CN116437936A - 预防或治疗肥胖或糖尿病的包含刺五加提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗肥胖或糖尿病的药物组合物以及用于预防或减轻肥胖或糖尿病的食品组合物和饲料组合物，所述组合物包含刺五加提取物、藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分。与仅使用刺五加提取物、藤黄果提取物或从其中分离的化合物相比，该组合物具有协同的抗糖尿病和抗肥胖活性。因此，可以降低过量或长期施用由藤黄果提取物和从其中分离的物质可能引起的任何副作用的可能性，因此，该组合物可以非常有效地用于开发糖尿病或肥胖的治疗剂。
Description
技术领域
本申请要求2020年9月3日提交的韩国专利申请第10-2020-0112431号和2021年6月10日提交的韩国专利申请第10-2021-0075749号的优先权，其全部内容作为本申请的参考。
本发明涉及用于预防或治疗肥胖或糖尿病的药物组合物以及用于预防或减轻肥胖或糖尿病的食品组合物和饲料组合物，包含五加属提取物、藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分。
背景技术
生活方式的改变和经济增长改变了人们的饮食习惯，导致了超重或肥胖人口的增加。已知约30至40％的现代人肥胖，预计到2025年全球肥胖人口将达到10亿。
作为改善肥胖的方法，有诸如改善饮食习惯、摄入热量限制食品、运动疗法、摄入抑制脂肪吸收的药物等多种方法。然而，热量限制食品的使用增加了用户对食品的渴望，同时具有由于营养素缺乏/过量而导致的疾病发生等副作用。
此外，已知服用抑制脂肪吸收的药物会引起诸如腹泻、胃肠道副作用和肾脏疾病等副作用。
而且，肥胖也是诸如糖尿病、高血压等成人疾病的诱因。已知糖尿病是一种以体内控制血糖所必需的胰岛素分泌或功能障碍引起的高血糖症为特征的代谢性疾病。糖尿病在视网膜、肾脏和神经中引起大血管并发症，例如微血管并发症、动脉硬化、心血管疾病和脑血管疾病，并且由于这些并发症而增加死亡率。
目前使用的糖尿病治疗方法包括膳食疗法，使用二甲双胍、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮等口服降糖药和胰岛素的治疗方法，运动疗法等。然而，膳食疗法因其复杂性而难以在日常生活中实施。另外，已知当糖尿病患者在低胰岛素浓度下运动时会发生酮症酸中毒，而当糖尿病患者在过高的胰岛素浓度下运动时会诱发低血糖症。此外，使用口服降糖药和胰岛素治疗对降低患有β细胞功能障碍的糖尿病患者的血糖的效果较弱。
因此，作为肥胖或糖尿病的新疗法，需要开发一种无副作用、尤其使用天然物质的有效治疗剂。
现有技术
专利文献
(专利文献1)韩国专利申请第10-1956759号
发明内容
技术问题
因此，本发明人研究了开发使用天然物质治疗肥胖和糖尿病，通过确认通过以预定比例混合五加属提取物、藤黄果提取物或从其中分离的化合物而获得的组合物具有优异的抗糖尿病和抗肥胖作用，完成了本发明。
技术方案
本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗糖尿病或肥胖的药物组合物，其包含五加属(Acanthopanax)提取物和藤黄果(Garcinia cambogia)提取物或从其中分离的化合物作为活性成分。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病或肥胖的药物组合物，其由五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物组成。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病或肥胖的药物组合物，其基本上由五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物组成。
本发明的另一个方面提供了一种用于预防或改善糖尿病或肥胖的食品组合物，其包含五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分。
此外，本发明提供了一种用于预防或改善糖尿病或肥胖的食品组合物，其由五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物组成。
此外，本发明提供了一种用于预防或改善糖尿病或肥胖的食品组合物，其基本上由五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物组成。
本发明的另一个方面提供了一种用于预防或改善糖尿病或肥胖的饲料组合物，其包含五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物作为活性成分。
此外，本发明提供了一种用于预防或改善糖尿病或肥胖的饲料组合物，其由五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物组成。
此外，本发明提供了一种用于预防或改善糖尿病或肥胖的饲料组合物，其基本上由五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物组成。
本发明的另一个方面提供了五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物用于制备治疗糖尿病和肥胖的药剂的用途。
一种治疗糖尿病或肥胖的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的含有五加属提取物和藤黄果提取物的组合物。
有益效果
根据本发明，包含五加属提取物和藤黄果提取物，或从其中分离的化合物的特定组合的组合物有效地抑制脂肪细胞的增殖、中性脂肪的产生和体脂的合成，并增加肌肉细胞中的葡萄糖吸收。此外，与单独使用五加属提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物的情况相比，该组合物具有协同的抗糖尿病和抗肥胖活性。因此，可以降低由过量或长期服用藤黄果提取物及从其中分离的物质可能引起的任何副作用的可能性，从而对糖尿病或肥胖治疗剂的开发非常有用。
附图说明
图1是显示根据乙醇溶剂的浓度和温度条件的五加属提取物中五加三萜苷元(chiisanogenin)含量的图。
图2为从五加属提取物中分离五加三萜苷元(chiisanogenin)的方法的示意图。
图3显示从五加属提取物中分离的标记成分的分析结果。
图4显示了在每个收获时间五加属叶提取物的五加三萜苷元(chiisanogenin)含量的分析结果。
图5是显示根据阴性对照、藤黄果提取物阳性对照、五加属提取物阳性对照以及藤黄果提取物和五加属提取物的混合物处理的PPARγ表达量的图。
图6是显示根据HCA和五加三萜苷元(chiisanogenin)联合使用的抗糖尿病协同作用的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗糖尿病或肥胖的药物组合物，其包含五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分。
如本文所用，术语“提取物”是指诸如将所需物质浸入各种溶剂中，然后在室温、低温或高温下提取一定时间后得到的液体组分和通过从液体组分去除溶剂获得的固体组分等产物。此外，还可以综合理解为包括该结果的所有稀释液、其浓缩液、通过干燥它们而获得的干燥产品、级分、或其粗制品和纯化产品。
五加属提取物或藤黄属提取物的提取方法为本领域公知的方法，例如可以使用诸如溶剂提取、超临界提取、亚临界提取、高温提取、高压提取或超声波提取等提取装置的方法、或使用吸附树脂的方法。
