CN116549477A - 一种tas1r2受体的激活剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种TAS1R2受体的激活剂及其应用，属于中药活性成分应用领域，本发明是将香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷作为TAS1R2受体激活剂使用，该受体激活剂与TAR1S2具有非常强的亲和力，能够抑制血小板的聚集，发挥显著的抗血栓作用；同时，该受体激活剂能够明显改善斑马鱼胚胎发育的畸变和死亡情况。
Description
技术领域
本发明属于中药活性成分应用领域，尤其涉及一种TAS1R2受体的激活剂及其应用。
背景技术
血栓是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。在可变的流体依赖型中，血栓由不溶性纤维蛋白，沉积的血小板，积聚的白细胞和陷入的红细胞组成。从中医理论讲，瘀血既是病因，也是病理产物，是由特定的原因导致的瘀血，而瘀血又会产生一些新的病理变化。在治疗时要根据具体情况，在不同时间，不同时期，配合其它药物进行治疗。
血栓性疾病是指血栓的形成及栓塞两种病理过程所引起的疾病，包括冠心病、缺血性脑卒中和静脉血栓等多种疾病，发病率和死亡率都很高，严重威胁人类的生命健康。多年研究表明，一些中药有效成分在防治血栓性疾病方面作用显著。其中，具有甘味药性的中药在复方配伍及发挥药效中占据着不可或缺的地位，其在复方中具有独特的配伍作用，被广泛用于脾胃病、糖尿病、妇科病、眼病、冠心病、高血压、以阴阳气血失调为主的绝经期综合征等多种临床疾病的治疗。以甘味药治疗符合“调以甘药”的原则，是中医辨证论治的精髓所在。甘味中药主要包含糖类、苷类、氨基酸类和蛋白类等物质，其味觉表达与TAS1R2受体相关性十分密切。因此，以TAS1R2受体为重要突破口探索中药甘味药性活性成分是必然发展趋势。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种TAS1R2受体的激活剂及其应用，本发明是将香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷作为TAS1R2受体激活剂使用，该受体激活剂具有较好的半抑制浓度，能够抑制血小板聚集，具有抗血栓的作用，并能明显改善斑马鱼胚胎发育的畸变和死亡情况。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种甘味药性活性成分作为TAS1R2受体激活剂中的应用，甘味药性活性成分包括香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种。
优选的，所述香蒲新苷的使用浓度为100~400μM，所述芍药苷的使用浓度为125~500μM，所述芍药内酯苷的使用浓度为125~500μM。
本发明还提供了一种香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷在制备抗血栓药物中的应用。
优选的，所述抗血栓药物的剂型包括丸剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和浸膏剂。
进一步优选的，所述丸剂中有效成分的用量为0.1~500mg/丸，所述口服液和糖浆中有效成分的用量为0.1~500mg/ml，所述片剂中有效成分的用量为0.1~800mg/片，所述胶囊剂、散剂、颗粒剂和浸膏剂中有效成分的用量为0.1~800mg/g。
优选的，所述抗血栓药物包括抗血栓栓塞性疾病的药物。
本发明还提供了一种香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷在制备预防斑马鱼胚胎畸变或死亡药物中的应用。
优选的，所述香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷的使用浓度均为25~500μM。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过将香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种作为TAS1R2受体激活剂使用，抑制了血小板的聚集，改善了斑马鱼胚胎发育过程中的畸变和死亡情况，能够发挥显著的抗血栓作用。
附图说明
