CN116459219A - 一种中药干法制备固体制剂中挥发油的处理方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药干法制备固体制剂中挥发油的处理方法。该处理方法是将挥发油通过大孔物质吸附固化后，与干膏粉进行混匀，利用干膏粉自身的粘性及吸附性对固化的挥发油实现包裹。通过采用所述处理方法，可以保证挥发油与干膏粉及制剂辅料混合均匀，提高中药固体制剂中挥发油的混合均匀度、稳定性及保留量，充分发挥挥发油的药理作用，同时减少非药用物质的纳入，从而提高药品的安全性、有效性及质量均匀性、稳定性。

Description

一种中药干法制备固体制剂中挥发油的处理方法

技术领域

本发明涉及中药干法制剂工艺，具体涉及通过固化挥发油形成制剂中间体的方法。

背景技术

中药挥发油香气独特，具有祛痰、止咳、平喘、祛风、健胃、解热、镇痛、抗菌消炎等药理作用，在临床应用中发挥着重要的作用。但由于挥发油成分复杂、理化性质活泼，并且有着非常强的挥发性，因此在中药固体制剂工业生产中，多是采用将挥发油稀释溶解后喷在固体制剂颗粒表面，通过混合后再做成制剂，从而将挥发油保存于固体制剂中。但这种在制剂中处理挥发油的方法存在挥发油喷入不均匀、挥发油在中药制备和储存过程中易挥发散失、药品质量不稳定等问题。

采用环糊精包合技术固化挥发油，即将挥发油包裹到β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精等不同类型的环糊精中，形成挥发油-环糊精复合物，可有效改善挥发油制剂中间体所含挥发性成分易挥发、不稳定及水溶性差等问题。但是环糊精包合技术同时存在辅料用量大、制备周期长、易受分子结构影响等问题。另外，挥发油中的醇类、醛类等成分易于被环糊精包合，其他不易包合的挥发油成分损失相对较多，导致包合前后挥发油化学组分存在差异，进而影响药效。

目前也有采用大孔物质吸附中药挥发油后进行包衣的固化技术。但通过考察挥发油的保留情况，结果发现挥发油在包衣过程中损失较大，且由于包衣材料的应用使得药品中增加了大量的非药用物质，存在一定的安全隐患，同时在制剂过程中存在包衣膜破损后挥发油再次挥发的问题，以及存在包衣后固化了的挥发油颗粒与中药的其他提取物颗粒粒径不一致而难以混匀、混匀后再次分层的问题，影响药品质量稳定、均一，因此采用这种利用包衣材料对挥发油进行固化的工艺实际并不可取。

发明内容

针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种中药干法制备固体制剂中挥发油的处理方法，使得挥发油不易挥发散失，保证药品质量均匀、稳定及有效。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种中药制剂中挥发油的处理方法，该处理方法包括以下步骤：

将挥发油通过具有吸附作用的辅料初步固化，其中所述辅料包括大孔物质，然后利用干膏粉进行包裹，得到固化有挥发油的固体制剂中间体。

优选的，所述初步固化具体包括以下步骤：将挥发油与大孔物质混匀。

优选的，所述大孔物质与挥发油的混匀采用研磨的方式。

优选的，所述大孔物质与挥发油的用量比例为0.5-1.5:1(g/mL),即每0.5-1.5g大孔物质与1mL挥发油混合。

优选的，所述包裹具体包括以下步骤：将经初步固化得到的含有挥发油的混合物(例如经过研磨混匀的大孔物质与挥发油)与干膏粉混匀。

优选的，所述挥发油由中药处方中的部分原料药制成，干膏粉由该中药处方中的其余部分原料药或者全部原料药制成。

优选的，所述大孔物质选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或两种。

优选的，所述处理方法的过程中无需加热操作。

一种中药固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

按照上述处理方法获得固化有挥发油的固体制剂中间体；将该固体制剂中间体与药学上可接受的制剂辅料混合后通过干法制备制剂，从而得到中药固体制剂。

优选的，所述固体制剂中间体及干膏粉的用量比例依照中药品种、制剂规格等因素进行调整和确定。

本发明的有益效果体现在：

本发明利用干膏粉自身的粘性及吸附性对采用大孔物质吸附的挥发油进行固化，不仅固化挥发油所用的辅料少，而且挥发油被吸附后易与干膏粉混匀，并因干膏粉的黏附性使得挥发油被干膏粉紧密包裹，不易挥发和逸散，充分保留了中药处方中挥发油的成分和剂量，保证药物制剂质量稳定均匀、药效良好。

进一步，本发明通过优化大孔物质与挥发油的比例，可以提高挥发油在中药固体制剂中的混合均匀度、保留量和稳定性，充分发挥挥发油的药理作用，同时减少非药物有效成分的纳入，提高了药品的安全性、有效性。