提取溶剂的非限制性实例包括水；诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇的具有1至4个碳原子的低级醇类等烃溶剂；诸如甘油、丁二醇和丙二醇等多元醇类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、乙醚、二氯甲烷或其混合物可以使用。另外，只要能够获得提取物，提取物的获得方法无特别限制，具体而言，将所需物质、其干燥加工制品等浸于溶剂中，然后可以使用室温冷提取、加热提取、使用超声波的超声提取和使用回流冷凝器的回流提取等方法。
可应用于五加属提取物的五加属提取物是市售的，但只要在自然界中采集或栽培即可使用而不受限制。此外，可以使用五加属的部分如花、叶、果实、种子、根或茎等部分而不受限制。此外，从提高抗糖尿病或抗肥胖作用的观点来看，最优选使用在5月至6月收获的那些。
五加属是属于五加科的灌木植物，其叶分为五片。韩国有15个物种，包括例如刺五加(Acanthopanax senticosus)(RUPR.et MAX.)HARMS、无梗五加(Acanthopanaxsessiliflorus)(RUPR.et MAX.)SEEM.和刺五加subinermis变种KITAGAWA作为刺五加属的类型。很久以前，在东方医学中，它被归类为无毒副作用的药物，根和木质部分(枝)已被用作药物，叶、果实和花也可以用作药用部分。五加属的叶中含有五加三萜苷(Chiisanoside)，根含有作为五加属苷类的无梗五加苷B(Acanthoside B)和无梗五加苷D，以及丁香苷(sylrgin)和香豆素苷。此外，五加属含有增强免疫力的水溶性多糖。已知五加属味辛、苦、性温，作用于肝硬化和神经，用于安神散俗、提神醒脑。此外，已知可补五虚之病、阳虚之七症、用于腿不能用、增强体能、提高耐力、清心、增强意志力、使身体轻盈、防止衰老、清除和清洁体内的不良血液，已知可以治疗各种症状，例如背部脊柱疼痛、男性尖锐湿疣、尖锐湿疣，和女性阴阳综合征。
在本发明中，物种不受特别限制，只要它是五加属的植物即可，其非限制性实例包括无梗五加(Acanthopanax sessiliflorus)(RUPR.et MAX.)SEEM.、刺五加(Acanthopanaxsenticosus)(RUPR.et MAX.)HARMS、刺五加subinermis变种KITAGAWA、药五加(Acanthopanax chiisanense)NAKAI、朝鲜五加(Acanthopanax koreanum)NAKAI、Acanthopanax rufinerve NAKAI、Acanthopanax seoulense NAKAI、Acanthopanaxsieboloians和Acanthopanax sieboldianum MAKINO。在本发明中，五加属提取物可以为上述五加属植物的单一提取物或混合提取物，优选为无梗五加(RUPR.et MAX.)SEEM提取物。
例如，五加属提取物可以通过用甲醇或乙醇溶剂处理五加属叶而获得。溶剂的浓度范围可为20％至100％、30％至90％或50％至70％，溶剂浓度为55％至65％、优选60％时提取效率最好。
具体地，溶剂处理可进行1至10小时、3至7小时或4至6小时，提取温度为30℃至90℃、40℃至80℃、50℃至70℃，优选60℃。溶剂处理后，室温下超声处理15分钟的过程可重复1至5次或3次以进行提取。此后，可以以4,500rpm离心5分钟、过滤和真空浓缩。
可以通过进行开柱色谱法(N.P)将五加三萜苷元(chiisanogenin)从五加属提取物中分离出来。用于开柱色谱法的溶剂包括己烷和丙酮，并且己烷和丙酮的比例可以是4:1至1:1(W/V)。此时，分离出的五加三萜苷元(chiisanogenin)的纯度为90％、91％、92％、95％或97％或更高。
在本发明中，五加三萜苷元(chiisanogenin)为具有下式1的结构的化合物：
[式1]
在本发明中，五加三萜苷元(chiisanogenin)可以分离自五加属植物提取物或其级分，是市售使用的，或是通过本领域已知的化学合成方法制备的。
在本发明中，五加三萜苷元(chiisanogenin)不仅包括式1的化合物，还包括其药学上可接受的盐、可能的溶剂化物、水合物、外消旋体以及可由其制备的立体异构体。
本发明中的术语“五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物”包括与五加三萜苷元(chiisanogenin)或苷类具有相同摩尔结构、有效改善肝脏疾病的化合物，但不限于此，实例可包括五加三萜苷(chiisanoside)、22-α-五加三萜苷(22-α-hydrochisanoside)和22-α-五加三萜苷元(22-α-hydroxanogenin)等。
同时，藤黄果(Garcinia cambogia)几个世纪以来在印度和南亚一直被用作猪肉和鱼肉的酸味剂以及咖喱的香料，根据韩国的“食品法典”，藤黄果提取物在配方食品中用作辅助成分(应使用最小量5％或更少，但每日摄入量不得超过6g)以控制体重。此外，在美国等外国，其以500至4500mg/天的摄入量作为膳食补充剂或食品成分出售。据报道，一些消费者摄入藤黄果会导致急性肝毒性，因此需要特别注意剂量和施用周期。
在本发明的一种实施方式中，为了降低上述藤黄果的肝毒性风险，同时利用其优异的体重控制效果，尝试了与五加属提取物的联合治疗剂。结果证实，在藤黄果提取物和五加属提取物的联合治疗剂中，抗糖尿病和抗肥胖作用显示出协同作用。
在藤黄果提取物中，可以使用藤黄果的各种器官(如叶、根、茎、枝、嫩枝、皮、果皮和种子等)，优选可以使用叶、嫩枝、茎、枝、皮、果皮或根。
在这种情况下，市售的藤黄果提取物原料可以用作藤黄果提取物。例如，可以使用萨宾莎韩国公司(Sabinsa Korea Corporation)出售的藤黄果提取物。
此外，可以通过常规提取方法从藤黄果提取物中分离出HCA，或者可以使用市售的HCA。例如，可以使用Chromadex出售的HCA。此时，HCA的纯度为90％、91％、92％、95％或97％或更高。
在本发明的一种实施方式中，当所述组合物包括藤黄果提取物和五加属提取物作为活性成分时，所述组合物可以通过制备藤黄果提取物和五加属提取物，然后将它们混合来制备，或者，所述组合物可以通过将藤黄果和五加属混合后制备提取物来制备。
如本文所用，术语“糖尿病”是指当胰岛素分泌不足或胰岛素的作用和功能未充分实现时发生的疾病。在这种疾病中，糖原、蛋白质和脂肪的过度分解导致肝脏或血液中的葡萄糖浓度异常升高，从而导致糖尿病和酮尿症，水和电解质代谢异常导致病理状况，例如循环障碍和肾脏疾病，以及由于电解质流失导致的血液浓稠。糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型)。糖尿病的诊断通常可以通过测量血糖浓度来实现，血糖浓度根据标准显示出差异。在人类中，通常当血糖水平在正常时间为200mg/dl或更高而在空腹时为140mg/dl或更高时诊断为糖尿病。
如本文所用，术语“肥胖”是指体内脂肪过度积累的状态。肥胖的标准是如果体脂占体重的25％以上，女性为30至35％以上，则可以称为肥胖，体重指数(BMI)表示为体重(kg)/身高(m)2，被广泛用作一般测量方法。西方人体重指数超过30kg/m2被定义为肥胖，体重指数在25至30kg/m2被定义为超重，亚洲人则体重指数为28kg/m2(比西方人低2度)，被认为是肥胖，23至28kg/m2被认为是超重。此外，肥胖可以根据腰臀比(WHR)或腹部脂肪量来定义，并且除上述标准之外的常规标准所定义的所有肥胖病例都包括在本发明中。
根据本发明的一种实施方式，包含五加属提取物和藤黄果提取物的组合物、包含五加属提取物和HCA的组合物、包含五加三萜苷元(chiisanogenin)和藤黄果提取物的组合物、或包含五加三萜苷元(chiisanogenin)和HCA的组合物具有优异的抗糖尿病活性和抗肥胖活性，因此可广泛用作功能性食品和饲料以及预防和治疗糖尿病和肥胖的药物组合物的物质。
特别是，考虑到藤黄果提取物会引起肝毒性，通过将藤黄果提取物与五加属提取物或五加三萜苷元(chiisanogenin)组合获得的本发明的组合物即使以不会引起副作用或每种物质的副作用的可能性非常低的剂量进行施用，也可以表现出预防或治疗肥胖或糖尿病的所需效果。
