CN112844472B - 一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用。一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，所述催化剂的制备原料包括手性咪唑胺、含异氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.8‑3)：1。本发明提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，不仅其自身合成步骤简单，产率较高；其作为催化剂，能够显著提高手性P酸酯的核苷类药物的合成效率和选择性。

Description

一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法及其应用。
背景技术
期刊Cell Research(2020)0:1-3上的论文Remdesivir and chloroquineeffectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV)invitro，报道了吉利德(Gilead)原本用于治疗埃博拉病毒的处于临床研究阶段的新药Remdesivir(瑞德西韦)在对新型冠状病毒的体外实验中取得了较好的效果， EC50＝0.77uM。因此Remdesivir(Veklury,GS-5734)迅速成为一种备受瞩目的重要的分子。它被认为是世界上对COVID-19最有前景的治疗方法。最近的临床试验结果表明它可以有效缩短住院患者的康复时间，它能将该病重症患者的死亡风险降低62％，因此它有极大潜力减轻新冠病毒流行期间医院和医生的负担。确保Remdesivir的充足供应是至关重要的。尽管吉利德正在努力促进Remdesivir的供应。但是，数额远远不能满足临床需要。而限制其大量供应的瓶颈是合成，目前急需发展一种高效合成方法。
Remdesivir是一种带有P手性的核苷类药物，通过在母核苷(GS441524)的5 号羟基位引入带有胺基酸和芳氧基的磷酸酯。磷手性中心的构建是该药物合成的关键。之前报道的方法都是通过拆分的方法构建的，收率非常低。因此，如果要量产必需找到很好的手性合成方法，来获得高的产率和选择性，这其中，手性催化剂的设计合成是关键。本发明提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其作为催化剂能够提供显著提高手性P酸酯的核苷类药物的合成效率。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，所述催化剂的制备原料包括手性咪唑胺、含异氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.8-3)：1。
作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为 (2-5)：1。
作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为 (1-2)：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述制备方法，包括以下步骤：将手性咪唑胺溶解于无水有机溶剂中，加入含异氰/硫氰酸酯基化合物和碱，在0-80℃的条件下反应8-24h，即得。
作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述碱为氢化钠和/氢化钾；所述碱与含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.01-0.15)：1。
作为本发明一种优选的技术方案，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述碱为有机碱；所述有机与含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(2-4)：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂中的至少一种。
本发明的第二个方面提供了所述制备方法制备得到的手性咪唑脲类催化剂的应用，应用于不对称磷酰化反应。
作为本发明一种优选的技术方案，应用于膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物。
作为本发明一种优选的技术方案，所述手性咪唑脲类催化剂催化膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物的具体步骤包括：
(1)惰性气体条件下，将带羟基核苷类化合物、手性咪唑脲类催化剂、碱、部分溶剂加入反应瓶，冷却至-20℃～25℃；
(2)将膦酰氯类化合物溶于剩余溶剂，滴加到步骤(1)中，反应0.5-48h，即得。
有益效果
本发明提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，不仅其自身合成步骤简单，产率较高；其作为催化剂，能够显著提高手性P酸酯的核苷类药物的合成效率和选择性。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，所述催化剂的制备原料包括手性咪唑胺、含异氰/硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺的结构如式Ⅰ所示；*表示手性位置。
Figure RE-GDA0003010384280000041
在一种优选的实施方式中，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.8-3)：1。
在一种优选的实施方式中，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(2-5)： 1。
在一种更优选的实施方式中，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为2：1。
