CN116459295A - 一种肺炎清化方及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肺炎清化方及其应用。本发明的肺炎清化方由以下重量的原料药制成：金荞麦15‑45份，桑白皮6‑12份，生麻黄3‑9份，苦杏仁6‑12份，生石膏先煎15‑45份，柴胡6‑12份，黄芩6‑12份，生大黄3‑9份，生甘草6‑12份。本发明还提供了肺炎清化方的多种用途，可用于治疗病毒性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期和脓毒症等肺部疾病，且可与奥司他韦联合用药获得更好的体重保护作用；还可用于治疗肠道疾病药物，改善肠道菌群丰度与结构，维护肠道稳态，提高一些产短链脂肪酸的有益菌属的丰度，从而发挥保护肠道屏障及抗炎等生物学功能。本发明的原料均可市售购得，易于实现，成本较低且无副作用，适合长期服用。

Description

一种肺炎清化方及其应用
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体地说，是关于一种肺炎清化方及其应用。
背景技术
病毒性肺炎是由多种病毒感染引起的支气管肺炎的统称。病毒通过入侵呼吸道上皮及肺泡上皮细胞引起的肺间质及实质性的炎症，好发于冬春季节，暴发或散发流行，可引起人群的广泛患病。流行性感冒病毒是引发呼吸道感染的常见病原体。根据核蛋白的抗原性，流感病毒可以分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，其中甲型流感病毒的感染率和突变率最高。
流感病毒是单负链分节段RNA病毒。与DNA病毒相比，RNA病毒很容易发生变异，因其缺乏具有修正错误的一种聚合酶，在RNA复制时出现的错误无法及时修正。目前临床上治疗病毒感染性肺炎多为支持疗法和抗病毒药物治疗。抗病毒药物治疗的主要作用机制是阻滞M2质子通道或抑制NA，通过抑制流感病毒在宿主细胞内复制或释放，发挥作用。最常用的抗流感病毒药物包括：奥司他韦和金刚烷胺等，均要求在感染发生的早期用药(比如：48小时之内)。但在应用抗病毒药物治疗时，常因病毒发生变异而产生耐药(全球奥司他韦的耐药率大概在1.5％左右，金刚烷的耐药株约为30％)。所以，临床上急需开发针对流感病毒感染的新型治疗药物。
除了流感病毒广泛耐药株的出现，临床上流感病毒重症感染患者也亟需有效的治疗手段。流感病毒感染可引发机体内大量促炎性细胞因子分泌，产生过强的免疫反应，形成“细胞因子风暴(cytokinestorm)”，导致重症感染的发生，其病死率约为0.1％。因此调控宿主自身免疫反应，降低重症感染的发生，也不失为有效的抗流感治疗方案。中医“扶正祛邪”的理念在调控机体自身免疫，应对外邪入侵方面具有独特优势。中医药治疗急性感染的关键在于调节机体的免疫反应，抑制过量的细胞因子产生、减轻细胞因子风暴的程度，从而保护脏器损伤，减少病死率。且其优秀的临床治疗效果和对人体较小的毒副作用展示了很好的临床应用前景，因此，寻找能有效调控机体的免疫反应、治疗流感病毒感染的中药有效方剂显得尤为重要，这将为临床治疗流感提供新的治疗方案或者辅助治疗药物。
Bacteroidetes、Firmicutes、Proteobacteria、Actinobacteria和Lachnospiraceae等菌的改变与肺炎息息相关，调节这些菌的丰度可调节肺部免疫力从而减轻肺部损伤以预防肺炎。而下调Bacteroidetes、Proteobacteria的丰度，在一定程度上也影响了脓毒症、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等疾病。建立疾病状态下的微生物群落特征，有助于确定治疗目标。抗菌疗法是慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)和COPD急性恶化期的治疗，它们在某些情况下起到一定作用。有研究表明，肠道微生物群的变化与COPD的发病机制有关，其中，Bacteroides和Bifidobacterium是特定的鉴别细菌，可分别在AECOPD和COPD患者中表现出相对较高的丰度。正常组和COPD组及APEOPD相比，Bacteroides、Proteobacteria和Firmicutes等菌门发生了显著变化，表明这些门的丰度变化在疾病进展中起着至关重要的作用。比如，AECOPD组与COPD组和正常组相比，AECOPD的Firmicutes和Actinobacteria的相对丰度降低，而Bacteroidetes和Proteobacteria的相对丰度增加。