具体地，第一组分和第二组分可以以5:1至1:20的重量比包含在内。更具体地，可以以4.5:1至1:18、4:1至1:15、3:1至1:9、3:1至1:6、2:1至1:4或1:1至3:1的重量比包含在内。当以上述范围内的重量比混合和使用时，与单独使用相比，在抗糖尿病和抗肥胖作用方面可以表现出明显的协同作用。
此外，第一组分可以是五加三萜苷元(chiisanogenin)，第二组分可以是藤黄果提取物。在这种情况下，第一组分和第二组分可以以1:1至1:9、1:1至1:5或约1:3的重量比包含在内。
此外，第一组分可以是五加属提取物，第二组分可以是HCA。在这种情况下，第一组分和第二组分可以以5:1至1:1、4:1至1:1或4:1至3:1的重量比包含在内。证实了当两种成分在上述范围内联合使用时，抗糖尿病效果优于各组分单独治疗时的效果。
此外，可以使用含有40％至90％、50％至80％或60％至70％的HCA的藤黄果提取物。
此外，第一组分可以是五加三萜苷元(chiisanogenin)，第二组分可以是HCA。在这种情况下，第一组分和第二组分可以以1:50至50:1、1:45至45:1、1:40至40:1、1:35至35:1、1:30至30:1、1:25至25:1、1:20至20:1、1:15至15:1、1:10至10:1、1:9至9:1、1:8至9:1、1:7至9:1、1:6至9:1、1:5至9:1、1:4至9:1、1:3至9:1、或2:3到9:1的重量比包含在内。
优选地，药物组合物可以包含重量比为1:6至1:1的五加三萜苷元(chiisanogenin)和HCA。
优选地，药物组合物可以包含重量比为1:4至1:1的五加三萜苷元(chiisanogenin)和HCA。
此外，第一组分可以是五加属提取物，第二组分可以是藤黄果提取物。在这种情况下，第一组分和第二组分可以以2:1至1:2的重量比包含在内。
在本发明的一种实施方式中，五加三萜苷元(chiisanogenin)和HCA可以4:6至6:4的重量比混合，以表现出比各成分单独治疗时更优异的抗肥胖和抗糖尿病效果。
在根据本发明的药物组合物中，第一组分和第二组分可以同时、分开或依次施用。例如，当包含在本发明的药物组合物中的每种组分是单一组合物时，它可以同时施用，如果不是在单一组合物中，则一种组分可以在其他组分之前、之后和/或与其他组分同时施用。根据本发明的药物组合物的施用顺序，即在任何时间点是同时施用、分别施用还是顺序施用，可以由医生或专家确定。这种施用顺序可能因许多因素而异。
此外，药物组合物可包含药学上可接受的载体。包含药学上可接受的载体的组合物可以是各种口服或肠胃外制剂。当配制时，使用稀释剂或赋形剂制备，例如常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂。
此外，药物组合物可以具有选自由散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、外用剂、栓剂和注射剂组成的组中的任一种制剂。
具体地，用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂是通过将一种或多种化合物与至少一种或多种赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖和明胶)混合而制备的。除了简单的赋形剂外，还可以使用诸如硬脂酸镁和滑石粉的润滑剂。口服给药的液体制剂包括混悬剂、内服溶液剂、乳剂和糖浆剂，除常用的简单稀释剂水和液体石蜡外，还可以包含润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂等各种赋形剂。
用于肠胃外施用的制剂包括灭菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射酯如油酸乙酯可用作非水溶剂和助悬剂。作为栓剂的基本材料，可以使用witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可纸、月桂纸、甘油明胶等。
组合物的施用途径可以通过任何通用途径施用，只要能到达靶组织即可。根据需要，药物组合物可以腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下、真皮内、口服、鼻内、肺内、直肠内施用，但不限于此。此外，组合物可以通过任何能够将活性物质输送至靶细胞的装置施用。
本发明的组合物的剂量可根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率和疾病严重程度等而变化。
本发明的药物组合物还可以包括药学上可接受的添加剂，此时，淀粉、糊化淀粉、微晶纤维素、聚维酮、胶体二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、糖果、阿拉伯胶、预胶化淀粉、玉米淀粉、粉状纤维素、羟丙基纤维素、欧巴代、羟基乙酸淀粉钠、巴西棕榈蜡铅、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白砂糖、葡萄糖、山梨糖醇和滑石等可用作药学上可接受的添加剂。基于组合物，可包含量为0.1至90重量份的根据本发明的药学上可接受的添加剂，但不限于此。
本发明的另一个方面是提供一种用于预防或减轻糖尿病或肥胖的食品组合物，其包含五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分。
该食品组合物可以用作食品，因为第一组分和第二组分是对人体安全的物质，并且即使摄入也能有效预防或改善糖尿病或肥胖。此时，对于食品组合物中所含的五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)，藤黄果提取物和HCA，参照上述药物组合物中的含量。
在根据本发明的食品中，可以直接添加本发明的复合提取物，或者还可以在其他类型的食品、保健功能食品或饮料中包含添加剂，例如常见的调味剂和防腐剂。
本发明的食品可以按照已知的制造方法制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或液体溶液的形式，用作食品、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、保健品。根据配方，基于食品组合物的总重量，根据本发明的提取物的含量可以调整为0.0001至100重量％。除了包含根据本发明的提取物作为活性成分之外，对其他成分没有特别限制，并且可以包括各种常见的调味剂或天然碳水化合物作为额外组分。
天然碳水化合物的实例是常见的糖，例如单糖类，如葡萄糖、果糖等；双糖类，如麦芽糖、蔗糖等；多糖类，如糊精、环糊精等；糖醇类，例如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等。作为除上述之外的调味剂，可以有利地使用天然调味剂(奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物(例如莱鲍迪苷A、甘草甜素等))和合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。
除上述外，本发明的组合物可包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、香料如合成香料和天然香料、着色剂和增强剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料中使用的碳酸化剂等。
本发明的另一个方面是提供一种用于预防或减轻糖尿病或肥胖的饲料组合物，其包含五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分。