图1为实施例1中测定的不同浓度的香蒲新苷溶液与TAS1R2蛋白反应的结果；其中的a为不同浓度的香蒲新苷溶液与TAS1R2蛋白反应后的I-T曲线图；b为不同浓度的香蒲新苷溶液的常用对数（Lg(C)）与电流相对变化值（（I-I0）/I0）的线性关系图；c为图1中的a的局部放大图；
图2为不同浓度的甘味药性活性成分处理对斑马鱼胚胎存活率的影响；
图3为斑马鱼心脏红细胞染色图；
图4为测定的不同浓度的甘味药性活性成分的抗血栓药效结果（图中的“#”代表与空白对照组比较，P<0.001；“*”代表与模型对照组比较，P<0.001）。
具体实施方式
本发明提供了一种甘味药性活性成分作为TAS1R2受体激活剂中的应用，其中甘味药性活性成分包括香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种。
在本发明中，所述香蒲新苷的使用浓度优选为100~400μM，进一步优选为150~350μM，更进一步优选为200~300μM，再进一步优选为250μM；所述芍药苷的使用浓度优选为125~500μM，进一步优选为150~450μM，更进一步优选为200~400μM，再进一步优选为300μM；所述芍药内酯苷的使用浓度优选为125~500μM，进一步优选为150~450μM，更进一步优选为200~400μM，再进一步优选为300μM。
本发明还提供了一种香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷在制备抗血栓药物中的应用。
在本发明中，所述抗血栓药物的剂型优选的包括丸剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和浸膏剂，进一步优选的包括口服液、胶囊剂和颗粒剂，更进一步优选的包括散剂；所述丸剂中有效成分的用量优选为0.1~500mg/丸，进一步优选为10~400mg/丸，更进一步优选为50~300mg/丸，再进一步优选为100~200mg/丸；所述口服液和糖浆中有效成分的用量优选为0.1~500mg/ml，进一步优选为10~400mg/ml，更进一步优选为50~300mg/ml，再进一步优选为100~200mg/ml；所述片剂中有效成分的用量优选为0.1~800mg/片，进一步优选为50~700mg/片，更进一步优选为100~600mg/片，再进一步优选为200~500mg/片；所述胶囊剂、散剂、颗粒剂和浸膏剂中有效成分的用量优选为0.1~800mg/g，进一步优选为50~700mg/g，更进一步优选为100~600mg/g，再进一步优选为200~400mg/g。所述抗血栓药物优选的包括抗血栓栓塞性疾病的药物。
在本发明中，所述丸剂的制备方法优选为：将5~20%香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与60%~70%淀粉、8~10%糊精混合均匀，余量为炼蜜，制成软硬适宜、可塑性较大的丸块，再依次制丸条、分粒、搓圆即得丸剂。
在本发明中，所述口服液的制备方法优选为：将5~20%香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与蜂蜜、0.0005%~0.001%柠檬黄、余量为水，混合均匀，加热处理20~40min，过滤，加水至1000ml，过滤，灌封，灭菌获得。在本发明中，所述香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与蜂蜜的质量比为1:0.5~1:2。
在本发明中，所述糖浆的制备方法优选为：将5%~20%香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与60~80%水混合后加入10%~30%蔗糖、0.1%~0.3%抑菌剂苯甲酸，煮沸溶解，过滤，加水至1000ml，过滤，灌封，灭菌获得。
在本发明中，所述片剂的制备方法优选为：将5%~20%香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与50%~70%淀粉、5%~10%糊精、5%~10%乳糖、2%~6%羧甲基淀粉钠混合均匀，加入1000ml水制软材、制颗粒，经干燥、整粒，再加入0.3%~1%硬脂酸镁后，压片后制得。
在本发明中，所述胶囊剂的制备方法优选为：将5%~20%香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与50%~60%预胶化淀粉、8%~10%蛋白粉、1%~5%磷酸氢钙、2%~6%微晶纤维素和5~20%水混匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。