中文专利公开号：CN115813988A，公开日2023.03.21，公开了一种中药制剂组合物及其制备方法、应用，按重量份计包括如下原料：生麻黄4-10份、杏仁6-15份、石膏10-20份、甘草4-10份、广藿香6-15份、连翘10-20份、银花10-20份、陈皮4-10份；该发明中药制剂组合物在麻杏石甘汤基础上，添加广藿香、连翘、银花、陈皮用于治疗感染性肺炎导致的急性肺损伤及肺纤维化，具有显著疗效。另一中文CN115737758A，公开日2023.03.07，公开了一种中药组合物及其制备方法和应用，由人参、黄芪、芦根、金银花、薄荷、藿香、山药、陈皮、茯苓、桑叶、莲子心、甘草组成。本发明提供的中药组合物具有预防和/或治疗流感病毒导致的病毒性肺炎的作用，该发明的中药组合物的制备方法简单，适用于大规模生产及推广使用，但目前关于本发明中的肺炎清化方组合物及其应用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是，针对现有技术中的不足，提供一种肺炎清化方及其应用。
一方面，本发明提供了一种治疗肺部疾病的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：金荞麦15-45份，桑白皮6-12份，生麻黄3-9份，苦杏仁6-12份，生石膏先煎15-45份，柴胡6-12份，黄芩6-12份，生大黄3-9份，生甘草6-12份。
作为一个优选例，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：金荞麦20-40份，桑白皮7-11份，生麻黄4-8份，苦杏仁7-11份，生石膏先煎20-40份，柴胡7-11份，黄芩7-11份，生大黄4-8份，生甘草7-11份。
更优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：金荞麦30份，桑白皮9份，生麻黄6份，苦杏仁9份，生石膏先煎30份，柴胡9份，黄芩9份，生大黄6份，生甘草9份。
第二方面，提供了提供中药组合物的用途，上任一所述的中药组合物在制备治疗肺部疾病药物中的应用。
优选地，所述的肺部疾病包括病毒性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期和脓毒症。
第三方面，提供了上述任一所述的中药组合物在制备在制备改善肠道菌群丰度与结构药物中的应用。
优选地，上述中药组合物可单独或与与药学上可接受的载体或辅料制成用于治疗肺部疾病的中药制剂。
第四方面，提供了一种治疗流感病毒感染性肺炎的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由权利要求上述任一所述的中药组合物和奥司他韦组成；所述中药组合物的有效浓度为3.2g/mL，所述奥司他韦的有效浓度为3mg/mL。
第五方面，提供了上述所述的药物组合物在制备治疗流感病毒感染性肺炎药物中的应用。
本发明优点在于：
1)本发明所述中药组合物的所有组成原料均可市售购得，易于实现，成本较低；为纯中药制剂，无副作用，适合长期服用；经试验结果表明，本发明所述的中药组合物能够有效治疗流感病毒感染性肺炎，且远期疗效肯定，适合长期服用，具有推广应用价值。
2)本发明的中药组合物为肺炎清化方，是上海中医药大学附属曙光医院呼吸科传承了历代名老中医肺热病的治疗经验，总结出的特色中药方剂。“风温肺热病”是“肺热病”与“风温病”的合称，其对应了以发热、咳嗽、胸痛等为主要临床表现的呼吸道感染性疾病，肺热病的病因包括寒热等六淫之外邪，病机以卫气同病、风温犯肺、痰热壅肺等最为常见。肺炎清化方以麻黄为君药，生石膏、桑白皮、生大黄、金荞麦为臣药，柴胡、黄芩、杏仁为佐药，甘草为使药。该方一方面注重解表宣肺，另一方面注重内清肺热，并祛半表半里之邪。
附图说明
图1为不同剂量肺炎清化方对流感感染小鼠的体重保护和存活期保护作用；
图2为不同剂量肺炎清化方减少流感感染小鼠的肺指数和脾指数；
图3为肺炎清化方对流感病毒引起的肺脏和肝脏组织脏器损伤的保护作用。
图4为肺炎清化方减少流感感染小鼠肺脏中炎症性单核细胞和巨噬细胞的浸润；
图5为肺炎清化方对流感感染小鼠脾脏淋巴细胞的调控作用；
图6为肺炎清化方在流感病毒和单链RNA分别诱导的小鼠巨噬细胞系Raw264.7中的抗炎作用；
图7为肺炎清化方在流感病毒和单链RNA分别诱导的小鼠原代腹腔巨噬细胞pMφ中的抗炎作用。
需要说明的是，本申请中的附图经过灰度处理，其中图5和图6的左为CTRL组，右为FYQHD组。
附图8为FYQHD对PR8感染引起的菌群丰富度的影响。
附图9为FYQHD在门水平对PR8感染引起的六种主要菌门的改变。
附图10为在属水平上比较PR8感染组和FYQHD治疗组的肠道微生物差异。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下述实施例中所用的金荞麦、桑白皮、生麻黄、苦杏仁、生石膏、柴胡、黄芩、生大黄、生甘草原料，均符合中国药典2005版一部正文各药材项下的有关各项规定。各药材已经过净制、切制、炮制、粉碎等加工处理，投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合国家药典标准(具体药材鉴定办法参照药典标准执行)。
