CN116507364A - 组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种能够将高分子量的化合物导入至细胞内的吸收促进剂。通过含有在侧链上具有本发明的通式(1)或通式(2)所表示的基团的高分子化合物、及分子量为1,000～1,200,000的给药化合物的组合物，能够解决所述技术问题，式(1)中，X1为从中性氨基酸或ω‑氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X2为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X3为羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷氧基或苄氧基，a为0～50的整数，＊表示键合位置，式(2)中，X4为从中性氨基酸或ω‑氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X5为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X6为氢原子、碳原子数为1～6的烷基、苄基、碳原子数为1～6的酰基、芳基磺酰基或氧基羰基，b为0～50的整数，＊表示键合位置。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物。根据本发明，能够将抗体药物等高分子量的化合物导入至细胞内。
背景技术
作为药物等的吸收促进剂，例如已知有沙波立沙钠(SNAC：N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸)(专利文献1)。虽然SNAC以与药物等共存的方式进行给药，但难以将高分子量的化合物导入至细胞内。
此外，还存在一种将细胞穿膜肽用作吸收促进剂的方法。例如已知使细胞穿膜肽与欲导入至细胞中的目标化合物共存、并仅导入目标化合物的方法(专利文献2及3)。使用细胞穿膜肽的方法虽然简便，但高分子量物质的导入效率不充分。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2010-502667号公报
专利文献2：国际公开第2010/134537号说明书
专利文献3：日本特表2019-522020号公报
专利文献4：国际公开第2016/136708号说明书
发明内容
本发明要解决的技术问题
本申请的发明人发现，通过使用在高分子化合物的侧链上键合有细胞穿膜肽的高分子化合物，能够促进低透膜性化合物向细胞的导入(专利文献4)。然而，期待开发一种能够将高分子量的化合物导入至细胞内的吸收促进剂。
因此，本发明的目的在于提供一种能够将高分子量的化合物导入至细胞内的吸收促进剂。
解决技术问题的技术手段
本申请的发明人对能够将高分子量的化合物导入至细胞内的吸收促进剂进行了认真研究，结果惊讶地发现，通过与在侧链上具有特定结构的肽的高分子化合物进行组合，能够有效地将高分子量的化合物导入至细胞内。
本发明基于这些见解而成。
因此，本发明涉及以下组合物。
(1)一种组合物，其含有在侧链上具有下述通式(1)或下述通式(2)所表示的基团的高分子化合物、及分子量为1,000～1,200,000的给药化合物，
[化学式1]
式(1)中，X1为从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X2为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X3为羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷氧基或苄氧基，a为0～50的整数，＊表示键合位置，
[化学式2]
式(2)中，X4为从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X5为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X6为氢原子、碳原子数为1～6的烷基、苄基、碳原子数为1～6的酰基、芳基磺酰基或氧基羰基，b为0～50的整数，＊表示键合位置；
(2)根据(1)所述的组合物，其中，所述给药化合物的分子量为1,000～200,000；
(3)根据(1)或(2)所述的组合物，其中，所述高分子化合物的主干高分子为乙烯类亲水性高分子；
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，其中，所述给药化合物为抗体；
(5)根据(4)所述的组合物，其中，所述抗体为多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人源抗体、或者这些抗体的抗原结合片段；及
(6)根据(1)～(5)中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于在混合了所述高分子化合物及给药化合物之后与细胞接触。
发明效果
根据本发明的组合物，能够将高分子量的化合物导入至细胞内。特别是能够促进抗体药物等药剂在生物体内的吸收，可以提高药效。
附图说明
图1为示出将FITC-INS用作给药化合物的本发明的组合物的细胞摄取的图表。
图2为示出将FITC-CTB用作给药化合物的本发明的组合物的细胞摄取的图表。
图3为示出将FITC-OVA用作给药化合物的本发明的组合物的细胞摄取的图表。
图4为示出将FITC-IgG用作给药化合物的本发明的组合物的细胞摄取的图表。
图5为示出将FITC-Tf用作给药化合物的本发明的组合物的细胞摄取的图表。
图6为示出将FITC-IgM用作给药化合物的本发明的组合物的细胞摄取的图表。
具体实施方式
本发明的组合物含有在侧链上具有下述通式(1)或下述通式(2)所表示的基团的高分子化合物、及分子量为1,000～1,200,000的给药化合物，所述给药化合物的分子量例如可以为1,000～200,000。
[化学式3]
式(1)中，X1为从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X2为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X3为羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷氧基或苄氧基，a为0～50的整数，＊表示键合位置，
[化学式4]
式(2)中，X4为从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X5为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X6为氢原子、碳原子数为1～6的烷基、苄基、碳原子数为1～6的酰基、芳基磺酰基或氧基羰基，b为0～50的整数，＊表示键合位置。