在本发明中，所述散剂、颗粒剂和浸膏剂的制备方法优选为：将香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与水溶性淀粉按质量比为1:5~1:8混合，加入1000ml水，灭菌后即得浸膏剂；将5%~20%香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与50%~70%淀粉、5%~10%糊精、5%~10%乳糖、2%~6%羧甲基淀粉钠、5~15%水混合，制软材，制粒，干燥，整粒后即得颗粒剂；将香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种与滑石粉按质量比为1:5~1:8混匀，过筛，即得散剂。
本发明还提供了一种香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷在制备预防斑马鱼胚胎畸变或死亡药物中的应用。
在本发明中，所述香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷的使用浓度均优选为25~500μM，进一步优选为50~400μM，更进一步优选为100~300μM，再进一步优选为200μM；在应用时，将药物溶解，再将斑马鱼胚胎置于该溶液中，在20~30℃恒温光照培养20~25h；所述培养的温度优选为23~28.5℃，进一步优选为25℃；所述光照的强度优选为54~324lux，进一步优选为100~300lux，更进一步优选为150~250lux，再进一步优选为200lux；所述培养的时间优选为22~24h，进一步优选为23h。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1.待测样品溶液配制
精密称取0.77mg香蒲新苷、0.48mg芍药苷和0.48mg芍药内酯苷的标准品置于2ml离心管中，使用PBS将标准品均配制为10-3mol/L的标准品溶液，按10倍浓度梯度稀释11次，获得浓度为10-4-10-14mol/L的标准品溶液，备用。
2.样品检测
采用TAS1R2-HEMT生物传感器，将活性成分的标准品溶液从低浓度到高浓度的顺序依次进样，反应5min后，采用计时电流法检测室温下样品与TAS1R2蛋白反应后的I-T曲线，各浓度重复测量3次。观察浓度的常用对数（Lg(C)）与电流相对变化值（（I-I0）/I0）的线性关系，以及线性浓度范围的浓度/电流变化的线性关系。
测定结果如图1所示。
以香蒲新苷为范例，由图1中的a和图1中的c可知，随着香蒲新苷浓度的上升，电流响应值逐渐降低，即随着香蒲新苷溶液的浓度不断增加，溶液中的药物小分子不断与TAS1R2蛋白相互结合，导致阻抗增加，因此电流响应值逐渐减小。直至香蒲新苷浓度超过1µM时，电流响应值出现上升趋势，说明此时TAS1R2蛋白与香蒲新苷小分子结合已达到饱和状态，相反溶液中游离离子数目随着香蒲新苷浓度的上升而增多，从而导致电流增大；由图1中的b可知，香蒲新苷溶液浓度在1×10-14M至1×10-7M范围内时，常用对数（Lg（C））与电流响应值相对变化值（（I-I0)/I0，I0代表空白溶剂的电流响应值）呈现良好的线性关系，线性拟合方程式为y=-0.0541x-0.9681（R²=0.9632），根据公式1~3计算出香蒲新苷与TAS1R2蛋白相互作用解离常数KD值为1.625×10-10M。
KD值的计算公式为：
[Ab]+[C][Ab-C] （公式1）
K=KA=1/KD=[Ab-C]/[Ab][C] （公式2）
[C]/[C]//>IMax+KD//>IMax （公式3）
其中，[Ab]为TAS1R2蛋白的浓度，[C]为样品的浓度，K及KA为结合常数，KD为解离常数，ΔI为电流变化值，ΔIMax为电流最大变化值。
同理，计算出芍药苷与TAS1R2蛋白相互作用解离常数KD值为4.115×10-9M；芍药内酯苷与TAS1R2蛋白相互作用解离常数KD值为5.435×10-9M。
由于KD值在2×10-2~100M范围内，说明结合力非常弱甚至没有；在10-3~10-2M范围内，说明结合力较弱；在10-5~10-3M范围内，说明结合力处于中间状态；在10-8~10-5M范围内，说明结合力很强；在10-13~10-8M范围内，说明结合力非常强。
基于TAS1R2蛋白与活性分子物质相互作用的KD值均低于10-8M，可知，TAS1R2蛋白与上述活性成分的亲和能力非常强，说明活性成分具有激活TAS1R2受体的作用。