实施例1本发明的肺炎清化方(一)
金荞麦30份，桑白皮9份，生麻黄6份，苦杏仁9份，生石膏先煎30份，柴胡9份，黄芩9份，生大黄6份，生甘草9份。
实施例2本发明的肺炎清化方(二)
金荞麦30份，桑白皮7份，生麻黄8份，苦杏仁6份，生石膏先煎45份，柴胡9份，黄芩7份，生大黄8份，生甘草6份。
实施例3本发明的肺炎清化方(三)
金荞麦20份，桑白皮11份，生麻黄3份，苦杏仁12份，生石膏先煎30份，柴胡7份，黄芩11份，生大黄3份，生甘草12份。
实施例4本发明的肺炎清化方(四)
金荞麦40份，桑白皮6份，生麻黄9份，苦杏仁9份，生石膏先煎20份，柴胡11份，黄芩6份，生大黄9份，生甘草9份。
实施例5本发明的肺炎清化方(五)
金荞麦15份，桑白皮12份，生麻黄6份，苦杏仁7份，生石膏先煎40份，柴胡6份，黄芩12份，生大黄6份，生甘草7份。
实施例6本发明的肺炎清化方(六)
金荞麦45份，桑白皮9份，生麻黄4份，苦杏仁11份，生石膏先煎15份，柴胡12份，黄芩9份，生大黄4份，生甘草11份。
实施例7本发明的肺炎清化方(七)
金荞麦30份，桑白皮11份，生麻黄3份，苦杏仁12份，生石膏先煎30份，柴胡7份，黄芩11份，生大黄3份，生甘草12份。
实施例8本发明的肺炎清化方(八)
金荞麦20份，桑白皮6份，生麻黄9份，苦杏仁9份，生石膏先煎20份，柴胡11份，黄芩6份，生大黄9份，生甘草9份。
实施例9本发明的肺炎清化方(九)
金荞麦40份，桑白皮12份，生麻黄6份，苦杏仁7份，生石膏先煎40份，柴胡6份，黄芩12份，生大黄6份，生甘草7份。
实施例10本发明的肺炎清化方(十)
金荞麦15份，桑白皮9份，生麻黄4份，苦杏仁11份，生石膏先煎15份，柴胡12份，黄芩9份，生大黄4份，生甘草11份。
实施例11本发明的肺炎清化方(十一)
金荞麦45份，桑白皮7份，生麻黄8份，苦杏仁6份，生石膏先煎45份，柴胡9份，黄芩7份，生大黄8份，生甘草6份。
实施例12本发明肺炎清化方的制备
取实施例1-11任一所述按重量份称取各原料药，先用净水浸泡0.5～1.5小时，加水量控制在水面超过药材面2～3厘米，然后武火煮沸，再文火煎煮半小时后去渣取汁；对滤渣继续此法再操作一次，然后混合两次得到的水煎药汁；或常规方法浓缩至稠浸膏，加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，制成颗粒剂或真空干燥，粉碎制粒填充装胶囊；或加适当制药辅料，直接制成丸剂、散剂、冲剂、口服液或糖浆剂。
实施例13：不同剂量肺炎清化方对流感小鼠的体重保护和存活期保护作用
1.1药物配制
称取金荞麦30质量份，桑白皮9质量份，生麻黄6质量份，苦杏仁9质量份，生石膏先煎30质量份，柴胡9质量份，黄芩9质量份，生大黄6质量份，生甘草9质量份；将所有药材一起用净水浸泡1小时，加水量控制在水面超过药材面2～3厘米，然后武火煮沸，再文火煎煮半小时后去渣取汁；对滤渣继续此法再操作一次，然后混合两次得到的水煎药汁，将药汁加热浓缩至3.2g/mL剂量。
根据人和小鼠公斤体重换算药物剂量，每一贴中药总量117g，成年人体重按60kg来算，合下来用人的临床用药量为1.95g/kg，小鼠剂量是人的用药量的12.33倍，即24.04g/kg。已知肺炎清化方(Fei-Yan-Qing-Hua Decoction,FYQHD)水煎药汁浓度为3.2g/mL，即一只20g体重小鼠的临床用药剂量为0.3mL。
奥司他韦(oseltamivir，OSV)1粒胶囊含药量75mg，溶解于25mL矿泉水中，终浓度为3mg/mL，小鼠每日用药剂量为30mg/kg，即一只20g体重小鼠每日的用药剂量为0.2mL。
1.2实验动物及病毒株
C57小鼠，雌性，SPF级，6周，体重为17～20g，由上海中医药大学实验动物中心提供(许可证号：SYXK(沪)2008-0016)，饲养在上海中医药大学实验动物中心，恒温(23±2℃)，相对湿度60％～65％，自动光-暗控制(LD12：12，即7：00～19：00光照，19：00～7∶00暗置)，动物摄食、饮水及活动自由。
流感病毒小鼠适应株(influenza virus A/Puerto Rico/08/1934，PR8)来自于中国科学院上海巴斯德研究所徐可教授回赠，由本实验室接种于犬肾细胞(MDCK)扩增、检测完TCID50后分装冻存于液氮中。每次新鲜取用分装后的PR8病毒，避免反复冻融。
1.3实验方法
