SARS-CoV-2,滴度为TCID50＝10-6/100μL，由广州海关技术中 心卫生检疫研究所国家生物安全检测重点实验室(P3实验室)-80℃保存；使 用病毒滴度为100TCID50。
2试验方法
2.1样品准备
药物名称、实验浓度和分组
2.2受试药物抗病毒实验
①无菌96孔培养板，每孔加入100μL浓度为2×105cells/mL VeroE6细胞， 37℃5％CO2培养24小时；
②培养板实验组和病毒对照组加入100TCID50病毒液100μL/孔，37℃，5％ CO2培养箱吸附2h；
③2h后，弃去96孔培养板中细胞培养液；受试药物稀释成表1中的各个浓 度，每个浓度3个复孔，100μl/孔加入上述药液；
④同时设立细胞对照、空白对照(溶剂对照)和病毒对照(阴性对照)；
⑤细胞37℃,5％C02孵箱孵育3～4天；
⑥光学显微镜下观察细胞病变(CPE)，细胞出现病变程度按以下6级标 准记录：“-”无病变出现；“±”为细胞病变少于10％；“+”为细胞病变约25％；“++” 为细胞病变约50％；“+++”为约75％的细胞出现病变：“++++”为75％以上病变。 采用Reed-Muench法或GraphPad Prism5.0计算半数有效浓度(IC50)。判断药效 标准：具有50％的抑制病毒CPE的浓度视为有效浓度。
3试验结果
通过观察细胞病变(CPE)并记录实验结果，采用Reed-Muench法或 GraphPadPrism5.0计算半数有效浓度(IC50)，实验结果如下
表8化合物4抗新型冠状病毒药效结果
化合物4对新型冠状病毒药效检测结果如图1所示。
表8结果显示：药物化合物4在体外对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染 Vero E6细胞致细胞病变有抑制作用。
实施例20：本发明化合物4体外抗SARS-Cov-2作用机制研究
1.与293T细胞ACE2受体结合作用
试验目的：观察受试样品与ACE-2受体的结合作用，寻找可能的作用机制。
仪器与材料
受试药物：化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3
SHIMADZU LC-2040C 3D高效液相色谱仪(日本)；Sartorius 1712型电子 分析天平；富勒姆FCR1002-UF超纯水制备机(青岛富勒姆科技有限公司)； SHZ-D(Ⅲ)型循环水真空泵(巩义市英峪予华仪器厂)；SB-5200DTD超声波 清洗仪(宁波新芝生物科技股份有限公司)；移液器(德国Eppendorf)。
ACE2受体高表达的293T细胞系实验室构建。
甲醇为色谱纯，水为超纯水，其它试剂均为分析纯。
试验方法
样品与293T细胞ACE2受体结合作用
样品制备
精密称取本发明化合物4、化合物F1、化合物F2、化合物F3各5mg，用色谱 纯甲醇使其充分溶解，转移至10mL量瓶中，定容，得到浓度为0.5mg/mL的本 发明化合物系列药品储备液，避光冷藏备用；用时稀释至所需浓度，储备液每 周新鲜配制。
CMC色谱条件
ACE2-293T/CMC细胞膜色谱柱(10×2.0mm)，流动相为水，流速0.2mL/min， 柱温为37℃，进样量为10μL，DAD检测。阳性对照：磷酸氯喹。
试验结果
本发明化合物的细胞膜色谱图如图2所示。
表9样品和磷酸氯喹的KD值
2.化合物4对ACE2-293T细胞功能学影响评价
试验方法：胞内Ca2+流变化检测：将细胞接入96孔板，过夜后，弃去培养基，用CIB清洗，加 入Fluo-3，AM孵育液在培养箱内孵育40min后，弃孵育液，用CIB清洗，于荧光显微镜下，弃CIB后每 孔依次加药，观察加药前后细胞荧光强度变化，在荧光显微镜下持续观察2min，开始拍照观察后10s 时加药刺激。
试验结果：胞内Ca2+流变化：化合物4在10μg/mL下可刺激ACE2-293T细 胞发生钙动员，随着给药浓度的增加，ACE2-293T细胞内钙波动程度呈剂量依 赖性增强。化合物4在ACE2-293T细胞中的钙成像结果图如图3所示。
实施例21：化合物4对流感病毒感染小鼠肺脏组织中炎性因子含量的影响
肺组织样本：化合物4对流感病毒H1N1/FM1株感染小鼠肺炎模型的治疗作 用
试验方法：小鼠肺组织中炎性因子检测(Elisa法)
组织匀浆液样本：小鼠取肺组织称重后，收集小鼠肺组织，-4℃保存。称量50mg肺组织加入500μL 生理盐水后，使用超声细胞破碎仪匀浆组织，使用低温高速离心机-4℃1000x g离心10分钟。吸取 上清液之后分装，保存于-80℃冰箱贮存备用。避免反复冻融。
样本准备工作：样本用稀释剂2倍稀释后进行检测，即50μL血清+50μL稀释剂。
从已平衡至室温的密封袋中取出微孔板，分别将不同浓度标准品，实验样 本或者质控品加入相应孔中，每孔100μL。用封板胶纸封住反应孔，室温孵育 2小时。用洗液洗板，重复操作4次。最后一次洗板结束，将板倒置，在吸 水纸拍干所有残留液体；在每个微孔内加入100μL酶标检测抗体。用封板胶 纸封住反应孔，室温孵育2小时。重复第4步洗板操作，在每个微孔内加入 100μL显色底物，室温孵育30分钟。注意避光。在每个微孔内加入100μL终 止液后30分钟内，使用酶标仪测量450nm的吸光度值。计算结果。
图4、图5结果显示：采用流感病毒H1N1/FM1株感染小鼠后，小鼠肺组织中 IFN-β及TNF-a含量增高，与正常对照组比较有显著性差异(p<0.01)；化合物4 给药4天后，可明显降低感染后小鼠肺组织中IFN-β及TNF-a含量，与模型对照 组比较有显著性差异(p<0.01)。
实施例22：化合物4对冠状病毒229E感染小鼠肺脏组织中炎性因子含量的 影响
肺组织样本：化合物4对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的治疗作用