实施例2
1.溶液配制
斑马鱼胚胎培养液：称取1462.5mg氯化钠、242.583mg氯化钙、63.325mg氯化钾和198mg硫酸镁置于100ml烧杯中，加入50ml去离子水，以100w的功率超声处理20min，待全部溶解后移入500ml容量瓶中，定容，于4℃保存备用。使用前将培养液用去离子水稀释10倍后预热至28.5℃，使用1mol/L碳酸氢钠溶液调节溶液的pH至7.2，使培养液的盐度达到0.25%，并在每升培养液中加入2滴亚甲基蓝溶液；
活性成分样品溶液：精密称取香蒲新苷0.77mg、芍药苷0.48mg和芍药内酯苷0.48mg的标准品于2ml离心管中，以斑马鱼胚胎培养液作为溶剂进行溶解，配制成浓度为1mM的香蒲新苷溶液、芍药苷溶液和芍药内酯苷溶液（实验时用斑马鱼胚胎培养液稀释至所需浓度，并将溶液预热至28.5℃）。
2.斑马鱼胚胎培养
参照国家斑马鱼资源中心有关规定进行培养，严格控制AB系野生型斑马鱼胚胎发育的温度为28.5℃，在黑暗环境下培养10h后以54 lux的光照强度光照培养14h，每天吸出胎膜或死胚，每隔24h更换胚胎培养液一次，在斑马鱼培养液中加入0.025 mmol/L丙基硫氧嘧啶进行抑制黑色素处理以减少斑马鱼体内黑色素对心脏红细胞染色强度计算的干扰。
3.药物处理方法
选择正常发育3天后的斑马鱼胚胎，将其随机移入12孔板（4ml/孔）中，每孔10尾幼鱼，分别给予25、50、100、200、500、1000、2000μM的香蒲新苷溶液、芍药苷溶液和芍药内酯苷溶液，每个浓度组设置3个重复孔，置于28.5℃、光照强度为54 lux的恒温培养箱中培养，分别在培养24h、48h和72h后观察斑马鱼的致畸性及死亡情况。
结果如图2所示。
由图2可知，芍药苷和芍药内酯苷在斑马鱼实验体系中的耐受性最好，芍药苷和芍药内酯苷给药浓度在25~2000µM处理24 h、48 h和72 h后，斑马鱼胚胎发育均未出现明显的畸变与死亡情况；使用25~500µM的香蒲新苷溶液处理24h时，斑马鱼胚胎发育均未出现明显的畸变与死亡情况，给药浓度在1000µM处理24h时，诱发100%（30/30）斑马鱼死亡。
通过SPSS Statistics 20统计分析软件，计算出香蒲新苷给药处理24h的IC50为678.35µM。由于芍药苷和芍药内酯苷对斑马鱼胚胎发育的影响较小，没有计算出半抑制浓度，因此最终以香蒲新苷的IC50作为参考确定最终的给药浓度和给药时间。
实施例3
下述使用的胚胎培养液和活性成分样品溶液使用的均是实施例2中制得的溶液。
1.溶液配制
花生四烯酸造模药物溶液：精密称取花生四烯酸标准品20mg于5mL的容量瓶中，加入胚胎培养液至容量瓶刻度线，将其配制成4mg/mL的母液，稀释成50~100mol/L的花生四烯酸溶液，4℃冰箱储存，使用前先预热至28.5℃。
邻联茴香胺染色液：称取30mg邻联茴香胺和41mg无水醋酸钠于烧杯中，加入20mL无水乙醇使之溶解，加入128L体积分数为30%的过氧化氢，混匀后转移到50mL容量瓶中，用50%乙醇水定容，现用现配，避光保存。
2.斑马鱼胚胎培养
依照实施例2的方法培养斑马鱼。
3.血栓模型及给药处理
选取正常发育受精后2天后的斑马鱼，将其随机移入12孔板（4ml/孔）中，每孔10~20尾斑马鱼。分别给予125、250、500μM的芍药苷溶液，125、250、500μM的芍药内酯苷溶液以及100、200、400μM的香蒲新苷溶液；以阿司匹林（Asp）为阳性对照组，其中阿司匹林的用量为30.00μg/mL；并设置空白对照组和模型对照组，每个组别设置3个重复孔，每孔容量为3.00mL。给药处理后置于28.5℃，光照强度为54lux的恒温光照培养箱中培养24 h，除空白对照组外，其余实验组均给药50μmol/L花生四烯酸处理，构建斑马鱼血栓（血瘀）模型。
4.心脏红细胞染色面积检测
花生四烯酸处理斑马鱼1.5h后，用邻联茴香胺染色液染色10 min，用DMSO溶液清洗2次，用3ml的一次性滴管将幼鱼吸出，侧身放置于双凹玻璃载玻片上，置于显微镜下对斑马鱼心脏染色部位进行拍照，采用Image-Pro Plus 6图像处理软件测量斑马鱼心脏区域红细胞染色面积，进行定量分析。分析统计斑马鱼心脏红细胞染色面积（S），以该指标的统计学分析结果评价药物是否具有抗血栓（缓解血瘀）药效。其中，对斑马鱼心脏部位染色的方式如图3所示；抗血栓药效按公式4计算获得。
抗血栓药效（%）=［S（药物干预组）-S（模型对照组）］/［S（空白对照组）-S（模型对照组）］×100% （公式4）
检测结果如图4和表1所示。