在一种最优选的实施方式中，所述手性咪唑脲类催化剂的制备原料为手性咪唑胺、含2个异氰/硫氰酸酯基的化合物时，其结构如式Ⅱ所示；R’选自烷基链、醚链、芳香链中的一种；X为O或S；*表示该位置为R构型或S构型；
Figure RE-GDA0003010384280000042
在一种优选的实施方式中，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(1-2)： 1。
在一种更优选的实施方式中，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述手性咪唑胺和含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为1：1。
在一种最优选的实施方式中，所述手性咪唑脲类催化剂的制备原料为手性咪唑胺、含1个异氰/硫氰酸酯基化合物时，其结构如式Ⅲ所示：所述R为烷基或芳香基；X为O或S；*表示该位置为R构型或S构型；
Figure RE-GDA0003010384280000051
本发明中，所述手性咪唑脲类催化剂的制备方法，包括以下步骤：将手性咪唑胺溶解于无水有机溶剂中，加入含异氰/硫氰酸酯基化合物和碱，在0-80℃的条件下反应8-24h，即得。
在一种优选的实施方式中，所述有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂中的至少一种。
在一种更优选的实施方式中，所述有机溶剂，可提及二氯甲烷，三氯甲烷， 1,2-二氯乙烷，乙醚，四氢呋喃，正己烷等。
在一种优选的实施方式中，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为2个，所述碱为氢化钠和/氢化钾；所述碱与含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.01-0.15)：1。
在一种优选的实施方式中，含异氰/硫氰酸酯基化合物中，异氰/硫氰酸酯基的个数为1个，所述碱为有机碱；所述有机与含异氰/硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(2-4)：1。
在一种更优选的实施方式中，所述有机碱，可提及三乙胺，吡啶，三丁胺，三异丙胺，三乙烯二胺，DMAP等。
本发明的第二个方面提供了所述制备方法制备得到的手性咪唑脲类催化剂的应用，应用于不对称磷酰化反应。
在一种优选的实施方式中，所述手性咪唑脲类催化剂应用于膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物。
本发明中，所述手性咪唑脲类催化剂催化的膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物的具体步骤包括：
(1)惰性气体条件下，将带羟基核苷类化合物、手性咪唑脲类催化剂、碱、部分溶剂加入反应瓶，冷却至-20℃～25℃；
(2)将膦酰氯类化合物溶于剩余溶剂，滴加到步骤(1)中，反应0.5-48h；
(3)待反应结束后，通过柱层析分离得到P手性核苷类化合物，通过核磁磷计算出PS：PR。
在一种优选的实施方式中，所述膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物的摩尔比为(1-1.5)：1。
在一种优选的实施方式中，所述手性咪唑类脲催化剂与带羟基核苷类化合物的摩尔比为(0.001-0.1)：1。
在一种优选的实施方式中，所述碱与带羟基核苷类化合物的摩尔比为(0.5-2)：1。
在一种优选的实施方式中，所述溶剂和碱，没有特别的限制，为本领域技术人员熟知。
本发明中，所述手性咪唑脲类催化剂还可以应用于手性P酸酯的核苷类药物的合成，尤其是带有P手性的核苷类药物Remdesivir的合成；所述Remdesivir 的合成的反应式如式Ⅳ所示：
Figure RE-GDA0003010384280000061
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
实施例
实施例1
(1)室温在N2气氛下，将0.4M的9-BBN的己烷溶液(10mL，4.0mmol， 100mol％)加入到搅拌的手性咪唑胺(492mg，4.0mmol，100mol％)的四氢呋喃 (60mL)溶液中，搅拌1h后，滴加叔丁基异氰酸酯(377mg，3.8mmol)，滴加完毕后继续搅拌反应1h，停止反应；
(2)为使带有9-BBN的络合物与产物分离，加入1M盐酸的水溶液(17mL)，室温下搅拌于过夜后加碱中和，然后用CH2Cl2萃取，用柱色谱(SiO2，EtOH)纯化，即得；所述手性咪唑胺的结构如式Ⅴ所示。
Figure RE-GDA0003010384280000071
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于，将叔丁基异氰酸酯(377mg，3.8mmol) 替换为金钢烷异氰酸酯(674mg,3.8mmol，95％)。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于，将叔丁基异氰酸酯(377mg，3.8mmol) 替换为叔丁基异硫氰酸酯(460mg,3.8mmol，95％)。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于，将叔丁基异氰酸酯(377mg，3.8mmol) 替换为金钢烷异硫氰酸酯(734mg,3.8mmol，95％)。
实施例5
向手性咪唑胺的四氢呋喃溶液(768mg，6.24mmol，2equiv.)加入1，6-二异氰酸酯己烷(0.48mL，2.97mmol，1equiv.)，接着加入NaH的矿油混合物(60％， 12mg，0.1equiv.)，搅拌过夜；加入20mL水减压蒸馏除去四氢呋喃，然后加入 50mL丙酮溶解残余物，通过柱层析色谱分离，即得。
实施例6