将C57小鼠适应性饲养一周以后(7周龄)随机分为空白对照(Ctrl)组、流感病毒PR8感染组、PR8+OSV治疗组、PR8+肺炎清化方低剂量治疗组[FYQHD(L)]、PR8+肺炎清化方中剂量治疗组[FYQHD(M)]、PR8+肺炎清化方高剂量治疗组[FYQHD(H)]和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组。肺炎清化方低剂量组为临床等效剂量即24g/kg，中剂量组为2倍临床等效剂量即48g/kg，高剂量组为4倍临床等效剂量即96g/kg；奥司他韦组每天给药30mg/kg。
在小鼠感染当天，将分装好的流感病毒母液用无菌的冷的PBS进行梯度稀释到实验浓度，置于冰水混合物上保存待用。使用麻醉机对小鼠进行麻醉，待麻醉完成后使用移液枪吸取50μL稀释好的病毒液经一个鼻孔逐滴加入，随小鼠呼吸进入小鼠肺部，构建流感病毒感染的肺炎小鼠模型。
感染成功后称重，并于2h内完成各组给药。后续连续7天，分别进行给药和记录小鼠体重。从第8天开始到第14天，只是称量小鼠体重但不给药。将体重降低超过25％设定位人道终点，并进行处死。绘制小鼠体重变化折线图和生存曲线，并计算组别之间的统计学区别。
1.3实验结果
不同剂量肺炎清化方保护流感小鼠的体重降低和存活期保护作用见图1，图1A为建立小鼠流感病毒重症模型后分别连续给药7天，观察记录小鼠14天体重变化情况，由图1A可见：PR8组较空白组有明显的体重下降趋势，PR8+OSV治疗组，PR8+FYQHD(L)治疗组，PR8+FYQHD(M)治疗组，PR8+FYQHD(H)治疗组和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组可显著改善流感小鼠体重下降趋势且有统计学意义(*P<0.05)。其中联合给药组在第9天和第10天较OSV组体重保护作用更显著，且有统计学意义(#P<0.05)；图1B为建立小鼠流感病毒重症模型后分别连续给药7天，观察记录小鼠14天存活情况，由图1B可见：PR8组小鼠存活率为33.33％；OSV组和联合组体重下降在25％以内，存活率为100％；肺炎清化方中剂量和高剂量组存活率约为92.3％，低剂量组存活率约为84.6％。给药组与PR8感染模型组相比，显著提高流感小鼠存活率，且均有统计学意义(*P<0.05)。
实施例14：不同剂量肺炎清化方减少流感感染小鼠的肺指数和脾指数
1.1药物配制
肺炎清化方水煎药汁浓度为3.2g/mL。奥司他韦(oseltamivir，OSV)1粒胶囊含药量75mg，溶解于25mL矿泉水中，终浓度为3mg/mL。
1.2实验动物及病毒株
C57小鼠，雌性，SPF级，6周，体质量17～20g，由上海中医药大学实验动物中心提供(许可证号：SYXK(沪)2008-0016)，饲养在上海中医药大学实验动物中心。
流感病毒小鼠适应株(influenza virus A/Puerto Rico/08/1934，PR8)来自于中国科学院上海巴斯德研究所徐可教授回赠，由本实验室接种于MDCK细胞扩增并于液氮罐内保存。
1.3实验方法
将C57小鼠适应性饲养一周以后(7周龄)随机分为Ctrl组，PR8感染组，PR8+OSV治疗组，PR8+FYQHD(L)治疗组，PR8+FYQHD(M)治疗组，PR8+FYQHD(H)治疗组和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组。肺炎清化方低剂量组为临床等效剂量即24g/kg，中剂量组为2倍临床等效剂量即48g/kg，高剂量组为4倍临床等效剂量即96g/kg；奥司他韦组每天给药30mg/kg。
在小鼠感染当天，将分装好的流感病毒母液用无菌的冷的PBS进行梯度稀释到实验浓度，置于冰水混合物上保存待用。使用麻醉机对小鼠进行麻醉，待麻醉完成后使用移液枪吸取50μL稀释好的病毒液经一个鼻孔逐滴加入，随小鼠呼吸进入小鼠肺部，构建流感病毒感染的肺炎小鼠模型。
感染成功后称重，并于2h内完成各组给药。后续连续7天，分别进行给药和记录小鼠体重。从第8天开始到第14天，只是称量小鼠体重但不给药。分别在造模后第3天，第7天最后一次给药后2小时和第14天处死，获取三个时间点的小鼠肺脏及脾脏组织，称量脏器重量，
1.4实验结果
不同剂量肺炎清化方可以减少流感感染小鼠的肺指数和脾指数见图2，其中图2A为建立小鼠流感病毒重症模型后分别连续给药7天，感染第3、7、14天流感小鼠肺指数情况。如图所示，流感病毒PR8感染后，小鼠肺指数显著升高(*P<0.05)，提示流感病毒感染后肺脏可能出现肺水肿，出血等病理损伤。OSV治疗组，不同剂量FYQHD治疗组和联合治疗组可以显著降低流感小鼠的肺指数(*P<0.05)，且联合治疗组较OSV单用药组可以更好的降低流感小鼠的肺指数(*P<0.05)。体现了FYQHD可以减少流感小鼠的肺指数，减轻肺脏损伤。
图2B为建立小鼠流感病毒重症模型后分别连续给药7天，感染第3、7、14天流感小鼠脾指数情况。如图所示，流感病毒PR8感染后，小鼠脾指数升高(*P<0.05)，治疗组可以降低流感小鼠的脾指数(*P<0.05)
实施例15：肺炎清化方对流感病毒引起的肺脏及肝脏损伤的保护作用