表1 不同浓度的甘味药性活性成分的抗血栓药效结果
注：“★★★”代表与空白对照组比较，P＜0.001；“###”代表与模型对照组比较，P＜0.001。
统计结果显示，空白对照组、模型对照组、阳性对照组均服从正态分布(p>0.05)，分别对空白对照组和模型对照组、模型对照组和阳性对照组进行两两比较，由双样本T检验的统计结果可知，空白对照组的斑马鱼心脏部位染色面积（S（μm2））显著性高于模型对照组（p<0.001）；阳性药处理24h后斑马鱼的心脏部位染色面积显著性高于模型对照组（p<0.001）。可知，斑马鱼经由花生四烯酸处理后，不会出现畸形或者死亡，斑马鱼血栓模型造模非常成功。
在给予香蒲新苷干预后，各浓度给药组相较于模型对照组，斑马鱼心脏部位染色面积显著性增加（n=10，P<0.001）；由图4可知，香蒲新苷的抗血栓药效极其显著，从低浓度至高浓度组预防血栓疗效分别为68.35%、107.64%、161.06%。可知，随着香蒲新苷的浓度增加，其预防血栓疗效也逐渐增加。即，香蒲新苷的预防血栓疗效在一定浓度范围内呈现显著的剂量依赖性。
在给予芍药苷和芍药内酯苷干预后，各浓度药物干预组与模型对照组相比，斑马鱼心脏部位染色面积显著性增加（P<0.001）；由图4可知，说明芍药甘和芍药内酯苷的抗血栓药效极其显著；芍药苷从低浓度至高浓度组预防血栓药效分别为149.75%、217.58%、219.55%，125µM芍药苷的预防血栓效果超过空白对照组，浓度增加至250µM时芍药苷预防血栓效果增加了67.83%，浓度增加至500µM后预防血栓效果并没有显著性变化，说明芍药苷浓度低于250µM时，其预防血栓强度会呈现明显的剂量依赖性；芍药内酯苷从低浓度至高浓度组预防血栓药效分别为139.14%、189.41%、210.65%。可知，随着芍药内酯苷的浓度增加，其预防血栓疗效也逐渐增加。即，芍药内酯苷的预防血栓疗效在一定浓度范围内呈现显著的剂量依赖性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种甘味药性活性成分作为TAS1R2受体激活剂中的应用，其特征在于，甘味药性活性成分包括香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷中的一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述香蒲新苷的使用浓度为100~400μM，所述芍药苷的使用浓度为125~500μM，所述芍药内酯苷的使用浓度为125~500μM。
3.香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷在制备抗血栓药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗血栓药物的剂型包括丸剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和浸膏剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述丸剂中有效成分的用量为0.1~500mg/丸，所述口服液和糖浆中有效成分的用量为0.1~500mg/ml，所述片剂中有效成分的用量为0.1~800mg/片，所述胶囊剂、散剂、颗粒剂和浸膏剂中有效成分的用量为0.1~800mg/g。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗血栓药物包括抗血栓栓塞性疾病的药物。
7.香蒲新苷、芍药苷或芍药内酯苷在制备预防斑马鱼胚胎畸变或死亡药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述香蒲新苷、芍药苷和芍药内酯苷的使用浓度均为25~500μM。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| XIAOYAN WANG等: "Thrombin-based discovery strategy of bioactive-chemical quality marker combination for pollen of Typha orientalis by metabolomics coupled with Chemometrics", 《PHYTOMEDICINE》, vol. 75, pages 1 - 8 * |
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