本发明的组合物含有高分子化合物及给药化合物，能够有效地将给药化合物导入至细胞中。因此，本发明的组合物为化合物导入用组合物，但并不限定于此。此外，在给药化合物为药剂且用于人或动物等的治疗时，本发明的组合物能够以药物组合物的形式使用。本发明的组合物例如能够经由粘膜(例如，鼻粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜、直肠粘膜、眼粘膜、胃粘膜、肠粘膜等)而导入至细胞中。
《给药化合物》
如实施例所示，本发明的组合物能够将高分子的给药化合物导入至细胞内。给药化合物的分子量没有特别限定，从显著发挥本发明的效果的角度出发，例如为1,000～1,200,000，在一些方案中为4,000～1,100,000，在一些方案中为5,000～1,000,000，在一些方案中为9,000～990,000，在一些方案中为20,000～980,000，在一些方案中为40,000～950,000，在一些方案中为70,000～940,000，在一些方案中为85,000～930,000，在一些方案中为100,000～920,000，在一些方案中为130,000～910,000，在一些方案中为140,000～905,000，在一些方案中为150,000～900,000，在一些方案中为160,000～890,000，在一些方案中为170,000～880,000，在一些方案中为180,000～870,000，在一些方案中为190,000～860,000，在一些方案中为200,000～850,000，在一些方案中为230,000～830,000，在一些方案中为250,000～800,000，在一些方案中为300,000～750,000，在一些方案中为350,000～700,000，在一些方案中为400,000～650,000，在一些方案中为450,000～600,000，在一些方案中为500,000～550,000。进一步，在一些方案中为1,000～200,000，在一些方案中为5,000～200,000，在一些方案中为20,000～180,000，在一些方案中为40,000～180,000，在一些方案中为70,000～170,000，在一些方案中为85,000～160,000，在一些方案中为100,000～155,000。所述分子量范围的上限与下限例如能够设定为1,000～1,100,000或4,000～1,200,000等这样进行了适当组合的范围。
给药化合物的分子量为1分子物质的质量与统一原子质量单位之比，是指分子中所含有的原子量的总和。因此，能够由各个化合物的化学式进行计算。另外，只要没有特别说明，则使用基于构成元素的天然核素组成的相对原子质量(原子量)进行计算。在给药化合物为混合物时，能够由所混合的两种以上的化合物之比进行计算。
在给药化合物为聚合物或为混合比不明确的混合物等时，能够将重均分子量用作分子量。在本说明书中，“重均分子量”是指使用水性溶剂进行GPC分析时的重均分子量。例如，能够使用普鲁兰多糖换算的重均分子量、或聚乙二醇(PEG)或者聚氧乙烯(PEO)换算的重均分子量。
在给药化合物为抗体、蛋白质等时，除了上述换算以外，例如能够使用甲状腺球蛋白(Thyroglobulin)、γ-球蛋白(γ-Globulin)、牛血清白蛋白(BSA)、鸡卵白蛋白(OVA)、肌红蛋白(Myoglobin)、核糖核酸酶A(Ribonuclease-A)、抑蛋白酶多肽(Aprotinin)换算的重均分子量。在给药化合物为抗体、蛋白质等时，GPC测定中的分子量没有特别限定，例如能够采用使用以下的装置及色谱柱测定得到的值。
·装置EXTREMA(JASCO CORPORATION制造)
·色谱柱PROTEIN LW-803(Shodex Co.,Ltd.制造)
作为给药化合物没有限定，可列举出抗体等生物工程医药品、胰岛素及胰岛素分泌促进剂(例如，艾塞那肽(exendin-4)、GLP-1)等肽·蛋白性医药品、类固醇激素、非类固醇类镇痛抗炎剂、镇静剂、抗高血压药、缺血性心脏病治疗药、抗组胺药、抗哮喘药、抗帕金森药、脑循环改善药、止吐剂、抗抑郁药、抗心律不齐药、抗凝血药、抗痛风药、抗真菌药、抗痴呆药、干燥综合征治疗药、麻醉性镇痛药、β阻断药、β1激动剂、β2激动剂、拟副交感神经药、抗肿瘤药、利尿药、抗血栓药、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、抗过敏药、戒烟辅助药、维生素等医药品；脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及这些成分的类似物或衍生物(例如，肽核酸(PNA)、硫代磷酸酯DNA等)等核酸化合物；酶、糖蛋白、转录因子等肽化合物；普鲁兰多糖、支链淀粉、直链淀粉、糖原、环糊精、右旋糖酐、羟基乙基右旋糖酐、甘露聚糖、纤维素、淀粉、海藻酸、壳多糖、壳聚糖、玻尿酸等多糖衍生物及这些成分的衍生物等。从能够显著发挥本发明的效果的角度出发，作为给药化合物，优选抗体等生物工程医药品、胰岛素及胰岛素分泌促进剂(例如，艾塞那肽(exendin-4)、GLP-1)等肽·蛋白性医药品、脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及这些成分的类似物或衍生物(例如，肽核酸(PNA)、硫代磷酸酯DNA等)等核酸化合物、酶、糖蛋白、转录因子等肽化合物等，更优选抗体、蛋白质、肽等。能够从在本发明中使用的给药化合物中去除FITC-BSA。
(抗体)
作为所述抗体没有限定，可列举出多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人源抗体、或者这些抗体的抗原结合片段。人源化抗体为：用保留了目标特异性、亲和性及能力的来自非人种(给药者抗体)例如小鼠、大鼠、兔子或非人灵长类的超变区的残基代替来自超变区的残基而成的人免疫球蛋白。所述人源抗体为来自人免疫球蛋白的分子，是指构成包含互补决定区、结构区域的抗体的全部氨基酸序列整体由人免疫球蛋白的氨基酸序列构成的抗体。除了由人生产以外，人源抗体也能够使用包含噬菌体展示文库在内的本领域中公开的各种技术进行制备。此外，还能够通过对转基因动物、例如经过免疫处理的转基因小鼠(xenomouse)给药抗原而制成，所述转基因动物以对抗原试验接种产生反应而生产抗体的方式进行了变形、但其内因性基因座(locus)不起作用。