进一步，本发明采用研磨方式将大孔物质与挥发油混匀，无需包衣即可获得固化挥发油颗粒(即上述固体制剂中间体)，降低了成型难度、简化了成型工序，提高了药品的稳定性。

采用本发明制得的固化挥发油颗粒(即上述固体制剂中间体)，可以按照干法制粒工艺(采用常规的辅料，例如填充剂、润滑剂、矫味剂等)制备中药固体制剂，从而减少了挥发油在药物制备及储存过程的挥发逸散。

进一步的，本发明使得整个制剂过程(包括挥发油的处理方法)不涉及加热，可有效减少制剂过程中挥发油的损失，提高挥发油保有量。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，所述实施例仅用于解释本发明，而非对本发明保护范围的限制。

实施例1

1、挥发油的制备

依照上市药品感冒清热颗粒的处方，取净选后药材荆芥穗、薄荷和紫苏叶，加6倍水提取挥发油，提取时间为4小时，挥发油密闭保存。提油后的水溶液另器收集。

提取的挥发油为淡黄色油状物，相对密度小于1，具有独特的芳香气味。该挥发油主要含薄荷醇、胡薄荷酮、胡薄荷酮、丁香烯、紫苏醛、紫苏酮、紫苏醇等成分。

2、干膏粉的制备

提取挥发油后的药材残渣与处方中的防风、柴胡、葛根、桔梗、苦杏仁、白芷、苦地丁、芦根八味药材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小时，将水煎液合并，过滤。滤液与上述提油后的水溶液合并后减压浓缩(真空度在0.04-0.08MPa)，浓缩得到的相对密度为1.08-1.10(55℃)的清膏，过80目滤网。喷雾干燥塔预热烘干后，控制进塔温度158℃、出塔温度93.5℃及塔内压力为30厘米水柱的条件下进行喷雾干燥，得干膏粉。

3、挥发油的固化

选择具有吸附性、分散性较好的药用辅料二氧化硅、胶态二氧化硅或玉米淀粉，分别按下列质量体积比(g/mL)与挥发油通过室温研磨进行混合，观察混合效果，结果见表1。

表1.辅料种类及比例

研究发现，二氧化硅与胶态二氧化硅吸附状态较好，其中序号3与序号7的吸附状态均相对较好，且二者吸附状态相当。故对吸附后的固化物进行了吸附率实验，吸附率数据见表2。

表2.二氧化硅与胶态二氧化硅挥发油保留效果比较

注：样品③检测计算结果：⑦挥发油含量＝③×⑥÷④；挥发油吸附率＝⑦÷②×100％。

研究发现，胶态二氧化硅与二氧化硅吸附效果均较好，但胶态二氧化硅质轻、研磨过程中易飞扬，操作过程中损失略高，因此吸附率略低。综合考虑生产便于操作及吸附效果，选择二氧化硅作吸附剂较为适宜。

4、制粒工艺

(1)实验方法

采用吸附后的固化物(将挥发油与二氧化硅按体积质量比1:1进行混匀)与干膏粉混合制粒的方法，从而将挥发油加入药物，具体步骤如下：

提取所得挥发油按1:1体积质量比与二氧化硅混匀(研磨30分钟，过80目筛)后，再与干膏粉混匀(形成固化挥发油颗粒，使挥发油能够与干膏粉充分混合均匀)，然后加入已备好的蔗糖粉(蔗糖粉碎，过80目筛)混匀，再加入硬脂酸镁，充分混匀后通过12目筛网干法制粒。

(2)对照方法

挥发油和干膏粉的制备工艺同前，将干膏粉加入已备好的蔗糖粉(蔗糖粉碎，过80目筛)混匀，再加硬脂酸镁充分混匀后通过12目筛网干法制粒，将挥发油溶解于乙醇后喷在制备的颗粒表面，混合均匀。

(3)制剂效果对比实验

将实验方法与对照方法的产物进行比较，观察在不同挥发油加入方式下药物颗粒中的挥发油保留情况及稳定性。即将采用两种挥发油加入方式下所制备好的颗粒，分别置于表面皿中并暴露在实验室内，观察两种颗粒样品在实验室(室温)放置后挥发油的保留情况，实验结果见表3。

表3.不同挥发油加入方式下制备的颗粒经暴露在实验室内后的挥发油保留情况

注：2021092201、2021092202挥发油加入量均为2mL；③挥发油保留率＝②÷100×①÷2×100。

研究发现两种颗粒样品暴露在实验室内分别放置0天(d)、3天(d)、6天(d)，在0天时二者挥发油保留率相差1个百分点，放置3天时二者挥发油保留率相差约0.4个百分点，而放置6天时二者挥发油保留率相差14个百分点，即采用挥发油与二氧化硅混匀后加入干膏粉进行制粒，所得颗粒的挥发油保留情况明显优于采用挥发油直接喷入颗粒的方法，前者所得颗粒中挥发油成分具有明显更高的稳定性。