1.1药物配制
肺炎清化方水煎药汁浓度为3.2g/mL。奥司他韦(oseltamivir，OSV)1粒胶囊含药量75mg，溶解于25mL矿泉水中，终浓度为3mg/mL。
1.2实验动物及病毒株
C57小鼠，雌性，SPF级，6周，体质量17～20g，由上海中医药大学实验动物中心提供(许可证号：SYXK(沪)2008-0016)，饲养在上海中医药大学实验动物中心。
流感病毒小鼠适应株(influenza virus A/Puerto Rico/08/1934，PR8)来自于中国科学院上海巴斯德研究所徐可教授回赠，由本实验室接种于MDCK细胞扩增并于液氮罐内保存。
1.3实验方法
将C57小鼠适应性饲养一周以后(7周龄)随机分为Ctrl组，PR8感染组，PR8+OSV治疗组，PR8+FYQHD(L)治疗组，PR8+FYQHD(M)治疗组，PR8+FYQHD(H)治疗组和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组。肺炎清化方低剂量组为临床等效剂量即24g/kg，中剂量组为2倍临床等效剂量即48g/kg，高剂量组为4倍临床等效剂量即96g/kg；奥司他韦组每天给药30mg/kg。
在小鼠感染当天，将分装好的流感病毒母液用无菌的冷的PBS进行梯度稀释到实验浓度，置于冰水混合物上保存待用。使用麻醉机对小鼠进行麻醉，待麻醉完成后使用移液枪吸取50μL稀释好的病毒液经一个鼻孔逐滴加入，随小鼠呼吸进入小鼠肺部，构建流感病毒感染的肺炎小鼠模型。
感染成功后称重，并于2h内完成各组给药。后续连续7天，分别进行给药和记录小鼠体重。从第8天开始到第14天，只是称量小鼠体重但不给药。分别在造模后第3天，第7天最后一次给药后2小时和第14天处死，获取三个时间点的小鼠肺脏组织及第7天的肝脏组织，进行苏木精-伊红染色(HE染色)，观察FYQHD对PR8流感感染小鼠的肺脏及肝脏保护作用。
1.4实验结果
FYQHD对流感感染小鼠肺脏及肝脏的损伤的保护作用见图3，如图3所示，流感病毒感染后，小鼠肺泡组织蜂窝状结构遭到破坏且随着时间进一步加重，肺间质增厚并伴有大量淋巴细胞浸润；小鼠肝脏组织肝窦结构遭到破坏，肝小叶排列紊乱。在OSV，不同剂量FYQHD治疗组和联合用药治疗后，小鼠肺泡组织得到保护，炎性细胞浸润显著减少，肝脏结构保持稳定。
实施例16：肺炎清化方减少流感感染小鼠肺脏中炎症性单核细胞和巨噬细胞的浸润
1.1药物配制
肺炎清化方水煎药汁浓度为3.2g/mL。奥司他韦(OSV)1粒胶囊含药量75mg，溶解于25mL矿泉水中，终浓度为3mg/mL。
1.2实验动物及病毒株
C57小鼠，雌性，SPF级，6周，体质量17～20g，由上海中医药大学实验动物中心提供(许可证号：SYXK(沪)2008-0016)，饲养在上海中医药大学实验动物中心。
流感病毒小鼠适应株(influenza virus A/Puerto Rico/08/1934，PR8)来自于中国科学院上海巴斯德研究所徐可教授回赠，由本实验室接种于MDCK细胞扩增并于液氮罐内保存。
1.3实验方法
将C57小鼠适应性饲养一周以后(7周龄)随机分为Ctrl组，PR8感染组，PR8+OSV治疗组，PR8+FYQHD(L)治疗组，PR8+FYQHD(M)治疗组，PR8+FYQHD(H)治疗组和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组。肺炎清化方低剂量组为临床等效剂量即24g/kg，中剂量组为2倍临床等效剂量即48g/kg，高剂量组为4倍临床等效剂量即96g/kg；奥司他韦组每天给药30mg/kg。
造模当天将分装好的流感病毒母液PR8用无菌冷的PBS梯度稀释到实验浓度，置于冰水混合物上低温保存待用。小鼠随机分组后，使用麻醉机对小鼠进行麻醉，待麻醉完成后使用移液枪吸取50μL稀释好的病毒液经鼻滴入感染小鼠肺部，构建流感病毒感染诱导的重症感染小鼠模型。
感染成功后称重，并于2h内完成各组给药。后续连续7天，分别进行给药和记录小鼠体重。从第8天开始到第14天，只是称量小鼠体重但不给药。在第14天处死小鼠后获取肺脏组织制备肺脏单细胞悬液，进行细胞表面标记分子的荧光抗体标记，用流式细胞仪检测肺脏中单核巨噬细胞比例。
1.3实验方法
肺炎清化方减少流感感染小鼠肺脏中炎症性单核细胞和巨噬细胞的浸润作用见图4，其中图4A和图4B为连续给药7天，感染第14天肺脏中炎症性单核细胞和巨噬细胞的比例。如图所示，OSV治疗组，不同剂量的FYQHD治疗组和联合用药后均能降低肺脏中炎症性单核细胞和巨噬细胞的比例(*P<0.05)。因为单核细胞和巨噬细胞是感染过程中产生细胞因子的主要细胞类群，该结果提示FYQHD可以降低炎症性单核细胞和巨噬细胞的比例，从而减少细胞因子的产生，缓解细胞因子风暴的形成，从而保护肺脏；图4C为连续给药7天，感染第14天肺脏中CD19+B细胞的比例。如图所示，不同剂量的FYQHD治疗组和联合给药后均能升高肺脏中CD19+B细胞的比例(*P<0.05)。病毒感染机体后，B细胞可以分化为浆细胞，产生大量的抗体，与病毒结合后使病毒失去感染能力，进而和病毒一起被吞噬细胞识别并吞噬。