作为抗原结合片段，可列举出Fab、Fab’、F(ab’)2及Fv片段或单链抗体分子(scFv)。进一步，作为抗原结合片段，还能够使用双链抗体(diabody)、三链抗体(triabody)、四链抗体(tetrabody)、结构域抗体(domain antibody)、微型抗体(minibody)、scAb(single chain antibody，单链抗体)或由所述抗体片段形成的多重特异性抗体。这些抗原结合片段例如能够通过利用常规方法使用蛋白质分解酶(例如，胃蛋白酶或木瓜蛋白酶等)消化抗体，接着通过常规方法的蛋白质分离纯化方法进行纯化从而得到，或者能够通过基因重组从而进行制备。例如，所述scFv(单链可变片段)为通过使用连接基团(linker)连接重链可变区(VH)与轻链可变区(VL)而得到的单链多肽抗体。连接VH与VL的顺序没有特别限定，能够以任意的顺序进行配置。即，可以以[VH]连接基团[VL]的顺序进行配置，或者可以以[VH]连接基团[VL]的顺序进行配置。
所述抗体或抗原结合片段能够用作抗体药物。作为具体的抗体药物，可列举出贝伐珠单抗(Bevacizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、美泊利单抗(Mepolizumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、莫格利珠单抗(Mogamulizumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab)、伊珠单抗(Inotuzumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)等。
本发明的组合物中的给药化合物的含量没有特别限制，从发挥本发明的效果的角度出发，优选为0.00001～40质量％，更优选为0.0001～30质量％，最优选为0.0001～20质量％。
《高分子化合物》
所述高分子化合物为在侧链上具有通式(1)或通式(2)所表示的基团的接枝型的高分子化合物。
(通式(1)的基团)
在通式(1)中，X1表示从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，a表示0～50的数。作为中性氨基酸，例如可列举出丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、羟基脯氨酸等，作为ω-氨基链烷酸，可列举出3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-氨基十一烷酸等。从提高给药化合物的导入效率的角度出发，作为适用于X1的中性氨基酸，优选甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸，进一步优选甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸，最优选甘氨酸。从发挥本发明的效果的角度出发，a优选为0～30的数，进一步优选为0～20的数，最优选为0～10的数。作为某实施方式，a为0，作为某实施方式，a为4。
在通式(1)中，X2表示从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基。本发明的高分子化合物的细胞穿膜肽残基可以根据细胞或粘膜、欲导入的给药化合物而进行适当选择，从发挥本发明的效果的角度出发，优选至少一个构成细胞穿膜肽残基的氨基酸为碱性氨基酸。此外，碱性氨基酸可以为L型或D型中的任意一种，但优选为D型。由于D型的氨基酸通常不存在于生物体内，因此可能不易分解，且能够维持本发明的组合物的效果。
从进一步发挥本发明的效果的角度出发，作为碱性氨基酸，可列举出精氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸等，其中，优选含胍基氨基酸，进一步优选精氨酸。由于细胞穿膜肽残基中的碱性氨基酸的比例越高，给药化合物的导入效率越会提高，因此，碱性氨基酸相对于构成细胞穿膜肽的全部氨基酸的比例以摩尔基准计，优选为50％以上，进一步优选为70％以上。构成细胞穿膜肽残基的氨基酸中，除碱性氨基酸以外的氨基酸优选为中性氨基酸。另外，在本说明书中记载为氨基酸时，只要没有特别说明，则是指α-氨基酸。
从提高给药化合物的导入效率的角度出发，构成细胞穿膜肽残基的氨基酸的个数优选为5～30，进一步优选为6～20，最优选为7～15。
作为细胞穿膜肽的优选具体例，可列举出由7～30个精氨酸进行肽结合而成的精氨酸低聚物、具有由GRKKRRQRRRPPQ组成的氨基酸序列的肽(通称HIV-1Tat：SEQ ID NO.1)、具有由TRQARRNRRRRWRERQR组成的氨基酸序列的肽(通称HIV-1Rev：SEQ ID NO.2)、具有由RRRRNRTRRNRRRVR组成的氨基酸序列的肽(通称FHV Coat：SEQ ID NO.3)、具有由TRRQRTRRARRNR组成的氨基酸序列的肽(通称HTLV-II ReX：SEQ ID NO.4)、具有由KLTRAQRRAAARKNKRNTR组成的氨基酸序列的肽(通称CCMV Gag：SEQ ID NO.5)等亲水性的碱性肽；具有由RQIKIWFQNRRMKWKK组成的氨基酸序列的肽(通称Antennapedia：SEQ IDNO.6)、具有由KMTRAQRRAAARRNRWTAR组成的氨基酸序列的肽(通称BMW Gag：SEQ ID NO.7)、具有由RQIKIWFQNRRMKWKK组成的氨基酸序列的肽(通称Penetratin：SEQ ID NO.8)、具有由NAKTRRHERRRKLAIER组成的氨基酸序列的肽(通称P22N：SEQ ID NO.9)、具有由DAATATRGRSAASRPTERPRAPARSASRPDDPVD组成的氨基酸序列的肽(通称VP22：SEQ ID NO.10)等两亲性的碱性肽；具有由GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL组成的氨基酸序列的肽(通称Transportan：SEQ ID NO.11)、具有由AGYLLGKINLKALAALAKKIL组成的氨基酸序列的肽(通称TP-10：SEQID NO.12)等疏水性的碱性肽。其中，从给药化合物的导入效率优异的角度出发，优选亲水性的碱性肽，进一步优选精氨酸低聚物。在精氨酸低聚物中，从发挥本发明的效果的角度出发，精氨酸的重复个数优选为7～20，进一步优选为7～15，最优选为7～10，作为某实施方式，精氨酸的重复数为8。
在通式(1)中，X3表示羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷氧基或苄氧基。作为碳原子数为1～4的烷氧基，可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、1-甲基丙氧基、叔丁氧基等。从给药化合物的导入效率的角度出发，作为X3，优选羟基、氨基、叔丁氧基、苄氧基，进一步优选羟基、氨基，最优选氨基。
当于在侧链上具有通式(1)所表示的基团的高分子化合物中存在多个通式(1)所表示的基团时，各个通式(1)所表示的基团的X1、X2、X3及a可以相同也可以不同。
(通式(2)的基团)
