CN116426946A - 一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，属于药物化学技术领域。该方法以2‑乙基‑1,3‑己二醇为原料，以TEMPO或TEMPO/H2O2为氧化剂，以溴化钠‑碳酸氢钠、溴化钠‑磷酸氢钠、溴化钾‑碳酸氢钠或溴化钾‑磷酸氢钠水溶液为缓冲体系，以二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚为溶剂，采用石墨电极，以不大于25V的可调电源提供电流，采用选择性氧化方法制备目标杂质产物2‑乙基‑3‑羟基己醛。本发明操作简便，反应温和，对目标产物具有很高的选择性。该反应体系为缓冲体系，可有效控制副产物含量并抑制目标产物自身降解速率，粗品产物仅通过精馏或简单柱层析方法即可纯化得到合格的目标杂质产物，最终以较低制备成本获得高品质目标杂质产物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法。
背景技术
盐酸普拉克索是目前较好的治疗帕金森症的原料药。其化学名为S(-)-2-二氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑盐酸盐，为新型的非麦角类多巴胺激动剂，其特点是对D2受体家族有充分的自然活性，且有良好的耐受性和安全性，广泛用于临床治疗，其应用前景广阔，市场潜力巨大。
为保证仿制药上市符合国家食品药品监督管理局(NMPA)的相关质量标准要求，盐酸普拉克索在整个研发申报阶段，需要对多种潜在杂质进行研究分析，开发完善分析方法，建立严格的质量标准控制体系。本发明主要是针对一种潜在的杂质2-乙基-3-羟基己醛，进行相关工艺开发，该杂质稳定性较差，如果采用常规有机化学合成方法制备，在反应后处理阶段产品会逐渐变质，很难获取纯度符合要求的杂质标准品，因此需要开发一种高效稳定的合成制备工艺，且能快速简单地拿到纯度符合要求的杂质产品，以便药品申报企业进行相关的分析方法开发和验证，进而完善药物质量控制标准，为产品的安全性提供有效保障。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，以解决目前，采用常规方法合成2-乙基-3-羟基己醛时，在反应后处理阶段产品会逐渐变质，很难获取纯度符合要求的杂质标准品的技术问题。
本发明要解决的另一技术问题是，如何开发一种操作简便、反应温和、成本较低、对目标产物选择性较高、产物稳定且纯度较高的2-乙基-3-羟基己醛合成方法，以满足其作为杂质标准品用于盐酸普拉克索制备工艺的分析和研究。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，包括：以2-乙基-1,3-己二醇为原料，以TEMPO或TEMPO/H2O2为氧化剂，以溴化钠-碳酸氢钠、溴化钠-磷酸氢钠、溴化钾-碳酸氢钠或溴化钾-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系，以二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚为溶剂，采用石墨电极，以不大于25V的可调电源提供电流，采用选择性氧化方法制备目标杂质产物2-乙基-3-羟基己醛。
反应方程式如下：
作为优选，当以TEMPO为氧化剂时，TEMPO的摩尔量为所述原料的摩尔量的0.5％-1.5％。
作为优选，当以TEMPO/H2O2为氧化剂时，TEMPO的摩尔量为所述原料的摩尔量的0.2％-0.5％，H2O2的摩尔量为所述原料的摩尔量的0.5-1.3倍。
作为优选，当以溴化钠-碳酸氢钠或溴化钠-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系时，所述缓冲体系的浓度以溴化钠计为25％；当以溴化钾-碳酸氢钠或溴化钾-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系时，所述缓冲体系的浓度以溴化钾计为25％。
作为优选，所述缓冲体系的pH值为7.5-9.5。
作为优选，所述缓冲体系的pH值是以碳酸氢钠或磷酸氢钠调节的。
作为优选，所述缓冲体系的用量为20-40体积份，所述溶剂的用量为8-15体积份。
作为优选，反应过程中电压为8-14V。
本发明公开了一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法。该技术方案采用电催化选择性氧化工艺方法，能够快速有效获得符合质量标准要求的2-乙基-1,3-己二醇杂质标准品。本发明采用价廉易得的2-乙基-1,3-己二醇为原料，通过电催化选择性氧化直接制备出目标杂质产物2-乙基-3-羟基己醛。该方法操作简便，反应温和，对目标产物具有很高的选择性。该反应体系为缓冲体系，可以有效控制副产物含量并且抑制目标产物自身降解速率，粗品产物仅通过精馏或者简单柱层析方法即可纯化得到合格的目标杂质产物，最终以较低制备成本获得高品质目标杂质产物。
附图说明
图1是2-乙基-3-羟基己醛的1H-NMR谱图。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，包括以下步骤：直接以2-乙基-1,3-己二醇为原料，以TEMPO或TEMPO/H2O2为氧化剂，溴化钠-碳酸氢钠/溴化钠-磷酸氢钠/溴化钾-碳酸氢钠/溴化钾-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系，二氯甲烷/四氢呋喃/甲基叔丁基醚为溶剂，高效石墨电极，0-25V可调电源提供电流，采用选择性氧化方法制备目标杂质产物2-乙基-3-羟基己醛。
该制备工艺中，氧化剂TEMPO的优选用量为原料摩尔量的0.5％-1.5％，氧化剂TEMPO/H2O2体系中TEMPO优选用量为原料摩尔量的0.2％-0.5％，双氧水优选用量为原料摩尔量0.5-1.3当量；缓冲盐体系优选25％水溶液(以溴化钠或溴化钾计算)，缓冲盐体系pH值优选为7.5-9.5(以碳酸氢钠或者磷酸氢钠调节)，用量优选为20-40体积；有机溶解优选用量为8-15体积，电压优选为8-14V。
