CN116462611A - 一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法 - Google Patents

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刘伟
胡嘉昕
桑亚会
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines

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Abstract

本发明公开了一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，包括以下步骤：步骤S1，将胍和二芳基高价碘置于隔绝空气的反应容器中，添加碱和催化剂，置换2‑5次氮气后，注入有机溶剂；步骤S2，将步骤S1的物料添加完成后在25‑120℃下搅拌3‑18小时；步骤S3，步骤S2反应结束后，经萃取后将有机相浓缩并旋干有机溶剂，然后在展开剂二氯甲烷∶甲醇＝50∶1‑30∶1的条件下，TLC分离纯化，得到最终产物，本发明利用二芳基高价碘试剂和胍类化合物实现了三芳基胍与四芳基胍的合成，且合成方法具有简单、原料简单易得、反应操作简便和绿色环保等诸多优点。

Description

一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法。
背景技术
胍和胍盐衍生物在生物系统中起着至关重要的作用。其天然产物是一种具有不同性质的代谢物，包括细菌或真菌产生的强效抗生素，蓝藻细菌产生的几种毒素，以及从海绵中分离出的复杂生物碱。在过去的几十年里，胍及其衍生物作为药物、有机催化剂、在金属催化和超分子化学中作为配体越来越引起人们的兴趣。芳基取代胍亦是如此，如驱虫药苯硫氨酯，治胰腺炎的甲磺酸萘莫司他，杀菌剂苯菌灵等都属于芳香胍结构药物。
一些胍类化合物：
现有技术报道了一些芳基胍的合成进展。最早合成芳基胍的方法如：氰胺法、硫脲法等方法都用到了有毒试剂，生成的重金属废物会对环境造成危害，这些都是合成芳基胍的弊端。近年来，一些新的合成方法逐渐走入人们的视野，其中合成单芳基胍的方法有：以芳基取代胺为原料与氰胺在酸性条件下反应以较高的收率得到芳基胍化合物。此外，2-(芳基氨基)-4，6-二甲氧基嘧啶的酸性裂解合成的单芳基胍具有原子经济高，环境友好等特征。除此以外，对于二芳基胍的合成也有报道，铜催化的硝酸胍与芳基碘化物的交叉偶联反应形成的N，N’-二芳基取代胍可用作中风的潜在疗法。综合文献所述，制备三芳基胍和四芳基胍的文献比较欠缺。2010年，相关文献(Journal Of Chemical Sciences，2010，2，122.)报道了以N，N’-二芳基硫脲和相应芳胺为原料，在KOH的存在下，高于105℃的反应条件下，可以得到三芳基胍，但此方法需要用到脱硫剂，且反应温度较高，不利于工业化的放大反应。目前仍需要一种新的方法来制备三芳基胍和四芳基胍。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，很好的解决了现有技术中制备三芳基胍盐、四芳基胍盐时不够便捷、需要使用脱硫剂，同时反应温度较高不利于工业化的放大反应的问题，为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下；
一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤S1，将胍和二芳基高价碘置于隔绝空气的反应容器中，添加碱和催化剂，再置换2-5次氮气后，注入有机溶剂；
步骤S2，步骤S1的物料添加完成后在25-120℃下搅拌3-18小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，经萃取后将有机相浓缩并旋干有机溶剂，然后在展开剂二氯甲烷∶甲醇＝50∶1-30∶1的条件下，TLC分离纯化，得到最终产物1a和1b；
所述步骤S1-S3的反应化学式如下：
所述最终产物1a的分子结构式如下：
所述最终产物1b的分子结构式如下：
其中R为甲基或卤素。
进一步的，所述胍与二芳基高价碘的摩尔比为1.0-2.0∶1.0-4.0。
进一步的，所述胍、二芳基高价碘、碱、催化剂的摩尔比为1.0-2.0∶1.0-4.0∶1.0-6.0∶0.1-1。
进一步的，所述胍与二芳基高价碘的摩尔比为1.0-3.5∶1.0-6.0。
进一步的，所述胍、二芳基高价碘、碱、催化剂的摩尔比为1.0-3.5∶1.0-6.0∶1.0-6.0∶0.1-1。
进一步的，所述步骤S1中的胍选自盐酸胍、硫酸胍、硝酸胍和胍的衍生物中任意一种。
进一步的，所述步骤S1中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-环氧六环和乙腈中任意一种。
进一步的，所述步骤S1中的碱选自K3PO4、K2CO3、KOH和t-BuOK中任意一种。
进一步的，所述步骤S1中的催化剂选自Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuBr和CuI中任意一种。