在通式(2)中，X4表示从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，b表示0～50的数。作为中性氨基酸，能够使用与在所述通式(1)的X1中使用的中性氨基酸相同的中性氨基酸。从发挥本发明的效果的角度出发，b优选为0～30的数，进一步优选为0～20的数，最优选为0～10的数。作为某实施方式，b为0，作为某实施方式，b为4。
在通式(2)中，X5表示从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基。本发明的高分子化合物的细胞穿膜肽残基能够使用与在所述通式(1)的X2中使用的细胞穿膜肽残基相同的细胞穿膜肽残基。此外，碱性氨基酸可以为L型或D型中的任意一种，优选为D型。由于D型的氨基酸通常不存在于生物体内，因此可能不易分解，且能够维持本发明的组合物的效果。
作为所述碱性氨基酸，能够使用与所述通式(1)的X2中记载的碱性氨基酸相同的碱性氨基酸。
从给药化合物的导入效率提高的角度出发，构成细胞穿膜肽残基的氨基酸的个数优选为5～30，进一步优选为6～20，最优选为7～15。
作为具体的细胞穿膜肽，可列举出与在所述通式(1)的X2中使用的细胞穿膜肽相同的细胞穿膜肽。在将精氨酸低聚物用作细胞穿膜肽时，从发挥本发明的效果的角度出发，精氨酸的重复个数优选为7～20，进一步优选为7～15，最优选为7～10。作为某实施方式，精氨酸的重复个数为8。
在通式(2)中，X6表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、苄基、碳原子数为1～6的酰基、芳基磺酰基或羧基。作为碳原子数为1～6的烷基，可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、仲己基等。作为碳原子数为1～6的酰基，可列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。作为芳基磺酰基，可列举出对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、三氟乙酰基等。作为氧基羰基，例如可列举出叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等。从给药化合物的导入效率的角度出发，作为X6，优选乙酰基、氢原子、甲基、三氟乙酰基，进一步优选乙酰基、氢原子，最优选乙酰基。
当于在侧链上具有通式(2)所表示的基团的高分子化合物中存在多个通式(2)所表示的基团时，各个通式(2)所表示的基团的X4、X5、X6及b可以相同也可以不同。
《高分子化合物的主干高分子》
将所述高分子化合物的主链的部分称为主干高分子。本发明的接枝型高分子的主干高分子没有特别限定，从与细胞或蛋白质等水溶性高分子量物质的亲和性优异的角度出发，优选为亲水性高分子。其中，亲水性高分子是指水溶性高分子或在水中溶胀的高分子。在本发明中，水溶性高分子是指在常压下以0.1质量％以上的量均匀溶解于25℃的水中的高分子。
作为亲水性高分子，例如可列举出瓜尔胶、琼脂糖、甘露聚糖、葡甘露聚糖、聚葡萄糖、木质素、壳多糖、壳聚糖、角叉菜胶、普鲁兰多糖、硫酸软骨素、纤维素、半纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉、阳离子淀粉、糊精的多糖类或多糖类的改性物；白蛋白、酪蛋白、明胶、聚谷氨酸、聚赖氨酸等水溶性蛋白质或水溶性多肽；聚(甲基)丙烯酸、聚(丙烯酸羟基乙酯)、聚(甲基)丙烯酰胺、聚N-乙烯基乙酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚(2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯)、(甲基)丙烯酸/丙烯酰胺共聚物、(甲基)丙烯酸/N-异丙基丙烯酰胺共聚物、(甲基)丙烯酸/N-乙烯基乙酰胺共聚物、(甲基)丙烯酸/马来酸共聚物、(甲基)丙烯酸/富马酸共聚物、乙烯/马来酸共聚物、异丁烯/马来酸共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物、烷基乙烯醚/马来酸共聚物、烷基乙烯醚/富马酸共聚物等乙烯类亲水性高分子；水溶性聚氨酯等，从显著发挥本发明的效果的角度出发，优选为乙烯类亲水性高分子。
从容易将细胞穿膜肽残基接枝于主干高分子的角度出发，在本发明的高分子化合物为在侧链上具有通式(1)所表示的基团的高分子化合物时，作为主干高分子，优选具有羧基的高分子，更优选具有羧基的亲水性高分子，进一步优选具有羧基的单体与不具有羧基的单体的共聚物，最优选(甲基)丙烯酸/N-乙烯基乙酰胺共聚物。
此外，在本发明的高分子化合物为在侧链上具有通式(2)所表示的基团的高分子化合物时，从容易将细胞穿膜肽残基接枝于主干高分子的角度出发，优选具有氨基的高分子，更优选具有氨基的亲水性高分子，最优选壳聚糖。另外，只要在侧链上具有通式(1)或(2)所表示的基团之前的主干高分子符合具有氨基或羧基即可。
在主干高分子具有羧基时，从容易得到优选的本发明的高分子化合物的角度等出发，具有羧基的单体单元的个数相对于构成主干高分子的单体单元的个数的比例优选为5～80％，更优选为10～60％。
在主干高分子具有氨基时，从容易得到优选的本发明的高分子化合物的角度等出发，具有氨基的单体单元的个数相对于构成主干高分子的单体单元的个数的比例优选为5～100％，更优选为10～100％。另外，优选在侧链上具有通式(1)或通式(2)所表示的基团之前的主干高分子符合上述的具有氨基或羧基的单元的比例。
所述高分子化合物的特征在于在侧链上具有通式(1)或通式(2)所表示的基团。在本发明的高分子化合物中的通式(1)或通式(2)所表示的基团的比例过低时及过高时，从防止给药化合物的导入效率变低的角度出发，相对于构成主干高分子的单体单元(在为多糖类或多糖类的改性物时为单糖单元，在为水溶性蛋白质或水溶性多肽时为氨基酸单元)的个数，本发明的高分子化合物中的通式(1)或通式(2)所表示的基团的个数优选为0.001～0.9，进一步优选为0.005～0.8，最优选为0.01～0.7。
从发挥本发明的高分子化合物的特性、且如后文所述易于将给药化合物偶发且连续地摄入细胞的角度出发，此外从防止本发明的高分子化合物过大时欲导入的给药化合物的导入效率下降的角度出发，本发明的高分子化合物的重均分子量优选为2万～5000万，更优选为10万～3000万，进一步优选为20万～1000万，最优选为25万～100万。所述下限与上限能够适当进行组合。另外，在本发明中，重均分子量是指使用水性溶剂进行GPC分析时的重均分子量，在主干高分子为多糖类或多糖类的改性物、或水溶性蛋白质时，是指普鲁兰多糖换算的重均分子量，在主干高分子为乙烯类亲水性高分子时，是指聚乙二醇(PEG)或者聚氧乙烯(PEO)换算的重均分子量。