实施例17：肺炎清化方对流感感染小鼠脾脏淋巴细胞的调控作用
1.1药物配制
肺炎清化方水煎药汁浓度为3.2g/mL。奥司他韦(OSV)1粒胶囊含药量75mg，溶解于25mL矿泉水中，终浓度为3mg/mL。
1.2实验动物及病毒株
C57小鼠，雌性，SPF级，6周，体质量17～20g，由上海中医药大学实验动物中心提供(许可证号：SYXK(沪)2008-0016)，饲养在中国科学院上海巴斯德研究所实验动物中心。
流感病毒小鼠适应株(influenza virus A/Puerto Rico/08/1934，PR8)来自于中国科学院上海巴斯德研究所徐可教授回赠，由本实验室接种于MDCK细胞扩增并于液氮罐内保存。
1.3实验方法
将C57小鼠适应性饲养一周以后(7周龄)随机分为Ctrl组，PR8感染组，PR8+OSV治疗组，PR8+FYQHD(L)治疗组，PR8+FYQHD(M)治疗组，PR8+FYQHD(H)治疗组和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组。肺炎清化方低剂量组为临床等效剂量即24g/kg，中剂量组为2倍临床等效剂量即48g/kg，高剂量组为4倍临床等效剂量即96g/kg；奥司他韦组每天给药30mg/kg。
造模当天将分装好的流感病毒母液PR8用无菌冷的PBS梯度稀释到实验浓度，置于冰水混合物上低温保存待用。小鼠随机分组后，使用麻醉机对小鼠进行麻醉，待麻醉完成后使用移液枪吸取50μL稀释好的病毒液经鼻滴入感染小鼠肺部，构建流感病毒感染诱导的重症感染小鼠模型。
感染成功后称重，并于2h内完成各组给药。后续连续7天，分别进行给药和记录小鼠体重。从第8天开始到第14天，只是称量小鼠体重但不给药。第14天处死后获取脾脏组织制备脾脏单细胞悬液，进行细胞表面标记分子的荧光抗体标记，再用流式细胞仪检测脾脏中T细胞和B细胞的比例。
1.4实验方法
肺炎清化方对流感感染小鼠脾脏淋巴细胞的调控作用见图5，其中图5A为连续给药7天，感染14天后脾脏中CD3+T细胞的比例。如图所示，OSV，不同剂量的FYQHD治疗组和联合用药后均能升高脾脏中CD3+T细胞的比例(*P<0.05)，体现了FYQHD药物对于T细胞的保护作用，提示其能保护机体免疫力、可能减少继发性感染的发生率；图5B为连续给药7天，感染14天后脾脏中CD19+B细胞的比例。如图所示，OSV，不同剂量的FYQHD治疗组和联合给药后均能降低脾脏中CD19+B细胞的比例(*P<0.05))。
实施例18：肺炎清化方在流感病毒和单链RNA分别诱导的小鼠巨噬细胞系Raw264.7中的抗炎作用
1.1药物配置
称取金荞麦30质量份，桑白皮9质量份，生麻黄6质量份，苦杏仁9质量份，生石膏先煎30质量份，柴胡9质量份，黄芩9质量份，生大黄6质量份，生甘草9质量份；将所有药材一起用净水浸泡1小时，加水量控制在水面超过药材面2～3厘米，然后武火煮沸，再文火煎煮半小时后去渣取汁；对滤渣继续此法再操作一次，然后混合两次得到的水煎药汁，浓缩至1.56g/mL。
将SD雄性大鼠分为空白组和肺炎清化方给药组，分别连续给药凉白开和肺炎清化方水煎药汁7天，大鼠剂量按人的8倍，即15.6g/kg，为提高血清中药物浓度，本次实验大鼠给药剂量为两倍临床剂量，即31.2g/kg。最后一次给药后麻醉，腹主动脉取血后静置离心，取上清水浴灭活制备空白及含药血清用于细胞给药。
1.2实验细胞
小鼠巨噬细胞系Raw264.7
1.3实验方法
分别以流感病毒PR8(MOI＝1)和人工合成的单链RNA(咪喹莫特，imiquimod，R837，5μg/mL)为刺激剂，建立细胞感染炎症模型。给药组给予浓度为10％肺炎清化方大鼠含药血清，同时阳性对照组给予10％大鼠空白血清。
图6体现了FYQHD含药血清可以有效抑制流感病毒PR8或R837刺激小鼠巨噬细胞系Raw264.7产生的促炎症因子白细胞介素6(IL-6)(*P<0.05)，趋化因子巨噬细胞炎症蛋白2(MIP-2)(*P<0.05)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)(*P<0.05)的产生，提高抑炎因子IL-10(**P<0.01)的生成。说明肺炎清化方含药血清在PR8或R837诱导的炎症性细胞模型中具有良好的抗炎作用。
实施例19：肺炎清化方在流感病毒和单链RNA分别诱导的小鼠原代腹腔巨噬细胞中的抗炎作用
1.1药物配置
肺炎清化方水煎药汁浓度为1.56g/mL。将SD雄性大鼠分为空白组和肺炎清化方给药组，分别连续给药凉白开和肺炎清化方水煎药汁7天，大鼠给药剂量为31.2g/kg。最后一次给药后麻醉，腹主动脉取血后静置离心，取上清水浴灭活制备空白及含药血清用于细胞给药。