根据本发明的饲料组合物还可以将添加剂等直接添加到本发明的复合提取物中，或添加到其他类型的饲料组合物中。此时，对于食品组合物中包含的五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)、藤黄果提取物和HCA，参考上述药物组合物中的含量。
本发明提供了五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分在制备治疗糖尿病或肥胖的药剂中的用途。
本发明提供了一种治疗糖尿病或肥胖的方法，包括将有效量的含有五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分的组合物施用至有需要的受试者。
本发明的“有效量”是指当施用至受试者时具有改善、治疗、预防、检测、诊断或抑制或减轻糖尿病或肥胖的作用的量，并且“受试者”可以是动物，优选包括哺乳动物的动物，特别是人，并且可以是动物来源的细胞、组织、器官等。受试者可以是需要该作用的患者。
本发明的“治疗”泛指改善糖尿病或肥胖或疾病症状，可包括治愈、实质性预防或改善癌症及癌症转移或免疫细胞迁移相关疾病的状况，其包括但不限于减轻、治愈或预防疾病引起的一种症状或大部分症状。
如本文所用，术语“包含”与“含有”或“被表征”同义使用，并且不排除在组合物或方法中未提及的额外成分或步骤。术语“由......组成”是指排除未另行指定的额外要素、步骤或成分。术语“基本上由……组成”是指在组合物或方法的范围内包括所提及的要素或步骤以及实质上不影响所提及的要素或步骤的基本特征的任何要素或步骤。
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明。然而，以下实施例仅用于举例说明本发明，本发明的范围不仅限于这些。
实施例1.五加属提取物和从其中分离的五加三萜苷元(chiisanogenin)的制备
实施例1.1.五加属提取物的制备
3g压碎的五加属叶(学名：无梗五加(Eleutherococcus sessiliflorus)(Rupr.&Maxim.)，Voucher编号：KRIB 0079085-0079086，获得自忠清南道天安市修身面)放入瓶中，添加100mL对应于上述溶剂条件的溶剂，在以下温度条件下在水浴中提取5小时，然后在室温下冷却1小时。在滤纸(advantec NO.2，5μm)上过滤后，将混合物浓缩，精确量取30mL50％(30，60℃样品)和100％MeOH(90℃样品)溶剂以完全溶解提取物，提取物以相同方式重复提取一次，用注射器过滤(advantec，0.2μm)后进行UPLC分析。使用获得的提取物(30mg/mL)进行响应面分析。
通过改变乙醇浓度(30％、60％、90％)和提取温度(30℃、60℃、90℃)最终得到9种提取物，并确定其干燥原料中的五加三萜苷元(chiisanogenin)含量，如图1。
参考图1，可以看出，在特定的提取条件下，原料中的五加三萜苷元(chiisanogenin)含量显得较高。特别地，可以看出，在所有浓度的乙醇溶剂中，60℃的提取温度条件使五加三萜苷元(chiisanogenin)含量提高最多。此外，作为使用minitab 18(Eretec Inc.)进行响应标准分析的统计分析结果，确认60℃下的60％乙醇是最佳条件。
实施例1.2.五加属提取物的指示组分五加三萜苷元(chiisanogenin)的分离
对于15.0kg的五加属叶使用80％的甲醇在30℃条件下重复进行溶剂提取3次，持续3天。将2.9kg提取物进行开柱色谱(NP)以获得4个级分(fr1至fr4)。此时使用的溶剂是比例为4:1至1:1(W/V)的己烷:丙酮。在这4个级分中，使用己烷：丙酮作为4:1(W/V)溶剂对fr.2(28.38g)进行开柱色谱，以获得2个小级分。
为了分析级分，使用ACQUITYTM UPLC(超高效液相色谱)和CAD检测器(带电气溶胶检测器)分析级分的组分。此时，0.1％FA(甲酸)/D.W(去离子水)用作溶剂A，0.1％FA/ACN(乙腈)溶剂用作溶剂B，在下表1所示的梯度条件下进行分析。此外，分析是在下表2所示的CAD条件下进行的。
[表1]
| 时间(分钟) | 流量(ml/分钟) | ％A | ％B |
| 0.00 | 0.400 | 90 | 10 |
| 1.20 | 0.400 | 90 | 10 |
| 3.00 | 0.400 | 70 | 30 |
| 4.00 | 0.400 | 65 | 35 |
| 9.00 | 0.400 | 30 | 70 |
| 11.00 | 0.400 | 0 | 100 |
| 13.10 | 0.400 | 0 | 100 |
| 13.20 | 0.400 | 90 | 10 |
| 15.00 | 0.400 | 90 | 10 |
[表2]
| 分配 | 条件 |
| 滤器 | 2.0 |
| 数据速率 | 20Hz |
ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm,2.1X 100mm用作柱子。使用浓度为1mg/ml的5μl提取物。
实施例2.五加属叶提取物中根据采收时间的五加三萜苷元(chiisanogenin)含量的确定
为确定五加三萜苷元(chiisanogenin)含量最高的五加属叶的采收时间，采用实施例1.2中使用的提取方法，从2016年7月至2019年6月采收的五加属叶中分离出五加三萜苷元(chiisanogenin)，并进行比较和分析。各采收时间的五加属叶提取物中的五加三萜苷元(chiisanogenin)的含量如图4所示。
参考图4的结果，5月或6月采收的五加属叶中五加三萜苷元(chiisanogenin)的含量最高。
实施例3.藤黄果提取物的制备
使用Sabinsa Korea Corporation出售的藤黄果提取物作为原料(批号C150292E)，HCA购自Chromadex(ASB-00008387-250)。
实施例4.五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)、藤黄果提取物和羟基柠檬酸(HCA)的细胞毒性确认
使用补充有10％小牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM培养基(Gibco)作为生长培养基(GM)来培养小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞。将悬浮液以2×103个细胞/ml的浓度悬浮，各接种100μl到96孔板中，将细胞培养至汇合3天。为了诱导脂肪分化，将含有10％FBS的DMEM培养基更换为补充有胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的分化培养基(DM)，并培养2天。2天后，将包含含有胰岛素的10％FBS的DMEM培养基添加到现有培养基中。为了确认药物在脂肪细胞分化过程中的作用，在更换培养基时药物一起处理。此时使用的药物是从五加属提取物中分离出的五加三萜苷元(chiisanogenin)化合物、藤黄果提取物(告示型原料，60％HCA)、Ca-HCA和五加属提取物五加三萜苷元(chiisanogenin)。如用于细胞计数的CCK-8(Dojindo)试剂盒中所述，将10μl CCK-8溶液与90μl培养基混合，并以每孔100μl添加。反应至少30分钟至1小时后，在450nm处测量吸光度。
根据以下数学式1计算细胞活力，以0.1％DMSO处理的阴性对照为100％，结果如下表3至表5所示。
[数学式1]
[表3]
[表4]
[表5]
参考上表3至5，可以看出本发明的活性成分藤黄果提取物、五加属提取物、羟基柠檬酸(HCA)和五加三萜苷元(chiisanogenin)对细胞活力没有显著影响，因此不具有细胞毒性。
实施例5.根据藤黄果提取物、五加属提取物或五加三萜苷元(chiisanogenin)联合处理的脂肪积累抑制作用的确认