GPC测定中的分子量例如能够采用使用以下的装置及色谱柱测定得到的值。
·装置EXTREMA(JASCO CORPORATION制造)
·色谱柱TSKgel G4000 PWXL×2或TSKgel G6000PWXL-CP+G3000 PWXL-CP(TOSOHCORPORATION制造)
所述高分子化合物的制备方法没有特别限定，可以对具有通式(1)或通式(2)所表示的基团的聚合性单体进行聚合而制备，也可以在主干高分子中导入通式(1)或通式(2)所表示的基团而制备，从制备的容易程度的角度出发，优选在主干高分子中导入通式(1)或通式(2)所表示的基团而制备。在主干高分子为具有羧基的亲水性高分子时，能够通过使羧基与下述通式(1b)所表示的肽化合物的氨基进行成肽反应而得到。羧基与氨基的反应使用公知的方法即可，例如可列举出利用N-羟基琥珀酰亚胺对羧基进行丁二酰亚胺酯化，然后使氨基进行反应的方法等。此外，在主干高分子为具有氨基的亲水性高分子时，能够通过使氨基与下述通式(2b)所表示的肽化合物的羧基进行成肽反应而得到。根据该方法，能够最简单地经由酰胺键导入作为主干高分子的侧链的通式(1)或(2)所表示的基团。其中，通式(1)或(2)所表示的基团的固定方法不限于本方法，能够使用通常已知的化学反应进行固定化。
[化学式5]
式(1b)中，X1、X2、X3及a与通式(1)中的X1、X2、X3及a同义。
[化学式6]
式(2b)中，X4、X5、X6及b与通式(2)中的X4、X5、X6及b同义。
细胞穿膜肽被摄入细胞的机理通常为细胞穿膜肽诱发细胞的巨胞饮(macropinocytosis)而被摄入，在周围存在化合物时，认为这些化合物会与细胞穿膜肽一同被摄入细胞。在本发明的高分子化合物中，虽然通过细胞穿膜肽残基而在细胞的多个位置上诱发了巨胞饮，但本发明的高分子化合物为巨大分子，且细胞难以从多个位置摄取1分子本发明的高分子化合物。因此，本发明的给药化合物被利用本发明的组合物诱发了巨胞饮的细胞偶发且持续地摄入。此外，在本发明的组合物中，通过将高分子化合物与给药化合物进行组合，高分子化合物与给药化合物产生相互作用，因此即使为抗体药物这样的高分子量的给药化合物，也可以被细胞有效摄入。
本发明的组合物中的高分子化合物的含量没有特别限制，从发挥本发明的效果的角度出发，优选为0.00001～20质量％，更优选为0.0001～15质量％，进一步更优选为0.0001～10质量％，最优选为0.0001～5质量％。
《药物组合物》
本发明的组合物没有限定，能够用作药物组合物。药物组合物的有效成分为所述给药化合物。药物组合物中的给药化合物的含量因所使用的给药化合物而异，在对象为成人时，在药物组合物中含有每日能够摄取10mg～4g的量即可，更优选含有每日能够摄取20mg～2g的量。具体而言，从发挥本发明的效果的角度出发，在药物组合物中，有效成分优选为0.00001～40质量％，更优选为0.0001～30质量％，最优选为0.0001～20质量％。
在本发明的组合物中，优选以(A)高分子化合物与(B)给药化合物的质量比为(A):(B)＝0.1:1～20:1的范围含有(A)高分子化合物与(B)给药化合物，更优选以0.1:1～10:1的范围含有，进一步更优选以0.1:1～5:1的范围含有，进一步优选以0.5:1～3:1的范围含有，最优选以0.5:1～2:1的范围含有。由此，能够显著地发挥本发明的效果。
作为药物组合物的给药剂型没有特别限定，例如可列举出散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、浸膏剂或丸剂等口服剂；或注射剂、外用液剂、软膏剂、栓剂、局部给药的膏剂或滴眼剂等非口服剂。在为口服剂时，还能够制成功能性食品、健康食品(包括饮料)或饲料而以饮食品的形态给药。
能够使用所述高分子化合物及给药化合物，以及例如明胶、海藻酸钠、淀粉、玉米淀粉、白糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇(mannit)、羧甲基纤维素、糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、结晶纤维素、大豆卵磷脂、蔗糖、脂肪酸酯、滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇、硅酸镁、硅酸酐、或合成硅酸铝等赋形剂、结合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、稀释剂、保存剂、着色剂、香料、矫味剂、稳定化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧化剂等，按照常规方法制备药物组合物。
使用药物组合物时的给药量例如能够根据所使用的有效成分的种类、疾病的种类、患者的年龄、性别、体重、生长的程度或给药方法进行适当确定，能够口服给药或非口服给药。药物组合物优选能够与药剂学上或兽医学上可允许的通常的载体或稀释剂一起以有效量给药至对象[例如动物，优选哺乳动物(特别是人)]。
本发明的组合物没有限定，能够用于在混合所述高分子化合物及给药化合物之后与细胞接触。例如，在高分子化合物及给药化合物以粉体形式包含在组合物中时，能够以溶液或混悬液的形式制成高分子化合物与给药化合物能够相互作用的混合物，然后与细胞进行接触。通过使高分子化合物与给药化合物进行相互作用，给药化合物能够被有效地摄入细胞。
此外，通过将本发明的组合物用于粘膜，能够将给药化合物导入至各种粘膜内的细胞。作为粘膜，可列举出鼻粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜、直肠粘膜、眼粘膜、胃粘膜、肠粘膜等。在用于粘膜时，优选通过液体、凝胶或喷雾进行给药。本发明的组合物与细胞(粘膜)的接触时间没有特别限定，适合设为30分钟～24小时。
给药本发明的组合物的细胞可以为动物、植物、细菌等中的任意一种的细胞。在体外(in vitro)适用于细胞时，能够将给药化合物导入至分散在培养液(也称为液体培养基)等中的细胞、接种在固定培养基等中的细胞、生物体组织的细胞等中的任意一种细胞中。细胞能够大致区分为形成组织细胞或神经细胞等粘着类的细胞、血细胞等浮游类的细胞。本发明的组合物不仅能够以较高效率对粘着类的细胞导入给药化合物，还能够以较高效率对浮游类的细胞导入给药化合物。
实施例
以下，使用实施例对发明进行具体说明，但这些实施例不对本发明的范围进行限定。
通过下述的制备例1-5制备在本发明的组合物中使用的高分子化合物。
《制备例1》
在本制备例中，作为主链高分子，使用丙烯酸/N-乙烯基乙酰胺共聚物，制备在侧链上具有D-八精氨酸的高分子化合物。
参考日本特开平08-081428的实施例14，将30g的丙烯酸钠及70g的N-乙烯基乙酰胺作为原料，根据常规方法合成共聚物(NVA-AANa聚合物)。