实施例2

1、不同种类挥发油与不同种类、比例辅料混合吸附情况

(1)薄荷素油 安徽华馨生物科技有限公司 批号HP210103001

(2)荆芥油 江西安邦药业有限公司 批号20210601

(3)紫苏叶油 江西安邦药业有限公司 批号20210201

(4)薄荷素油:荆芥油:紫苏叶油(体积比1:5:1)混合

根据实施例1的结果，选择具有吸附性、分散性较好的药用辅料二氧化硅、胶态二氧化硅，分别按下列质量体积比(g/mL)与挥发油通过室温研磨进行混合，观察混合效果，结果见表4、表5、表6、表7。

表4.薄荷素油与不同种类、比例辅料混合吸附情况

表5.荆芥油与不同种类、比例辅料混合吸附情况

表6.紫苏叶油与不同种类、比例辅料混合吸附情况

表7.混合挥发油与不同种类、比例辅料混合吸附情况

研究发现，在序号3与序号7所采用的比例下，二氧化硅与胶态二氧化硅对各挥发油的吸附状态均相对较好，且二者吸附状态相当。故对吸附后的固化物进行了挥发油吸附率实验，实验结果与实施例1相似。

2、制粒工艺

(1)实验方法

干膏粉的制备工艺同前；采用吸附后的固化物(将混合挥发油与二氧化硅按体积质量比1:1进行混匀)与干膏粉混合制粒的方法，从而将挥发油加入药物。

(2)对照方法

干膏粉的制备工艺同前；将干膏粉加入已备好的蔗糖粉(蔗糖粉碎，过80目筛)及硬脂酸镁，充分混匀后通过12目筛网干法制粒，将混合挥发油溶解于乙醇后喷在制备的颗粒表面，混合均匀。

(3)制剂效果对比实验

将实验方法与对照方法的产物进行比较，观察在不同挥发油加入方式下药物颗粒中的挥发油保留情况及稳定性。即将采用两种挥发油加入方式下所制备好的颗粒，分别置于表面皿中并暴露在实验室内，观察两种颗粒样品在实验室(室温)放置后挥发油的保留情况。

研究发现,采用混合挥发油与二氧化硅混匀后加入干膏粉进行制粒，所得颗粒的挥发油保留情况明显优于采用混合挥发油直接喷入颗粒的方法，前者所得颗粒中挥发油成分具有明显更高的稳定性。

总之，本发明将挥发油通过大孔物质吸附固化后，与干膏粉进行混匀，利用干膏粉自身的粘性及吸附性对固化的挥发油实现包裹，然后再按照干法制备固体制剂。通过采用所述处理方法，可以保证挥发油与干膏粉及制剂辅料混合均匀，提高挥发油在中药固体制剂中的保留量，提高药物中挥发油的混合均匀度及稳定性，充分发挥挥发油的药理作用，同时减少非药用物质的纳入，从而提高药品的安全性、有效性及质量均匀性、稳定性。

Claims (10)

1.一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：该处理方法包括以下步骤：

将挥发油通过具有吸附作用的辅料初步固化，其中所述辅料包括大孔物质，然后利用干膏粉进行包裹，得到固化有挥发油的固体制剂中间体。

2.根据权利要求1所述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述初步固化具体包括以下步骤：将挥发油与大孔物质混匀。

3.根据权利要求2所述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述大孔物质与挥发油的混匀采用研磨的方式。

4.根据权利要求3所述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述大孔物质与挥发油的用量比例为每0.5-1.5g大孔物质与1mL挥发油混合。

5.根据权利要求1述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述包裹具体包括以下步骤：将经初步固化得到的含有挥发油的混合物与干膏粉混匀。

6.根据权利要求1所述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述挥发油由中药处方中的部分原料药制成，干膏粉由该中药处方中的其余部分原料药或者全部原料药制成。

7.根据权利要求1所述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述大孔物质选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或两种。

8.根据权利要求1所述一种中药制剂中挥发油的处理方法，其特征在于：所述处理方法中无加热操作。

9.一种中药固体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

按照如权利要求1-8中任意一项权利要求所述的处理方法获得固体制剂中间体；将固体制剂中间体与药学上可接受的制剂辅料混合后通过干法制备制剂。

10.根据权利要求9所述一种中药固体制剂的制备方法，其特征在于：所述固体制剂中间体及干膏粉的用量依照中药品种确定。