使用含有10％小牛血清的杜氏改良EaDCRT培养基(DMEM，Gibco)作为生长培养基(GM)，将小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞以2×104个细胞/ml的浓度悬浮，然后接种到24孔板中，每孔1ml，然后将脂肪细胞培养3天至汇合。为了诱导脂肪细胞分化，将含有10％FBS的DMEM培养基更换为补充有胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的分化培养基(DM)，并培养2天。2天后，将包含含有胰岛素的10％FBS的DMEM培养基添加到现有培养基中。为了确认药物在脂肪细胞分化过程中的作用，在更换培养基时药物一起处理。为了测量诱导脂肪细胞分化后的脂质积累，使用油红O染色分析(Sigma-aldrich)进行测量。为了固定细胞，添加1％甲醛(以蒸馏水计)，在4℃下反应1小时，然后用蒸馏水洗涤，然后用500μl过滤的油红O溶液在室温下染色1小时。然后，用蒸馏水洗涤后，加入300μl 100％异丙醇提取细胞内油红O，用微孔板测定仪在492nm处测定显色度。以阳性对照为100％，按照以下数学式2计算抑制率，结果见下表6和表7。
为了确定每组之间的统计学上的显著性差异，使用单因素ANOVA进行分析，并将显示的结果值通过与GM组比较，标记为#p<0.05、##p<0.01和###p<0.001，作为统计学显著性；以及通过与DM组比较，标记为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001，作为统计学显著性。
[数学式2]
[表6]
[表7]
参考表6和7，可以看出当藤黄果提取物和五加三萜苷元(chiisanogenin)混合处理时，与单一物质处理的情况相比，脂肪积累率在统计学上显著降低。特别是可以看出，当以约3:1的重量比混合时，脂肪积累抑制效果最高。
实施例6.藤黄果提取物、五加属提取物、HCA和五加三萜苷元(chiisanogenin)的甘油三酯生成抑制作用的确认
使用含有10％小牛血清的杜氏改良EaDCRT培养基(DMEM，Gibco)作为生长培养基(GM)，将小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞以2×104个细胞/ml的浓度悬浮，然后接种到24孔板中，每孔1ml，然后将脂肪细胞培养3天至汇合。为了诱导脂肪细胞分化，将含有10％FBS的DMEM培养基更换为补充有胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的分化培养基(DM)，并培养2天。2天后，将包含含有胰岛素的10％FBS的DMEM培养基添加到现有培养基中。为了确认药物在脂肪细胞分化过程中的作用，在更换培养基时药物一起处理。在与上述相同的条件下诱导分化后，使用脂肪生成比色测定(Biovision)试剂盒来测量产生的甘油三酯(TG)。按照试剂盒提供的方案，用PBS洗涤细胞一次后，添加100μl脂肪提取物(LipidExtract)溶液以刮除细胞，90℃下放置30分钟。然后，将变混浊的上清液在室温下放置至透明为止，获得50μl的上清液并将其转移到96孔板中。添加2μl脂肪酶并反应10分钟后，添加50μl含有探针和酶混合物的反应混合物并反应，用酶标仪在570nm处测定显色程度。使用根据试剂盒中包含的甘油三酯样品的每个浓度的标准曲线来确定细胞中产生的甘油三酯的浓度。以阳性对照为100％，按照以下数学式3计算抑制率，结果见下表8和表9。
为了确定每组之间的统计学上的显著性差异，使用学生t检验进行分析，并将显示的结果值通过与GM组比较，标记为#p<0.001，作为统计学显著性；以及通过与DM组比较，标记为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001，作为统计学显著性。
[数学式3]
[表8]
[表9]
可以看出，当藤黄果提取物和五加属提取物混合时或当HCA和五加三萜苷元(chiisanogenin)混合时，甘油三酯抑制作用比单独施用藤黄果提取物、五加属提取物、HCA或五加三萜苷元(chiisanogenin)时更高。
实施例7.五加属提取物和藤黄果提取物对体脂合成mRNA表达的抑制作用的确认
使用含有10％小牛血清的杜氏改良EaDCRT培养基(DMEM，Gibco)作为生长培养基(GM)，将小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞以2×104个细胞/ml的浓度悬浮，然后接种到24孔板中，每孔1ml，然后将脂肪细胞培养3天至汇合。为了诱导脂肪细胞分化，将含有10％FBS的DMEM培养基更换为补充有胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的分化培养基(DM)，并培养2天。2天后，将包含含有胰岛素的10％FBS的DMEM培养基添加到现有培养基中。为了确认药物在脂肪细胞分化过程中的作用，在更换培养基时药物一起处理。在与上述相同的条件下诱导分化后，按照TRizol试剂(Ambion)的推荐方法分离总RNA。使用NanoDrop2000(Waltham，MA)对总RNA的量和纯度进行定量，然后用于实验。使用Omniscript逆转录酶(Qiagen，Valencia，CA)和1μg总RNA和10mol oligo-dT18引物进行cDNA合成。RT-PCR合成按照SYBR Green Master Mix(BioRad and Hercules，Canada)推荐的实验方法进行。实验中使用的基因的引物显示在下表10中。以阳性对照为100％，按照以下数学式4计算抑制率，结果见下表11。
为了确定每组之间的统计学上的显著性差异，使用学生t检验进行分析，并将显示的结果值通过与GM组比较，标记为#p<0.001，作为统计学显著性；以及通过与DM组比较，标记为*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001，作为统计学显著性。
[数学式4]
[表10]
[表11]
参考表11，与单独使用藤黄果提取物(40ug/mL)的情况相比，当以3:1的混合比使用藤黄果提取物和五加三萜苷元(chiisanogenin)时，体脂合成mRNA的表达降低。
实施例8.五加属提取物和藤黄果提取物对体脂合成蛋白表达的抑制作用的确认
使用含有10％小牛血清的杜氏改良EaDCRT培养基(DMEM，Gibco)作为生长培养基(GM)，将小鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞以2×104个细胞/ml的浓度悬浮，然后接种到24孔板中，每孔1ml，然后将脂肪细胞培养3天至汇合。为了诱导脂肪细胞分化，将含有10％FBS的DMEM培养基更换为补充有胰岛素、地塞米松和3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的分化培养基(DM)，并培养2天。2天后，将包含含有胰岛素的10％FBS的DMEM培养基添加到现有培养基中。为了确认药物在脂肪细胞分化过程中的作用，在更换培养基时药物一起处理。在与上述相同的条件下诱导分化后，培养后用刮刀收集细胞并用磷酸盐缓冲盐水(Hyclone，SH30258.01)进行洗涤。将蛋白酶抑制剂混合物片添加到作为蛋白质提取溶液的RIPA缓冲液(ElpisBiotech，大田，韩国)，然后将细胞匀浆。冰上反应30分钟，并以13000rpm在4℃下离心15分钟，然后将上清液转移至新管中。使用BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo，23227)通过BCA方法对蛋白质进行定量后，以恒定浓度制备样品。加样到SDS-PAGE凝胶上后，在100V下进行电泳120分钟。将凝胶转移到PDVF膜上，该膜在100％甲醇中以400mA活化60分钟，然后使用5Х无蛋白通用封闭液(Translab，TLP-115.1G)和DW制成1Х封闭液并封闭60分钟。添加针对待鉴定蛋白的一抗，4℃下反应16小时。PBS-T洗涤后，添加二抗并反应60分钟，PBS-T洗涤。使用ECL溶液(Thermo，34580)检测条带。蛋白质条带通过Amersham Imager 680进行检测，并使用Amersham Imager 680分析软件(版本2.0.0)进行可视化。α-微管蛋白用作细胞内蛋白质加样对照。结果示于图5。