1.2实验细胞
小鼠原代腹腔巨噬细胞(primary peritoneal macrophages,)
1.3实验方法
分别以流感病毒PR8(MOI＝1)和人工合成的单链RNA(咪喹莫特，imiquimod，R837，5μg/mL)为刺激剂，建立细胞感染炎症模型。给药组给予浓度为10％肺炎清化方大鼠含药血清，同时阳性对照组给予10％大鼠空白血清。
1.4实验结果
肺炎清化方在流感病毒和单链RNA分别诱导的小鼠原代腹腔巨噬细胞pMφ中的抗炎作用结果见图7，结果表明FYQHD含药血清可以有效抑制流感病毒PR8或R837刺激小鼠原代腹腔巨噬细胞产生的促炎症因子TNF-α(*P<0.05)的产生，提高抑炎因子IL-10(*P<0.05)的生成。说明肺炎清化方含药血清在PR8或R837诱导的炎症性细胞模型中具有良好的抗炎作用。
综上所述，本发明提供的肺炎清化方组合物对流感感染性肺炎具有很好的体内保护作用，可以显著地缓解炎症反应和脏器损伤。且肺炎清化方与奥司他韦联合用药较奥司他韦单用药具有更好的体重保护作用，为临床上肺炎清化方联合奥司他韦治疗流感提供实验证据。
实施例20肺炎清化方在改善肠道菌群丰度与结构，维护肠道稳态中的作用
1.1药物配制
肺炎清化方水煎药汁浓度为3.2g/mL。
1.2实验动物及病毒株
C57小鼠，雌性，SPF级，6周，体质量17～20g，由上海中医药大学实验动物中心提供(许可证号：SYXK(沪)2008-0016)，饲养在中国科学院上海巴斯德研究所实验动物中心。
流感病毒小鼠适应株(influenza virus A/Puerto Rico/08/1934，PR8)来自于中国科学院上海巴斯德研究所徐可教授回赠，由本实验室接种于MDCK细胞扩增并于液氮罐内保存。
1.3实验方法
将C57小鼠适应性饲养一周以后(7周龄)随机分为空白对照(Ctrl)组、流感病毒PR8感染组、PR8+OSV治疗组、PR8+肺炎清化方低剂量治疗组[FYQHD(L)]、PR8+肺炎清化方中剂量治疗组[FYQHD(M)]、PR8+肺炎清化方高剂量治疗组[FYQHD(H)]和PR8+OSV+FYQHD(L)联合治疗组。肺炎清化方低剂量组为临床等效剂量即24g/kg，中剂量组为2倍临床等效剂量即48g/kg，高剂量组为4倍临床等效剂量即96g/kg；奥司他韦组每天给药30mg/kg。
在小鼠感染当天，将分装好的流感病毒母液用无菌的冷的PBS进行梯度稀释到实验浓度，置于冰水混合物上保存待用。使用麻醉机对小鼠进行麻醉，待麻醉完成后使用移液枪吸取50μL稀释好的病毒液经一个鼻孔逐滴加入，随小鼠呼吸进入小鼠肺部，构建流感病毒感染的肺炎小鼠模型。
感染成功后称重，并于2h内完成各组给药。后续连续7天，分别进行给药和记录小鼠体重。在感染后的第7天取小鼠肠道组织送样进行16S测序。
16S多样性测序实验方法：
DNA抽提和PCR扩增
采用MagPure Soil DNA LQ Kit(Magan)试剂盒依照说明书对小鼠盲肠内容物样本的基因组DNA进行提取。利用NanoDrop 2000(Thermo Fisher Scientific,USA)和琼脂糖凝胶电泳检测DNA的浓度和纯度，将提取的DNA保存于-20℃。以提取的基因组DNA为模板，使用带Barcode的特异引物和Takara Ex Taq高保真酶进行细菌16S rRNA基因的PCR扩增。采用通用引物343F(5’-TACGGRAGGCAGCAG-3’)和798R(5’-AGGGTATCTAATCCT-3’)[1]扩增16SrRNA基因的V3-V4可变区，用于细菌多样性分析。
文库构建和测序
PCR扩增产物使用琼脂糖凝胶电泳检测。然后使用AMPure XP beads磁珠纯化，纯化后作为二轮PCR模板，并进行二轮PCR扩增。并再次使用使用磁珠纯化，取纯化过的二轮产物进行Qubit定量，然后调整浓度进行测序。使用Illumina NovaSeq 6000测序平台进行测序，并生成250bp双端reads。测序由由上海欧易生物技术有限公司(Shanghai,China)进行。
16S多样性测序分析方法：
生物信息学分析
建库测序及数据分析部分由上海欧易生物医学科技有限公司完成。原始数据为FASTQ格式。数据下机后，首先使用Cutadapt软件，将raw data序列剪切掉引物序列。然后使用DADA2[2]，将上一步合格的双端raw data按照QIIME 2[3](2020.11)默认参数进行质量过滤，降噪，拼接及去嵌合体等质控分析，得到代表序列及ASV丰度表格。使用QIIME 2软件包挑选出各个ASV的代表序列后，并将所有代表序列与Silva(version138)数据库进行比对注释。物种比对注释使用q2-feature-classifier软件默认参数进行分析。