图6、图7结果显示：采用人冠状病毒229E感染小鼠后，小鼠肺组织中IL-1 及IL-10含量增高，与正常对照组比较有显著性差异(p<0.01)；化合物4给药4 天后，可明显降低感染后小鼠肺组织中IL-1及IL-10含量，与模型对照组比较有 显著性差异(p<0.01)。
实施例23本发明化合物对人类冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的治疗 作用
1试验材料
1.1受试药物：化合物4、化合物9、化合物10、化合物11、化合物F1。
1.2阳性药物：磷酸氯喹片，四川升和药业股份有限公司。规格：0.25g/片， 用法用量：0.5g/60kg/d，口服。
1.3实验动物
1.4毒株及细胞：人冠状病毒229E(HCoV-229E)，由中国医学科学院医 药生物技术研究所提供，本实验室传代，-80℃冰箱保存备用。人胚肺成纤维细 胞MRC5，购自北京北纳创联生物技术研究院，本实验室传代，液氮保存备用。
1.5试验仪器
2试验方法
2.1药物剂量设计及配制
受试药物
磷酸氯喹片
2.2病毒传代
取已长成单层MRC-5细胞的25cm2培养瓶，弃掉培养液，用细胞维持液冲 洗细胞面3遍后，加入细胞维持液5ml，再加入HCoV-229E病毒液200μl，置37℃ 5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观察细胞病变情况，直至80 ％细胞出现明显病变(CPE)后，将细胞培养瓶置于-80℃低温冰箱冻存，病毒 液反复冻融3次后，用于病毒滴度测定。
2.3病毒滴度测定
取已长成单层MRC5细胞的96孔板，弃掉培养液，用细胞维持液冲洗细胞3遍后，按10倍倍比 (10-1～10-8)稀释接种不同滴度的HCoV-229E病毒液，共8个稀释度，100μl/孔，每个稀释度做4个 复孔，同时设正常细胞对照。96孔板置37℃、5％CO2培养箱中培养72～96h，每日倒置显微镜下观 察细胞病变情况，并记录各孔的细胞病变情况。按Reed-Muench法计算50％细胞病变浓度(TCID50)。
2.4人冠状病毒肺炎小鼠模型构建及给药
取BALB/c小鼠，按体重随机分为正常对照组，模型对照组，磷酸氯喹对照 组，化合物4、化合物9、化合物10、化合物11每个药物1个剂量组，每组10只， 雌雄各半。除正常对照组外，其他各组小鼠乙醚轻度麻醉后，用100TCID50 HCoV-229E滴鼻感染，50μl/只，隔日1次，共感染2次。初次感染当天，各给药 组给药，每天1次，连续4天。末次给药后一天称量体重后，解剖取肺并称量肺 重，计算小鼠肺指数及抑制率。
肺指数＝肺湿重(g)×100/体重(g)
3试验结果
表10本发明化合物对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的影响
注：与正常对照组比较#P<0.05；与模型对照组比较*P<0.05
表10结果显示：采用人冠状病毒229E感染小鼠后，模型对照组小鼠肺指数 显著增加，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)；化合物4、化合物9的 7.5mg/kg/d剂量组小鼠肺指数显著降低，与模型对照组比较有显著性差异 (P<0.05)。
实施例24本发明化合物对副流感病毒感染小鼠肺炎模型的影响
1试验材料
1.1受试药物：化合物4、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合 物2。
1.2利巴韦林颗粒生产单位：四川百利药业有限责任公司。适应症：本品 适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。主 要成分：利巴韦林。性状：白色或类白色可溶颗粒。规格：50mg/袋，18袋/盒。 用法用量：口服，一次150mg，一日3次。储存条件：密闭，在干燥处保存。
1.3试验动物
1.4病毒株：副流感病毒，购自美国ATCC，由本研究室-80℃保存。
1.5试验仪器
1.6试验场所：中国中医科学院中药研究所ABSL-2实验室
2试验方法
2.1剂量设计及配制
受试药物
利巴韦林颗粒
/>
2.2造模及给药
取ICR小鼠150只，SPF级，体重13～15g，按体重随机分为15组：正常对照 组、模型对照组、利巴韦林组、化合物4、化合物9、化合物10、化合物11、 化合物12、化合物2均为二个剂量组，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外， 其他各组小鼠乙醚轻度麻醉后，滴鼻感染100TCID50副流感病毒仙台株，每只 45μl。各组小鼠于感染后给予相应的药物，正常对照组、模型对照组在同等条 件下给予蒸馏水，连续给药4天。第5天，小鼠称重后分离肺组织后称量肺重。
肺指数＝肺重g×100/体重g
表11本发明化合物对副流感病毒感染小鼠肺炎模型的影响
注：与正常对照组比较#P<0.05；与模型对照组比较*P<0.05
表11结果显示：采用副流感病毒感染小鼠后，模型对照组小鼠肺指数显 著增加，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)；化合物4、化合物9、化 合物12的15mg/kg/d、7.5mg/kg/d剂量组小鼠肺指数显著降低，与模型对照组比 较有显著性差异(P<0.05)。
实施例25本发明化合物对甲型流感病毒H1N1/PR8、H1N1/FM1感染小 鼠肺炎模型的治疗作用
1试验材料
1.1受试药物：化合物9、化合物12、化合物2。
1.2阳性对照药