接着，在直径为20mm的色谱柱管中填充阳离子交换树脂(IR120B，OrganoCorporation制造)，以2.6mL/min使130g的5.0wt％NVA-AANa聚合物水溶液通液，由此得到NVA-AA聚合物水溶液。对得到的NVA-AA聚合物水溶液进行冷冻干燥，得到5.7g的NVA-AA聚合物。
在300mL的四口烧瓶中，将5.0g的NVA-AA聚合物溶解于142g的N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，将该溶液冷却至10℃以下。向该溶液中添加58g(0.2g/mL)的N-羟基琥珀酰亚胺的DMF溶液与66g(0.4g/mL)的N,N’-二环己基碳二亚胺的DMF溶液。在冰浴下搅拌1小时之后，升温至室温，搅拌24小时。对反应溶液进行吸滤，回收滤液，使用2L的乙腈进行再沉淀。然后，使用2L的丙酮对沉淀进行清洗，通过吸滤回收固体。对得到的固体进行减压干燥，从而得到5.4g经过丁二酰亚胺酯化的NVA-AA聚合物(NVA-AA聚合物OSu体)。
将52mg的NVA-AA聚合物OSu体溶解于2.4mL的DMF中。向该溶液中添加0.50mL的由8个D-精氨酸组成的碱性肽(NH2-R8/D，三氟乙酸盐，Sigma-Aldrich Co.LLC制造)(为通式(1b)中的a为0、X2为从D-八精氨酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基、X3为氨基的化合物)的DMF溶液(400mg/mL)和0.01mL的三乙胺(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制造)，在50℃下搅拌24小时，进行反应。然后，将反应溶液转移至纤维素透析管(无缝纤维素管，SPECTRUM Inc.制造，MWCO：3.5kDa)中，绑住管的两个口之后，使用超纯水进行3天透析。然后，对管内的内容物进行冷冻干燥，得到110mg的制备例1的高分子化合物(以下，称为VP-R8/D)(通式(3))。制备例1的高分子化合物为通式(1)的a为0、X2为从D-八精氨酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基、X3为氨基的化合物。通过GPC分析，VP-R8/D的重均分子量为350000(PEG/PEO换算)，根据NMR的积分值可知具有下述的结构。此外，在式(3)中，Arg表示精氨酸残基，根据1H-NMR分析，x:y:z＝70:21:9(摩尔比)。
[化学式7]
GPC分析中的分子量采用使用以下的装置及色谱柱并按照以下的条件测定得到的值。
·装置EXTREMA(JASCO CORPORATION制造)
·色谱柱TSKgel G6000 PWXL-CP+G3000 PWXL-CP(TOSOH CORPORATION制造)
·洗脱液0.1M磷酸缓冲液(pH＝2.7)洗脱
·流速0.6mL/min
·测定温度60℃
·检测RI
·分析时间90分钟
·试样浓度3mg/mL
·样本注入量50μL
《制备例2》
除了将制备例1中的X2变更为L-八精氨酸以外，进行与制备例1相同的操作(试剂类也为相同量)，得到110mg的制备例2的高分子化合物(以下，称为VP-R8/L)。通过GPC分析(与实施例1相同的条件)，VP-R8/L的重均分子量为370000(PEG/PEO换算)，根据NMR的积分值可知具有式(3)的结构。此外，根据1H-NMR分析，x:y:z＝70:19:11(摩尔比)。
《制备例3》
将20mg的玻尿酸(来自鸡冠，Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制造)溶解于0.8mL的二甲基亚砜(DMSO)中。向该溶液中添加溶解在0.1mL的DMSO中的18mg的N-羟基琥珀酰亚胺，进一步，添加溶解在0.1mL的DMSO中的33mg的N,N’-二环己基碳二亚胺，在25℃下搅拌24小时，进行反应。通过过滤器过滤而滤出析出的固体，添加0.5mL的DMSO，得到经过丁二酰亚胺酯化的玻尿酸的DMSO溶液。向该溶液中添加0.40mL的由4个甘氨酸及8个L-精氨酸组成的碱性肽(NH2-G4R8/L，三氟乙酸盐，Sigma-Aldrich Co.LLC制造，末端羧基进行了酰胺化)的DMSO溶液(400mg/mL)和0.02mL的三乙胺，在25℃下搅拌24小时，进行反应。然后，将反应溶液转移至纤维素透析管(无缝纤维素管，SPECTRUM Inc.制造，MWCO：3.5kDa)中，在绑住管的两个口之后，使用超纯水进行7天透析。然后，对管内的内容物进行冷冻干燥，得到100mg的制备例3的高分子化合物(以下，称为HA-G4R8/L)(通式(4))。制备例3的高分子化合物为通式(1)(通式(4))的a为4、X1为从L-甘氨酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基、X2为从L-八精氨酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基、X3为氨基、d/(c+d)为1.0(1H-NMR的积分值)的化合物。通过GPC分析，HA-G4R8/L的重均分子量为44000(普鲁兰多糖换算)。
[化学式8]
GPC分析中的分子量采用使用以下的装置及色谱柱并按照以下的条件测定得到的值。
·装置EXTREMA(JASCO CORPORATION制造)
·色谱柱TSKgel G4000 PWXL×2(TOSOH CORPORATION制造)
·洗脱液0.5M乙酸+0.1M硝酸钠水溶液洗脱
·流速1mL/min
·测定温度40℃
·检测RI
·分析时间45分钟
·试样浓度3mg/mL
·样本注入量50μL
《制备例4》
将D-八精氨酸(以下称为NH2-R8/D，Sigma-Aldrich Co.LLC制造)作为制备例4。
《制备例5》
将沙波立沙钠(以下称为SNAC，SynChem,Inc.制造)作为制备例5。
《模型药物》
FITC-INS：FITC标记胰岛素(肽·蛋白性医药品，分子量为5,800，Sigma-AldrichCo.LLC制造，终浓度为5μg/mL)
FITC-CTB：FITC标记霍乱毒素B亚单位(蛋白质，分子量为11,000、Sigma-AldrichCo.LLC制造，终浓度为5μg/mL)
FITC-OVA：FITC标记卵清蛋白(蛋白质，分子量为45,000，Thermo FisherScientific Inc.制造，终浓度为5μg/mL)
FITC-IgG：FITC标记人免疫球蛋白G(人源抗体，分子量为150,000，Sigma-AldrichCo.LLC制造，终浓度为5μg/mL)
FITC-Tf：FITC标记转铁蛋白(蛋白质，分子量为77,000，Thermo FisherScientific Inc.制造，终浓度为5μg/mL)