参考图5，作为通过蛋白质印迹确认调节肥胖相关基因的转录因子PPARγ表达水平的结果，与单独使用藤黄提取物(40μg/mL)或五加三萜苷元(chiisanogenin)(10μg/mL)进行处理相比，当藤黄果提取物(30μg/mL)与五加三萜苷元(chiisanogenin)(10μg/mL)处理或藤黄果提取物(60μg/mL)与五加三萜苷元(chiisanogenin)(20μg/mL)处理时抑制效果增加。
实施例9.藤黄果提取物和五加属提取物对促进肌肉细胞中葡萄糖摄取的作用的确认
为了使大鼠成肌细胞L6细胞分化为肌管，将其以1×104个细胞/ml的浓度悬浮在补充有10％胎牛血清和1％抗生素抗霉菌剂的MEM培养基(Welgene)中，然后分别接种500μl到24孔板中，培养至汇合，持续2天。此后，将培养基培养7天，同时每2天用含有2％牛血清的MEM培养基更换一次培养基。实验前将分化的肌管细胞更换为无血清培养基，静置6小时。肌管细胞用100nM猪源性胰岛素和20μM细胞松弛素B(cytochalacin B)预处理15分钟，其他样品预处理30分钟。此后，处理0.2μCi/mL 2-脱氧-D-[14C]-葡萄糖(2-DG)并在37℃下温育5分钟。反应后，用Krebs-Ringer缓冲液(20mMTris-HCl、2mMEDTA和0.5mMEGTA，pH7.4)洗涤细胞两次，然后用0.5N NaOH裂解细胞并与闪烁混合物(scintillation cocktail)混合。使用液体闪烁计数器(Tri-Carb2900TR液体闪烁分析仪，Perkin Elmer)测量2-DG的细胞内辐射剂量。
根据以下数学式5计算细胞内葡萄糖摄取率，然后使用GraphPad Prism校正计算值，对照组为0％，胰岛素处理组为100％。结果示于下表12中。
[数学式5]
[表12]
这意味着肌肉细胞具有高葡萄糖摄取率以降低升高的血糖水平。参考表12，可以看出，在使用五加属提取物和藤黄果提取物的混合物的情况下或在使用HCA和五加三萜苷元(chiisanogenin)的混合物的情况下，肌肉细胞中摄取的葡萄糖比在单独使用五加属提取物、藤黄果提取物、HCA或五加三萜苷元(chiisanogenin)时更高。
实施例10.五加三萜苷元(chiisanogenin)与Ca-HCA化合物联合处理的抗糖尿病协同效应验证
等效线图分析用于确认五加三萜苷元(chiisanogenin)和HCA组合的协同作用。以与实施例9相同的方式测量分化的L6肌管细胞的葡萄糖吸收能力，发现五加三萜苷元(chiisanogenin)的EC50为23.32μM，Ca-HCA的EC50为27.6μM。接着，通过固定对应于五加三萜苷元(chiisanogenin)的EC50值的1/2的12μM浓度并与不同浓度范围的Ca-HCA组合，计算Ca-HCA的EC50值。相反，通过固定对应于Ca-HCA EC50值的1/2的14μM浓度并与不同浓度范围内的五加三萜苷元(chiisanogenin)组合来计算五加三萜苷元(chiisanogenin)的EC50值。通过将每个值代入下面的数学式6来计算CI值，如果CI>1，则两种化合物被判断为拮抗，如果CI＝1，则判断为相加，如果CI<1，则判断为协同。
[数学式6]
相应地计算出CI值并显示在图6中。
计算结果如图6所示。
实施例11.五加属提取物与藤黄果提取物联合处理的体内协同作用验证
在使8周龄雄性C57bl/6J小鼠适应基本饮食(AIN-76A饮食)2周后，从10周龄开始食用膳食诱导肥胖膳食配方(Diet Induced Obesity Diet Formulas)(D12451)60kcal％HFD饮食2周后，当平均体重达到28g以上时施用试验药物。小鼠的动物饲养室环境保持恒温(25±2℃)、恒湿(50±5％)和12小时光周期(07:00～19:00光照)，其中光亮和遮挡在SPF环境中进行控制。实验组设单一样品(藤黄果提取物、五加属提取物)、其复合样品(藤黄果提取物+五加属提取物)和阳性对照组(二甲双胍)，每组10只动物平行施用HFD饮食每天一次，持续10周。将试验药物分散于0.5％羧甲基纤维素(CMC)中，施用体积为0.2ml，使用用于口服施用的金属Zonde强行口服施用至胃内。
11-1.体重变化、膳食效率和器官重量变化
每周定期测量并记录体重和食物摄入量。
①总增重：实验结束时的体重-实验开始时的体重
②食物摄入＝平均每天食物摄入-总食物摄入/天
③食物效率比(FER)＝[总增重/总食物摄入]Ⅹ100
如下表13所示，证实与用各提取物单独处理的组相比，在五加属提取物和藤黄果提取物的联合处理组中观察到膳食效率显著降低。膳食效率的降低可以帮助减少体脂。
另外，肾脏和脾脏的重量没有变化，意味着试验物质对代谢和免疫相关的器官没有毒性。
[表13]
11-2.体脂减少
去除每只实验动物的腹膜后白色脂肪组织和肠白色脂肪组织后，计算脂肪组织的重量。
如下表14所示，确认与单独使用各提取物处理组相比，五加属提取物和藤黄果提取物的联合处理组的体内白色脂肪的减少率得到了极大改善。
[表14]
11-3.口服葡萄糖耐量试验
施用试验药物10周后，尸检前1天小鼠禁食12小时，测血糖，立即腹腔(ip)施用葡萄糖(1g/kg)，在0和30分钟时测量血糖。用于血糖测量的血液采自小鼠尾静脉，使用血清分析仪(Accutrend plus GCTL Cobas Roche，德国)测量血糖。
如下表15所示，确认了与各提取物单独处理组相比，五加属提取物和藤黄果提取物联合处理组的口服葡萄糖耐量抑制率显著更高。
[表15]
11-4.血清测试
最终实验结束后心脏穿刺采血进行血液生化测试，采血后30分钟内以3000rpm在4℃下离心15分钟来分离血浆，-74℃下保存以用于血液化学和ELISA分析。使用自动生化分析仪(Hitachi-720，Hitachi Medical，日本)测量脂质含量指标总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、FFA、葡萄糖和LDH的含量。IGF-1和肌酸在包被缓冲液中稀释，包被在微孔上，并在4℃下放置过夜。每孔用缓冲液清洗3次后，分装100μl血清(10倍稀释)，室温下放置1小时，然后用缓冲液清洗2次。然后，用100μl抗体亲和素-HRP缀合物处理，室温下放置1小时，然后再次洗涤。分配100μlTMB底物，在黑暗中放置30分钟，用50μl终止液处理，并使用ELISA读取器在450nm波长下测量吸光度。
如下表16所示，确认了与各提取物单独处理组相比，五加属提取物和藤黄果提取物的联合处理组的IGF-1抑制率显著提高。由于IGF-1的增加与瘦素的增加有关，而体脂的增加会使血瘦素增加，显著抑制IGF-1的表达意味着体脂减少。
此外，确认了与单独用各提取物处理的组相比，五加属提取物和藤黄果提取物的联合处理组中的肌酸抑制率显著优异。由于肌酸增加与代谢综合征(包括心血管疾病、肥胖和高血压)的风险增加有关(Korean J clin Lab Sci2019；51:42-49)，因此可以解释为联合处理组的诸如肥胖的预防或治疗作用明显优于各单独处理组。
[表16]
11-5.脂肪组织C/EBP-αmRNA分析