磷酸奥司他韦胶囊(达菲)生产单位：瑞士巴塞尔豪夫迈·罗氏有限公司。 适应症：用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感的治疗；用于成人和 13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。主要成分：磷酸奥司他韦。 性状：本品为灰色和淡黄色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末，可含有块状物。 规格：以奥司他韦计，75mg/粒，10粒/盒。用法用量：口服，成人和13岁及13 岁以上青少年，每次75mg，每日2次，共5天。储存条件：密封保存。
1.3试验动物
1.4病毒株
1.5试验仪器
1.6试验场所：中国中医科学院中药研究所ABSL-2实验室
2试验方法
2.1剂量设计及配制
受试药物
磷酸奥司他韦胶囊
2.2试验步骤
取ICR小鼠，按体重等级随机分9组：正常对照组、模型对照组、磷酸奥司 他韦对照组、化合物9、化合物12、化合物2药物均为2个剂量组，每组10只。 除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50 H1N1/PR8流感病毒液 滴鼻感染，每只30μl。感染当天开始给药，每次按0.2ml/10g灌胃，每天1次，连 续4天，正常对照组和模型对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。第5天称重后解剖， 称肺重，计算肺指数及肺指数抑制率。结果采用组间比较t检验进行统计学处理。
肺指数(％)＝肺湿重(g)×100/体重(g)
3试验结果
表12本发明化合物对流感病毒H1N1/PR8株感染小鼠肺炎模型的治疗作 用
注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05
表12结果显示：采用甲型H1N1/PR8流感病毒感染小鼠后，小鼠肺指数明显 增高，与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给予化合 物9、化合物12、化合物2治疗4天后肺指数显著降低，与模型对照组比较有显 著性差异(P<0.01)。
表13本发明化合物对流感病毒H1N1/FM1株感染小鼠肺炎模型的治疗 作用
注：与正常组比较##P<0.01；与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05
表13结果显示：采用甲型H1N1/FM1流感病毒感染小鼠后，小鼠肺指数明显 增高，与正常对照组比较具有显著性差异(P<0.01)；感染当天开始给予化合 物9、化合物12、化合物2治疗4天后肺指数显著降低，与模型对照组比较有显 著性差异(P<0.01)。
实施例26：化合物12对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的治疗作用
实验材料、实验方法同实施例23。
表14化合物12对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的影响
注：与正常对照组比较#P<0.05；与模型对照组比较*P<0.05
表14结果显示：采用人冠状病毒229E感染小鼠后，模型对照组小鼠肺指数显著增加，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)；化合物12的15mg/kg/d、7.5mg/kg/d 剂量组小鼠肺指数显著降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01、P<0.05)。
实施例27：化合物4的小鼠急性毒性试验
1.试验方法
70只ICR小鼠，体重17-21g，按禁食体重随机分为7组：正常对照组和受试 药物(化合物4)的475、633、844、1125、1500、2000mg供试品/kg 6个剂量 组，每组10只，雌雄各半。禁食约15h后，各给药组均灌胃给药1次，给药体积 40ml/kg，对照组1次/日灌胃等体积0.5％羧甲基纤维素钠溶液，给药后连续观察 14天内动物的死亡情况。
给药后即刻观察动物是否出现毒性反应，毒性症状及其程度，毒性出现和 消失的时间，记录不良反应情况，对死亡动物进行大体剖检，包括动物皮毛、 眼、耳、口、鼻、生殖孔、肛门及其黏膜的观察。
2.实验结果
2.1小鼠死亡率和不良反应观察
化合物4以475、633、844、1125、1500、2000mg供试品/kg剂量，1次/日灌 胃给予动物，可观察到的主要毒性反应为急性死亡。
1125mg供试品/kg及以上剂量组在给药后出现动物死亡，844mg供试品/kg 及以下剂量组未出现动物死亡，动物死亡均在药后4d内发生，死亡高峰在药 后24-48h内。上述6个剂量组动物的死亡率分别为0％、0％、0％、20％、80％和 100％。
2.2除急性死亡外，其它肉眼可见的不良反应主要表现为自发活动减少、静 卧、共济失调、震颤、惊厥、俯卧、正位反射消失和竖毛；633、844、1125、 1500、2000mg供试品/kg剂量组均有上述指征不同程度的改变，发生率分别为 40％、60％、80％、100％和100％，发生在药后60min-5d内。475mg供试品/kg 剂量组未见肉眼可见的不良反应。此后直至观察期14天结束，动物的一般情况、 活动、步态、呼吸、进食、饮水、二便、皮毛等均未见异常。
综上所述：采用Bliss法计算得出LD50为1299.054mg供试品/kg，95％可信 限为1152.937～1463.820mg供试品/kg；最大无致死剂量为844mg供试品/kg；最 大无不良反应剂量为475mg供试品/kg。
实施例28：化合物12的小鼠急性毒性试验