采用QIIME 2软件进行α和β多样性分析。使用包括Chao1[4]指数和Shannon[5]指数的alpha多样性评估样品的α多样性。基于R包，采用ANOVA/Kruskal Wallis/T test统计算法，进行差异分析。
1.4实验结果
FYQHD可以逆转由PR8感染引起的菌群丰富度的明显下调(ACE、Chao1)，以及调控菌群多样性的提升(shannon)，见图8。
FYQHD在门水平上恢复了由PR8感染引起的六种主要菌门Bacteroidetes,Firmicutes，Campilobacterota，Desulfobacterota，Proteobacteria，Actinobacteria的改变。改善了肠道菌群的紊乱状态，恢复了肠道稳态，见图9。在属水平上比较PR8感染组和FYQHD治疗组的肠道微生物差异时，与PR8组小鼠相比，FYQHD治疗组小鼠的Lachnospiraceae、Lachnoclostridium、Ruminococcaceae等产短链脂肪酸菌属丰度显著上调，见图10。
综上所述，通过调节肠道菌群的组成和丰度可以治疗多种肺部疾病，尤其是肺炎，为临床治疗肺部疾病提供了新的思路。
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以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗肺部疾病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：金荞麦15-45份，桑白皮6-12份，生麻黄3-9份，苦杏仁6-12份，生石膏先煎15-45份，柴胡6-12份，黄芩6-12份，生大黄3-9份，生甘草6-12份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：金荞麦20-40份，桑白皮7-11份，生麻黄4-8份，苦杏仁7-11份，生石膏先煎20-40份，柴胡7-11份，黄芩7-11份，生大黄4-8份，生甘草7-11份。
3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：金荞麦30份，桑白皮9份，生麻黄6份，苦杏仁9份，生石膏先煎30份，柴胡9份，黄芩9份，生大黄6份，生甘草9份。
4.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗肺部疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的肺部疾病包括病毒性肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重期和脓毒症。
6.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备改善肠道菌群丰度与结构药物中的应用。
7.根据权利要求4-6所述的应用，其特征在于，所述中药组合物可单独或与药学上可接受的载体或辅料制成用于治疗肺部疾病的中药制剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于为口服制剂，包括汤剂、颗粒剂、丸剂、散剂、冲剂、口服液、胶囊或糖浆剂。
9.一种治疗流感病毒感染性肺炎的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由权利要求1-3任一所述的中药组合物和奥司他韦组成；所述中药组合物的有效浓度为3.2g/mL，所述奥司他韦的有效浓度为3mg/mL。
10.权利要求9所述的药物组合物在制备治疗流感病毒感染性肺炎药物中的应用。
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李辛夷: "大黄合麻杏石甘汤加味治疗小儿肺炎60例", 《实用中医药杂志》, vol. 15, no. 2, 15 February 2019 (2019-02-15), pages 13 *
梁泳淋，等: "麻杏石甘汤对邪热壅肺证小鼠肠道菌群的影响研究", 《世界科学技术-中医药现代化》, vol. 23, no. 3, 20 March 2021 (2021-03-20), pages 671 *
王增玲，等: "小柴胡汤合麻杏石甘汤治疗小儿肺炎痰热闭肺型的临床研究", 《中国中医药现代远程教育》, vol. 16, no. 21, 10 November 2018 (2018-11-10), pages 110 *
那婧婧；等: "麻杏石甘汤与奥司他韦联合用药抗A型流感病毒效应研究", 《中华中医药杂志》, vol. 32, no. 9, 1 September 2017 (2017-09-01), pages 4163 *

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