使用RNAsolB(Tel-Test)溶液从组织中提取RNA，并使用一步法荧光定量试剂盒(One-step SYBR Green PCR kit)(AB science)进行cDNA和实时PCR分析。向脂肪组织中添加500μl RNAzolB，用匀浆器将组织粉碎，添加50μl氯仿，再次混合15秒。冰上静置15分钟后，13000rpm离心，取上清液约200μl，与等量的200μl 2-丙醇混合，缓慢震荡，冰上静置15分钟。通过以13,000rpm再次离心，用80％EtOH洗涤，并用真空泵干燥3分钟来提取RNA。将提取的RNA溶解于20μl焦碳酸二乙酯(DEPC)处理过的蒸馏水中，在75℃的加热块中灭活，用于第一链cDNA合成。对于逆转录反应，3μg制备的总RNA与2U/管的DNase I(10U/μl)在37℃锁定下反应30分钟，然后在75℃变性10分钟，向其中添加2.5μl的10mM dNTP混合物、1μl随机序列六核苷酸(25pmoles/25μl)、作为RNA抑制剂的1μl RNase抑制剂(20U/μl)、1μl 100mMDTT、4.5μl 5ХRT缓冲液(250mM Tris-HCl，pH8.3，375mM KCl，15mM MgCl2)，再添加1μl M-MLV RT(200U/μl)，DEPC处理的蒸馏水补足至终体积为20μl。混匀后，取20μl反应混合物以2000rpm离心5秒，37℃锁定反应45分钟以合成第一链cDNA，95℃静置5分钟以灭活M-MLVRT，合成的cDNA用于聚合酶链式反应(PCR)。正向5'-TGGACAAGAACAGCAACGAGTAC-3'(SEQ IDNO：13)和反向5'-CGGTCATTGTCACTGGTCAACT-3'(SEQ ID NO：14)用于扩增C/EBP-αmRNA，5'-TGCATCCTGCACCACCAACTGCTTAG-3'(SEQ ID NO：15)序列的VIC探针用于扩增GAPDH mRNA作为内部对照。使用Applied Biosystems 7500实时PCR系统(Applied Biosystems，美国)进行实时定量PCR。
如下表17所示，证实了与单独使用各提取物处理的组相比，用五加属提取物、藤黄果提取物联合处理的组中脂肪组织中C/EBP-αmRNA表达的抑制率显著更高。由于C/EBP-α是参与脂肪细胞分化的转录因子，抑制其表达的优异效果意味着它可以帮助减少体脂。
[表17]
11-6.统计处理
从各种实验中获得的结果记录为平均值±标准误差(SEM)，并使用学生T检验分析方法确定显著性验证。使用单因素ANOVA对数据进行分析，以确定每组之间对于测量的每个最终点的统计学显著性方差，并使用非参数Mann-Whitney检验和Dunnett的多重比较检验(IBM SPSS统计版本19.0统计软件公司，Inc，IBM，美国)确定每组之间的统计学显著性。显示的结果值通过与正常对照组比较，标记为##p<0.01、###p<0.001，作为标准的统计学显著性；以及通过与HFD组比较，标记为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001，作为标准的统计学显著性。
实施例12.五加三萜苷元(chiisanogenin)与藤黄果提取物联合处理的体内协同作用验证
在使8周龄雄性C57bl/6J小鼠适应基本饮食(AIN-76A饮食)2周后，从10周龄开始食用膳食诱导肥胖膳食配方(Diet Induced Obesity Diet Formulas)(D12451)60kcal％HFD饮食2周后，当平均体重达到28g以上时施用试验药物。小鼠的动物饲养室环境保持恒温(25±2℃)、恒湿(50±5％)和12小时光周期(07:00～19:00光照)，其中光亮和遮挡在SPF环境中进行控制。实验组设单一样品(藤黄果提取物或五加三萜苷元(chiisanogenin))、其复合样品(藤黄果提取物+五加三萜苷元(chiisanogenin))和阳性对照组(二甲双胍)，每组10只动物平行施用HFD饮食，每天一次，持续10周。将试验药物分散于0.5％羧甲基纤维素(CMC)中，施用体积为0.2ml，使用用于口服施用的金属Zonde强行口服施用至胃内。
12-1.口服葡萄糖耐量试验
施用试验药物10周后，尸检前1天小鼠禁食12小时，测血糖，立即腹腔(ip)施用葡萄糖(1g/kg)，在0和30分钟时测量血糖。用于血糖测量的血液采自小鼠尾静脉，使用血清分析仪(Accutrend plus GCTL Cobas Roche，德国)测量血糖。
如下表18所示，确认了与各提取物单独处理组相比，五加三萜苷元(chiisanogenin)和藤黄果提取物联合处理的处理组中的口服葡萄糖耐量抑制率显著更高。
[表18]
12-2.血清测试
最终实验结束后通过心脏穿刺采血进行血液生化测试，采血后30分钟内以3000rpm在4℃下离心15分钟来分离血浆，然后-74℃下保存以用于血液化学和ELISA分析。使用自动生化分析仪(Hitachi-720，Hitachi Medical，日本)测量脂质含量指标总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、FFA、葡萄糖和LDH的含量。IGF-1和肌酸在包被缓冲液中稀释，包被在微孔上，并在4℃下放置过夜。每孔用缓冲液清洗3次后，分装100μl血清(10倍稀释)，室温放置1小时，然后用缓冲液清洗2次。然后，用100μl抗体亲和素-HRP缀合物处理，室温下放置1小时，然后再次洗涤。分配100μlTMB底物，在黑暗中放置30分钟，用50μl终止液处理，并使用ELISA读取器在450nm波长下测量吸光度。
如下表19所示，确认了与各提取物单独处理组相比，五加三萜苷元(chiisanogenin)和藤黄果提取物的联合处理组中的肌酸抑制率显著提高。由于肌酸增加与代谢综合征(包括心血管疾病、肥胖和高血压)的风险增加有关(Korean J clin Lab Sci2019；51:42-49)，因此可以解释为联合处理组的诸如肥胖的预防或治疗作用明显优于各单独处理组。
[表19]
12-3.脂肪组织PPAR-γmRNA分析
使用RNAsolB(Tel-Test)溶液从组织中提取RNA，并使用一步法荧光定量试剂盒(One-step SYBR Green PCR kit)(AB science)进行cDNA和实时PCR分析。
由制备的cDNA，使用5'-TCGGAATCAGCTCTGTGGACCTCTCC-3'(SEQ ID NO：16)序列的FAM探针扩增PPAR-γmRNA，并使用5'-TGCATCCTGCACCACCAACTGCTTAG-3'(SEQ ID NO：15)序列的VIC探针用于扩增GAPDH mRNA作为内部对照。使用Applied Biosystems 7500实时PCR系统(Applied Biosystems，美国)进行实时定量PCR。
如下表20所示，确认了与单独的各处理相比，五加三萜苷元(chiisanogenin)和藤黄果提取物的联合处理组中的PPAR-γmRNA表达的抑制率显著提高。
[表20]
12-4.统计处理
从各种实验中获得的结果记录为平均值±平均值的标准误差(SEM)，并使用学生T检验分析方法确定显著性验证。使用单因素ANOVA对数据进行分析，以确定每组之间对于测量的每个最终点的统计学显著性差异，并使用非参数Mann-Whitney检验和Dunnett的多重比较检验(IBM SPSS统计版本19.0统计软件公司，Inc，IBM，美国)确定每组之间的统计学显著性。显示的结果值通过与正常对照组比较，标记为##p<0.01、###p<0.001，作为标准的统计学显著性；以及通过与HFD组比较，标记为*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001，作为标准的统计学显著性。
<110> 韩国生命工学研究院(Korea Research Institute of Bioscience andBiotechnology)
<120> 预防或治疗肥胖或糖尿病的包含刺五加提取物和藤黄果提取物或从其中分离的化合物的组合物
<130> OP23-0024/PCT/CN
<150> KR 10-2020-0112341
<151> 2020-09-03
<150> KR 10-2021-0075749
<151> 2021-06-10
<160> 16