实施例6与实施例5的区别在于，将1，6-二异氰酸酯己烷(0.48mL，2.97mmol，1equiv.)替换为1，6-二硫异氰酸酯己烷(2.97mmol，1equiv.)。
实施例7
实施例7与实施例5的区别在于，将1，6-二异氰酸酯己烷(0.48mL，2.97mmol，1equiv.)替换为间苯二甲基异氰酸酯(0.46mL，2.97mmol，1equiv.)。
实施例8
实施例8与实施例5的区别在于，将1，6-二异氰酸酯己烷(0.48mL，2.97mmol，1equiv.)替换为间苯二甲基异硫氰酸酯(2.97mmol,1equiv.)。
实施例9
实施例9与实施例5的区别在于，将1，6-二异氰酸酯己烷(0.48mL，2.97mmol，1equiv.)替换为1，3环己二甲基异氰酸酯(2.97mmol，1equiv.)。
实施例10
实施例10与实施例5的区别在于，将1，6-二异氰酸酯己烷(0.48mL， 2.97mmol，1equiv.)替换为1，3-环己二甲基异硫氰酸酯(2.97mmol，1equiv.)。
性能测试
1.产率；
2.催化剂性能评价：
Figure RE-GDA0003010384280000081
氮气氛围下，带羟基的核苷类前药B(200mg，1equiv.)，上述实施例一～十催化剂(0.02equiv.)，2,6-二甲基吡啶(1.3equiv.)，溶剂1,4-二氧六环0.4M，加入到Schlenk反应管，反应温度25℃；化合物A(1.1equiv.)溶于另一部分溶剂通过进样泵或滴液漏斗加入上述反应体系，并在该温度下反应一定时间，通过 TLC监控反应进程，待反应完毕，加入内标物P(O)(OMe)3通过核磁31P谱确定C 的收率以及PS：PR的比值。
催化剂的合成产率见表1；催化剂的性能评价结果见表2。
表1.催化剂的产率
Figure RE-GDA0003010384280000082
表2.催化剂的性能评价结果
Figure RE-GDA0003010384280000083
Figure RE-GDA0003010384280000091
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (9)

1.一种手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂的制备原料包括手性咪唑胺、含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物；所述手性咪唑胺、含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.8-3)：1；所述手性咪唑胺的结构式为
Figure FDA0004074145560000011
含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物为叔丁基异氰酸酯、金钢烷异氰酸酯、叔丁基异硫氰酸酯、金钢烷异硫氰酸酯、1，6-二异氰酸酯己烷、1，6-二硫异氰酸酯己烷、间苯二甲基异氰酸酯、间苯二甲基异硫氰酸酯、1，3环己二甲基异氰酸酯、1，3-环己二甲基异硫氰酸酯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其特征在于，含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物中，异氰酸酯基/异硫氰酸酯基的个数为1个，所述手性咪唑胺和含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(1-2)：1。
3.根据权利要求1所述的手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将手性咪唑胺溶解于无水有机溶剂中，加入含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物和碱，在0-80℃的条件下反应8-24h，即得。
4.根据权利要求3所述的手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其特征在于，含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物中，异氰酸酯基/异硫氰酸酯基的个数为2个，所述碱为氢化钠和/或氢化钾；所述碱与含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(0.01-0.15)：1。
5.根据权利要求3所述的手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其特征在于，含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物中，异氰酸酯基/异硫氰酸酯基的个数为1个，所述碱为有机碱；所述有机碱与含异氰酸酯基化合物/含异硫氰酸酯基化合物的摩尔比为(2-4)：1。
6.根据权利要求3所述的手性咪唑脲类催化剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂中的至少一种。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述制备方法制备得到的手性咪唑脲类催化剂的应用，其特征在于，应用于不对称磷酰化反应。
8.根据权利要求7所述的手性咪唑脲类催化剂的应用，其特征在于，应用于膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物。
9.根据权利要求8所述的手性咪唑脲类催化剂的应用，其特征在于，所述手性咪唑脲类催化剂催化膦酰氯类化合物与带羟基核苷类化合物反应生成P手性核苷类化合物的具体步骤包括：
(1)惰性气体条件下，将带羟基核苷类化合物、手性咪唑脲类催化剂、碱、部分溶剂加入反应瓶，冷却至-20℃～25℃；
(2)将膦酰氯类化合物溶于剩余溶剂，滴加到步骤(1)中，反应0.5-48h，得。
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