1.试验方法
30只ICR小鼠，体重17-21g，按禁食体重随机分为3组：正常对照组和受试 药物(化合物12)的2000mg、4000mg供试品/kg剂量组，每组10只，雌雄各半。 禁食约15h后，各给药组灌胃给药1次，给药体积40ml/kg，对照组1次/日灌胃等 体积0.5％羧甲基纤维素钠溶液，给药后连续观察14天内动物的死亡情况。
给药后即刻观察动物是否出现毒性反应，毒性症状及其程度，毒性出现和 消失的时间，记录不良反应情况，对死亡动物进行大体剖检，包括动物皮毛、 眼、耳、口、鼻、生殖孔、肛门及其黏膜的观察。
2.实验结果
化合物12以2000、4000mg供试品/kg剂量，1次/日灌胃给予动物，给药后即 刻观察，此后直至观察期14天结束，动物的一般情况、活动、步态、呼吸、进 食、饮水、二便、皮毛等均未见异常。实验期间无动物死亡。
结合以上实施例，关于本发明化合物对流感病毒H1N1/FM1株感染小鼠肺 炎模型的治疗作用以及对人冠状病毒229E感染小鼠肺炎模型的影响，化合物4 的药效比改造前体7-羟基异黄酮药效更强，7-羟基异黄酮的药效不是很强，说 明本发明关于7-羟基异黄酮的7位改造策略对于此类异黄酮衍生物的抗病毒药 效具有很重要的影响作用；而化合物4比化合物F2(7位糖苷化策略衍生物)、 化合物F4(7位烷氧烷氧基衍生物)、化合物F5(7位酰胺基烷氧基衍生物)的 药效更强，说明经环烷氨基烷氧基策略的改造策略得到的化合物4的抗病毒效 果更好。化合物4比化合物5、化合物7的抗病毒药效都更强，说明7位2-(环丙 胺基)乙氧基取代基衍生物效果更好。说明取代基的位置以及结构对于7-羟基 异黄酮衍生物的抗病毒药效具有很重要的影响，而且实验证明7位引入2-(环丙 胺基)乙氧基取代基的抗病毒药效最好。由化合物4衍生得到的化合物9、化合 物12也具有很强的药效，但是由化合物4衍生得到的化合物10、化合物11的药 效较差，说明环丙烷基与通式(I)中R6的结构对于抗病毒药效具有很重要的影响。 在保留环丙胺基取代基的情况下，R6为烷基或者取代烷基的衍生物具有很强的 药理活性。同时，前期毒理学研究结果显示，化合物4小鼠急性毒性实验的LD50 为1299.054mg，化合物12最大可灌胃给药的浓度为4000mg/kg，动物无死亡发生，表明化合物12与化合物4相比，化合物12的安全窗更大，药效更好，说明 R6为烷基或者取代烷基的衍生物不仅保持更好的药理活性，而且安全性更高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物，
X1、X2各自独立地选自下组：O、NR7；其中，所述的R7选自下组：氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基；
X3选自下组：O、NR8；其中，所述R8选自下组：氢、烷基；
R1a、R1b、R1c各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基；
R2选自下组：取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3a、R3b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R4a、R4b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R5选自下组：氢或烷氧基；
R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(CH2)tR7；其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR8COR9；所述R8选自下组：氢、烷基；R9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A环为取代或未取代的环烷基；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中，各个取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基替代：氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；
并且，所述式I化合物不包括
上述各式中，除非特别说明，烷基为C1-C6的烷基、芳基为C6-C10的芳基、环烷基为C3-C8的环烷基、烷氧基为C1-C6的烷氧基、烯基为C2-C6的烯基、炔基为C2-C6的炔基、杂芳基为5-12元(较佳地为5-7元)的杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为O；并且/或者
X2为O。
在另一优选例中，所述的R7选自下组：氢、烷基。
在另一优选例中，X3为O。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c各自独立地选自氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2为取代或未取代的芳基，优选为取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，R3a、R3b各自独立地选自下组：氢、C1-C4的烷基、卤素。
在另一优选例中，R4a、R4b各自独立地选自下组：氢、C1-C4的烷基、卤素。
在另一优选例中，R5选自下组：氢或C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、或(CH2)tR7；其中，t为1、2、3、4、5或6；R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、芳基、NR8COR9，所述R8选自下组：氢、烷基；R9选自下组：烷基、芳基。