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> PPARγ正向
<400> 1
aggccgagaa ggagaagctg ttg 23
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> PPARγ反向
<400> 2
tggccacctc tttgctctgc tc 22
<210> 3
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C/EBPα正向
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gcaaagccaa gaagtcggtg 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> C/EBPα反向
<400> 4
aggcggtcat tgtcactggt 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> FABP4正向
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catcagcgta aatggggatt 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> FABP4反向
<400> 6
tcgactttcc atcccacttc 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> GLUT4正向
<400> 7
ctccttctat ttgccgtcct c 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> GLUT4反向
<400> 8
ctgttttgcc cctcagtcat t 21
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> FASN正向
<400> 9
ggctctatgg attacccaag c 21
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<212> DNA
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<220>
<223> FASN反向
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ccagtgttcg ttcctcgga 19
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<220>
<223> β-肌动蛋白正向
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catgtacgtt gctatccagg 20
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<220>
<223> β-肌动蛋白反向
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ctccttaatg tcacgcacga 20
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
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<220>
<223> C/EBP-α mRNA正向
<400> 13
tggacaagaa cagcaacgag tac 23
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cggtcattgt cactggtcaa ct 22
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<212> DNA
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<223> GAPDH探针
<400> 15
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<211> 26
<212> DNA
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<220>
<223> PPAR-γ探针
<400> 16
tcggaatcag ctctgtggac ctctcc 26
Claims (18)
1.一种用于预防或治疗糖尿病或肥胖的药物组合物，包含五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为5:1至1:20。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一组分是五加三萜苷元(chiisanogenin)，所述第二组分是藤黄果提取物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为1:1至1:9。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述第一组分是五加属提取物，所述第二组分是HCA。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为5:1至1:1。
7.一种用于预防或减轻糖尿病或肥胖，或者糖尿病和肥胖的食品组合物，包含五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分。
8.根据权利要求7所述的食品组合物，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为5:1至1:20。
9.一种用于预防或减轻糖尿病或肥胖的饲料组合物，包含五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分。
10.根据权利要求9所述的饲料组合物，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为5:1至1:20。
11.五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分在制备治疗糖尿病或肥胖的药剂中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为5:1至1:20。
13.根据权利要求11所述的用途，其中，所述第一组分是五加三萜苷元(chiisanogenin)，所述第二组分是藤黄果提取物。
14.根据权利要求11所述的用途，其中，所述第一组分是五加属提取物，所述第二组分是HCA。
15.一种治疗糖尿病或肥胖的方法，包括将有效量的含有五加属提取物、五加三萜苷元(chiisanogenin)或五加三萜苷元(chiisanogenin)衍生物的第一组分和藤黄果提取物或羟基柠檬酸(HCA)的第二组分的组合物施用至有需要的受试者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一组分和所述第二组分的重量比为5:1至1:20。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一组分是五加三萜苷元(chiisanogenin)，所述第二组分是藤黄果提取物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述第一组分是五加属提取物，所述第二组分是HCA。
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