FITC-IgM：FITC标记人免疫球蛋白M(人源抗体，分子量为900,000，本公司合成，终浓度为5μg/mL)
《细胞摄取评价》
使用实施例1～3(制备例1～3的高分子化合物)或比较例1～2(制备例4及5的化合物)，实施上述记载的模型药物的细胞摄取评价。以2×105个细胞/mL制备包含来自中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)的Ham’s F-12培养基(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制造)的混悬液，将该混悬液以500μL/孔接种在24孔板的各孔中，在碳酸气体恒温箱(37℃，5％CO2)内进行24小时培养。
接着，将250μL/孔的包含上述模型药物的Ham’s F-12培养基溶液与250μL/孔的包含制备例的Ham’s F-12培养基溶液进行混合，制备实施例或比较例的组合物(表1-6)。在分别对不会对CHO细胞表现出伤害性的浓度进行评价的基础上，将制备例的Ham’s F-12培养基溶液中的终浓度设定如下。
制备例1：终浓度5μg/mL
制备例2：终浓度5μg/mL
制备例3：终浓度10μg/mL
制备例4：终浓度170μg/mL
制备例5：终浓度3000μg/mL
接着，使用抽吸器从预培养后的24孔板的各孔中去除上清之后，以500μL/孔的磷酸缓冲生理盐水清洗2次。然后，缓慢添加上述的组合物，在碳酸气体恒温箱内培养2小时。实验次数以n＝3进行实施。
2小时后，去除上清的培养基溶液，以500μL/孔的磷酸缓冲生理盐水清洗2次之后，添加100μL/孔的胰蛋白酶-EDTA溶液(0.25％的胰蛋白酶，1mmol/L的EDTA水溶液，LifeTechnologies Corporation制造)，从24孔板上剥离培养的CHO细胞。
接着，添加400μL/孔的锥虫蓝溶液(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation制造)，使细胞混悬，回收于微管中。使回收的细胞混悬液通过细胞滤网，供于流式细胞仪，测定平均荧光强度(MFI)。将未使用高分子化合物的(仅添加了模型药物的)作为对照。
吸附在细胞外的FITC标记模型药物通过锥虫蓝而消光，不发出荧光，仅导入细胞内的模型药物发出荧光。MFI表示每一个细胞的荧光强度的算术平均，MFI的值越大，表示模型药物越高效地被摄入至细胞内。
将FITC-INS的细胞摄取评价结果示于表1及图1。将FITC-CTB的细胞摄取评价结果示于表2及图2。将FITC-OVA的细胞摄取评价结果示于表3及图3。将FITC-IgG的细胞摄取评价结果示于表4及图4。将FITC-Tf的细胞摄取评价结果示于表5及图5。将FITC-IgM的细胞摄取评价结果示于表6及图6。
相较于比较例1及2，实施例1～3的模型药物的细胞摄取良好，观察到当模型药物在高分子量的范围内时细胞摄取评价结果变得显著的倾向。由此可知，即使在与抗体这样的高分子量的化合物的组合中，实施例1～3的组合物也使该化合物良好地摄入至细胞内。此外，与包含L型的高分子化合物的实施例2相比，包含D型的高分子化合物的实施例1的模型药物的细胞摄取更良好。此外，与包含玻尿酸作为高分子化合物的实施例3相比，实施例1、2的模型药物的细胞摄取更良好。此外可知，与比较例相比，实施例能够以较低的终浓度发挥模型药物的细胞摄取效果。
[表1]
模型药物：FITC-INS(分子量5,800)
| 高分子化合物(制备例) | MFI±S.D. | |
| 对照 | 未使用 | 6.2±0.4 |
| 比较例1 | NH2-R8/D(制备例4) | 27.4±1.2 |
| 比较例2 | SNAC(制备例5) | 19.7±0.2 |
| 实施例1 | VP-R8/D(制备例1) | 472.2±20.4 |
| 实施例2 | VP-R8/L(制备例2) | 208.3±29.2 |
| 实施例3 | HA-G4R8/L(制备例3) | 112.5±16.6 |
[表2]
模型药物：FITC-CTB(分子量11,000)
| 高分子化合物(制备例) | MFI±S.D. | |
| 对照 | 未使用 | 3.4±0.0 |
| 比较例1 | NH2-R8/D(制备例4) | 32.7±4.7 |
| 比较例2 | SNAC(制备例5) | 3.7±0.1 |
| 实施例1 | VP-R8/D(制备例1) | 241.4±52.8 |
| 实施例2 | VP-R8/L(制备例2) | 163.7±3.6 |
| 实施例3 | HA-G4R8/L(制备例3) | 176.6±9.0 |
[表3]
模型药物：FITC-OVA(分子量45,000)
| 高分子化合物(制备例) | MFI±S.D. | |
| 对照 | 未使用 | 3.4±0.1 |
| 比较例1 | NH2-R8/D(制备例4) | 14.3±2.5 |
| 比较例2 | SNAC(制备例5) | 3.6±0.4 |
| 实施例1 | VP-R8/D(制备例1) | 946.6±122.3 |
| 实施例2 | VP-R8/L(制备例2) | 594.5±9.2 |
| 实施例3 | HA-G4R8/L(制备例3) | 218.0±29.9 |
[表4]
模型药物：FITC-IgG(分子量150,000)
| 高分子化合物(制备例) | MFI±S.D. | |
| 对照 | 未使用 | 3.2±0.1 |
| 比较例1 | NH2-R8/D(制备例4) | 3.3±0.0 |
| 比较例2 | SNAC(制备例5) | 3.2±0.1 |
| 实施例1 | VP-R8/D(制备例1) | 122.1±15.5 |
| 实施例2 | VP-R8/L(制备例2) | 76.2±35.3 |
| 实施例3 | HA-G4R8/L(制备例3) | 17.2±4.2 |
[表5]
模型药物：FITC-Tf(分子量77,000)
| 高分子化合物(制备例) | MFI±S.D. | |
| 对照 | 未使用 | 5.2±0.3 |
| 比较例1 | NH2-R8/D(制备例4) | 9.8±0.8 |
| 比较例2 | SNAC(制备例5) | 6.7±0.2 |
| 实施例1 | VP-R8/D(制备例1) | 88.2±2.9 |
| 实施例2 | VP-R8/L(制备例2) | 43.2±7.7 |
| 实施例3 | HA-G4R8/L(制备例3) | 20.7±0.6 |
[表6]
模型药物：FITC-IgM(分子量900,000)
| 高分子化合物(制备例) | MFI±S.D. | |
| 对照 | 未使用 | 2.9±0.0 |
| 比较例1 | NH2-R8/D(制备例4) | 5.9±0.4 |
| 比较例2 | SNAC(制备例5) | 3.1±0.2 |
| 实施例1 | VP-R8/D(制备例1) | 447.4±3.1 |