在另一优选例中，A环为取代或未取代的C3-C7环烷基，优选为C3-C6环烷基。
在另一优选例中，n为1、2、3或4。
在另一优选例中，所述的R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基。
在另一优选例中，所说的R6选自下组：氢、未取代的烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物具有式II所示的结构，
R9a、R9b、R9c各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基；
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e各自独立地选自下组：氢、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、氰基；
m为1、2、3、4或5。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，式II所述化合物选自下组：
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I化合物具有式III所示的结构，
R11a、R11b、R11c各自独立地选自下组：氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6的烷氧基C6-C10芳基、5-12元杂芳基；
R12选自下组：取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(CH2)tR7；其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR8COR9；所述R8选自下组：氢、烷基；R9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基、卤素、氰基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，式III所述化合物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、 或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体或立体异构体；以及药学上可接受的载体。
9.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯异构体、立体异构体或它们的混合物，或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物；
X1、X2各自独立地选自下组：O、NR7；其中，所述的R7选自下组：氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基；
X3选自下组：O、NR8；其中，所述R8选自下组：氢、烷基；
R1a、R1b、R1c各自独立地选自下组：氢、羟基、烷氧基；
R2选自下组：取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
R3a、R3b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R4a、R4b各自独立地选自下组：氢、烷基、卤素；
R5选自下组：氢或烷氧基；
R6选自下组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、氨基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基，或(CH2)tR7；其中，t为1、2、3、4、5或6；其中，所述R7选自下组：C2-C6酰基、C2-C6酰胺基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、NR8COR9；所述R8选自下组：氢、烷基；R9选自下组：烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；
A环为取代或未取代的环烷基；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
其中，各个取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基替代：氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基；
且所述的药物组合物用于选自下组的用途：
(1)改善，缓解或逆转由病毒感染引发的疾病或病症；
(2)作为SARS-Cov-2病毒ACE-2受体拮抗剂；
(3)作为感染后炎性细胞因子抑制剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的病毒选自下组：流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒(如SARS-COV-2病毒)、副流感病毒。
在另一优选例中，所述的感染为病毒感染。
在另一优选例中，所述的病毒选自下组：流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒(如SARS-COV-2病毒)、副流感病毒。
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