与现有技术相比，本发明提供的一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，具有以下特点：
1.本发明利用二芳基高价碘试剂和胍类化合物实现了三芳基胍与四芳基胍的合成。
2.本发明具有合成方法简单，不需要使用脱硫剂，原料简单易得，降低了反应时所需的反应温度，更利于工业放大反应等优点。
附图说明
图1为实施例1产物1，2，3-三对甲苯基胍2a的核磁共振氢谱图。
图2为实施例2产物1，2，3-三(4-氯苯基)胍3a的核磁共振氢谱图。
图3为实施例3产物(E)-1，1，2，3-四对甲苯基胍2b的核磁共振氢谱图。
图4为实施例4产物(E)-1，1，2，3-四(4-氯苯基)胍3b的核磁共振氢谱图。
图5为实施例5产物(E)-1，1，2，3-四(4-溴苯基)胍4b的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，包括以下步骤：
步骤S1，将盐酸胍(1eq，0.1mm0l)、4-甲基二芳基高价碘(2eq)、醋酸铜(0.2eq)以及磷酸钾(2eq)加入25ml的Schlenk封管中，置换2-5次氮气后，注入1，4-二氧六环2-5ml；
步骤S2，步骤S1物料添加完成后在70℃下搅拌反应3个小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，用水萃取3-5次，将有机相加入无水硫酸钠静置半小时进行浓缩后，旋干有机溶剂，最后在展开剂二氯甲烷：甲醇＝30：1的条件下，TLC分离纯化，得到淡黄色产物2a(产率为71％)以及产物2b(产率16％)；
步骤S1-S3的反应式如下：
依据本实施例制备出的淡黄色产物2a为1，2，3-三对甲苯基胍，产物2b为(E)-1，1，2，3-四对甲苯基胍，所述淡黄色产物2a的核磁谱图如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.01-6.92(m，12H)，2.22(s，9H).HR-MS(EI)m/z：Calcd for C22H24N3 330.1965，found[M]+：330.1954。
实施例2
一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，包括以下步骤：
步骤S1，将盐酸胍(1eq，0.1mmol)、4-氯二芳基高价碘(2eq)、三氟甲磺酸铜(0.2eq)以及磷酸钾(2eq)加入25ml的Schlenk封管中，置换2-5次氮气后，注入1，4-二氧六环2-5ml：
步骤S2，步骤S1物料添加完成后在80℃下搅拌反应9小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，用水萃取3-5次，将有机相加入无水硫酸钠静置半小时进行浓缩后，旋干有机溶剂，最后在展开剂二氯甲烷：甲醇＝50：1的条件下，TLC分离纯化，得到淡黄色产物3a(产率为67％)以及产物3b(产率20％)；
步骤S1-S3的反应式如下：
依据本实施例制备出的淡黄色产物3a为1，2，3-三(4-氯苯基)胍，产物3b为(E)-1，1，2，3-四(4-氯苯基)胍，所述淡黄色产物3a的核磁谱图如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.28(d，J＝8.7Hz，4H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，4H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H).HR-MS(EI)m/z：Calcd for C19H15Cl3N3390.0327，found[M]+：390.0311。
实施例3
一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，包括以下步骤：
步骤S1，将盐酸胍(1eq，0.1mmol)、4-甲基二芳基高价碘(3.5eq)、醋酸铜(0.3eq)以及碳酸钾(3eq)加入25ml的Schlenk封管中，置换2-5次氮气后，注入二氯甲烷2-5ml；
步骤S2，步骤S1物料添加完成后在25℃下搅拌反应18小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，用水萃取3-5次，将有机相加入无水硫酸钠静置半小时进行浓缩后，旋干有机溶剂，最后在展开剂二氯甲烷：甲醇＝35：1的条件下，TLC分离纯化，得到产物2b(产率为80％)以及产物2a(产率9％)；
步骤S1-S3的反应时如下：
依据本实施例制备出的产物2b为(E)-1，1，2，3-四对甲苯基胍，产物2a为1，2，3-三对甲苯基胍，所述产物2b的核磁谱图如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.94-6.80(m，16H)，2.21(s，6H)，2.19(s，6H).HR-MS(EI)m/z：Calcd for C29H30N3 420.2434，found[M]+：420.2436。
实施例4
一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，包括以下步骤：