| 实施例2 | VP-R8/L(制备例2) | 277.2±8.6 |
| 实施例3 | HA-G4R8/L(制备例3) | 121.7±12.2 |
工业实用性
本发明的组合物能够用于抗体医药等高分子量的化合物的细胞内给药。
序列表
<110> 学校法人常翔学园
株式会社ADEKA
<120> 组合物
<130> ADK-067
<150> JP 2020-174704
<151> 2020-10-16
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人类免疫缺陷病毒1型
<400> 1
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人类免疫缺陷病毒1型
<400> 2
Thr Arg Gln Ala Arg Arg Asn Arg Arg Arg Arg Trp Arg Glu Arg Gln
1 5 10 15
Arg
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> 猫疱疹病毒1型
<400> 3
Arg Arg Arg Arg Asn Arg Thr Arg Arg Asn Arg Arg Arg Val Arg
1 5 10 15
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 人类嗜T淋巴细胞病毒II型
<400> 4
Thr Arg Arg Gln Arg Thr Arg Arg Ala Arg Arg Asn Arg
1 5 10
<210> 5
<211> 19
<212> PRT
<213> 犬巨细胞病毒
<400> 5
Lys Leu Thr Arg Ala Gln Arg Arg Ala Ala Ala Arg Lys Asn Lys Arg
1 5 10 15
Asn Thr Arg
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 两亲性的碱性肽
<400> 6
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 7
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 两亲性的碱性肽
<400> 7
Lys Met Thr Arg Ala Gln Arg Arg Ala Ala Ala Arg Arg Asn Arg Trp
1 5 10 15
Thr Ala Arg
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 两亲性的碱性肽
<400> 8
Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
1 5 10 15
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 两亲性的碱性肽
<400> 9
Asn Ala Lys Thr Arg Arg His Glu Arg Arg Arg Lys Leu Ala Ile Glu
1 5 10 15
Arg
<210> 10
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 两亲性的碱性肽
<400> 10
Asp Ala Ala Thr Ala Thr Arg Gly Arg Ser Ala Ala Ser Arg Pro Thr
1 5 10 15
Glu Arg Pro Arg Ala Pro Ala Arg Ser Ala Ser Arg Pro Asp Asp Pro
20 25 30
Val Asp
<210> 11
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 疏水性的碱性肽
<400> 11
Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu
1 5 10 15
Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
<210> 12
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 疏水性的碱性肽
<400> 12
Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Leu Lys Ala Leu Ala Ala Leu
1 5 10 15
Ala Lys Lys Ile Leu
20
Claims (6)
1.一种组合物，其含有在侧链上具有下述通式(1)或下述通式(2)所表示的基团的高分子化合物、及分子量为1,000～1,200,000的给药化合物，
[化学式1]
式(1)中，X1为从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X2为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X3为羟基、氨基、碳原子数为1～4的烷氧基或苄氧基，a为0～50的整数，＊表示键合位置，
[化学式2]
式(2)中，X4为从中性氨基酸或ω-氨基链烷酸中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X5为从细胞穿膜肽中去除了末端氨基及末端羧基的残基，X6为氢原子、碳原子数为1～6的烷基、苄基、碳原子数为1～6的酰基、芳基磺酰基或氧基羰基，b为0～50的整数，＊表示键合位置。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述给药化合物的分子量为1,000～200,000。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述高分子化合物的主干高分子为乙烯类亲水性高分子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述给药化合物为抗体。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述抗体为多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人源抗体、或者这些抗体的抗原结合片段。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其用于在混合了所述高分子化合物及给药化合物之后与细胞接触。
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