步骤S1，将盐酸胍(1eq，0.1mmol)、4-氯二芳基高价碘(3.5eq)、醋酸铜(0.3eq)以及磷酸钾(3eq)加入25ml的Schlenk封管中，置换2-5次氮气后，注入乙腈2-5ml；
步骤S2，步骤S1物料添加完成后在120℃下搅拌反应6小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，用水萃取3-5次，将有机相加入无水硫酸钠静置半小时进行浓缩后，旋干有机溶剂，最后在展开剂二氯甲烷：甲醇＝40：1的条件下，TLC分离纯化，得到产物3b(产率为78％)以及产物3a(产率11％)；
步骤S1-S3反应式如下：
依据本实施例制备出的产物3b为(E)-1，1，2，3-四(4-氯苯基)胍，产物3a为1，2，3-三(4-氯苯基)胍，所述产物3b核磁谱图如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.15(d，J＝8.6Hz，4H)，7.09(d，J＝8.1Hz，4H)，6.89(d，J＝8.5Hz，8H).HR-MS(EI)m/z：Calcd for C25H18Cl4N3 502.0220，found[M]+：502.0223。
实施例5
一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，包括以下步骤：
步骤S1，将盐酸胍(1eq，0.1mmol)、4-溴二芳基高价碘(3eq)、醋酸铜(0.3eq)以及磷酸钾(3eq)加入25ml的Schlenk封管中，置换2-5次氮气后，注入乙腈2-5ml；
步骤S2，步骤S1物料添加完成后在80℃下搅拌反应12小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，用水萃取3-5次，将有机相加入无水硫酸钠静置半小时进行浓缩后，旋干有机溶剂，最后在展开剂二氯甲烷：甲醇＝30：1的条件下，TLC分离纯化，得到产物4b(产率为85％)以及产物4a(产率6％)；
步骤S1-S3反应式如下：
依据本实施例制备出的产物4b为(E)-1，1，2，3-四(4-溴苯基)胍，产物4a为1，2，3-三(4-溴苯基)胍，所述产物4b核磁谱图如下：
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.29(d，J＝8.7Hz，4H)，7.23(d，J＝8.2Hz，4H)，6.83(d，J＝8.6Hz，8H).HR-MS(EI)m/z：Calcd for C25H18Br4N3 679.8190，found[M]+：679.8175。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤S1，将胍和二芳基高价碘置于隔绝空气的反应容器中，添加碱和催化剂，再置换2-5次氮气后，注入有机溶剂；
步骤S2，步骤S1的物料添加完成后在25-120℃下搅拌3-18小时；
步骤S3，步骤S2反应结束后，经萃取后将有机相浓缩并旋干有机溶剂，然后在展开剂二氯甲烷∶甲醇＝50∶1-30∶1的条件下，TLC分离纯化，得到最终产物1a和1b；
所述步骤S1-S3的反应化学式如下：
所述最终产物1a的分子结构式如下：
所述最终产物1b的分子结构式如下：
其中R为甲基或卤素。
2.根据权利要求1所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述胍与二芳基高价碘的摩尔比为1.0-2.0∶1.0-4.0。
3.根据权利要求2所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述胍、二芳基高价碘、碱、催化剂的摩尔比为1.0-2.0∶1.0-4.0∶1.0-6.0∶0.1-1。
4.根据权利要求1所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述胍与二芳基高价碘的摩尔比为1.0-3.5∶1.0-6.0。
5.根据权利要求4所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述胍、二芳基高价碘、碱、催化剂的摩尔比为1.0-3.5∶1.0-6.0∶1.0-6.0∶0.1-1。
6.根据权利要求1所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述步骤S1中的胍选自盐酸胍、硫酸胍、硝酸胍和胍的衍生物中任意一种。
7.根据权利要求1所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述步骤S1中的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-环氧六环和乙腈中任意一种。
8.根据权利要求1所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述步骤S1中的碱选自K3PO4、K2CO3、KOH和t-BuOK中任意一种。
9.根据权利要求1所述的利用二芳基高价碘试剂制备多芳基胍的方法，其特征在于：所述步骤S1中的催化剂选自Cu(OAc)2、Cu(OTf)2、CuBr和CuI中任意一种。
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