实施例1：
于5L反应瓶中加入2-乙基-1,3-己二醇87.3g，二氯甲烷1L，搅拌溶解澄清后，继续加入TEMPO 1.67g待用。然后取另一个5L反应瓶，1.07kg溴化钠和3.2kg纯化水，以及2.56kg碳酸氢钠，搅拌溶解均匀后得到缓冲溶液待用。
将配置好的缓冲溶液倒入二氯甲烷反应体系中，剧烈搅拌均匀，然后安装电极和电源，设定电源电压9V，控制反应体系温度15℃，反应过程中采用TLC(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)方法监测反应进度，保温电解反应72小时后反应完成。
反应结束后，将体系至于梨形分液漏斗中静置分液，分离有机相，水相体系用500mL*2二氯甲烷萃取2次，合并有机相，并用1L10％氯化钠水溶液洗涤有机相一次，然后分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥4小时，然后10℃水浴中减压浓缩得到89.0g粗品产物。
粗品产物采用柱层析方式纯化，洗脱剂先采用石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱4L溶剂后，改用石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱至无产品为止，含有产品洗脱液10℃水浴中减压浓缩得到63.0g目标产物，纯度96.5％，收率73.18％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)：0.90-1.01(6H，m)，1.32-1.76(6H，m)，2.17-2.30(1H，m)，3.85-3.98(1H，m)，9.73-9.77(1H，dd)。
实施例2：
于1L反应瓶中加入2-乙基-1,3-己二醇8.73g，二氯甲烷100mL，搅拌溶解澄清后，继续加入TEMPO 0.20g待用。然后取另一个1L反应瓶，123.7g溴化钾和320g纯化水，以及256.0g碳酸氢钠，搅拌溶解均匀后得到缓冲溶液待用。
将配置好的缓冲溶液倒入二氯甲烷反应体系中，剧烈搅拌均匀，然后安装电极和电源，设定电源电压12V，控制反应体系温度15℃，反应过程中采用TLC(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)方法监测反应进度，保温电解反应68小时后反应完成。
反应结束后，将体系至于梨形分液漏斗中静置分液，分离有机相，水相体系用50mL*2二氯甲烷萃取2次，合并有机相，并用100mL10％氯化钠水溶液洗涤有机相一次，然后分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥4小时，然后10℃水浴中减压浓缩得到约9.0g粗品产物。
粗品产物采用实施例1相同的方法进行纯化，得到5.8g目标产物，纯度95.4％，收率67.3％。
实施例3：
于1L反应瓶中加入2-乙基-1,3-己二醇8.73g，四氢呋喃100mL，搅拌溶解澄清后，继续加入TEMPO 0.20g待用。然后取另一个1L反应瓶，107.0g溴化钠和320g纯化水，以及256.0g碳酸氢钠，搅拌溶解均匀后得到缓冲溶液待用。
将配置好的缓冲溶液倒入四氢呋喃反应体系中，剧烈搅拌均匀，然后安装电极和电源，设定电源电压12V，控制反应体系温度15℃，反应过程中采用TLC(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)方法监测反应进度，保温电解反应100小时后反应完成。
反应结束后，将体系至于梨形分液漏斗中静置分液，分离有机相，水相体系用50mL*2甲基四氢呋喃萃取2次，合并有机相，并用100mL10％氯化钠水溶液洗涤有机相一次，然后分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥4小时，然后10℃水浴中减压浓缩得到约9.1g粗品产物。
粗品产物采用实施例1相同的方法进行纯化，得到6.1g目标产物，纯度95.7％，收率70.8％。
实施例4：
于5L反应瓶中加入2-乙基-1,3-己二醇87.3g，二氯甲烷1L，搅拌溶解澄清后，继续加入TEMPO 1.67g待用。然后取另一个5L反应瓶，1.07kg溴化钠和3.2kg纯化水，以及4.32kg磷酸氢钠，搅拌溶解均匀后得到缓冲溶液待用。
将配置好的缓冲溶液倒入二氯甲烷反应体系中，剧烈搅拌均匀，然后安装电极和电源，设定电源电压14V，控制反应体系温度15℃，反应过程中采用TLC(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝4:1)方法监测反应进度，保温电解反应120小时后反应完成。
反应结束后，将体系至于梨形分液漏斗中静置分液，分离有机相，水相体系用500mL*2二氯甲烷萃取2次，合并有机相，并用1L10％氯化钠水溶液洗涤有机相一次，然后分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥4小时，然后10℃水浴中减压浓缩得到93.0g粗品产物。
粗品产物采用高真空精馏方式进行纯化，底物外温设定120℃，精馏柱加热丝设定45V，回流比设定2.0，得到58.6g目标产物，纯度95.1％，收率68.0％。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，包括：以2-乙基-1,3-己二醇为原料，以TEMPO或TEMPO/H2O2为氧化剂，以溴化钠-碳酸氢钠、溴化钠-磷酸氢钠、溴化钾-碳酸氢钠或溴化钾-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系，以二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚为溶剂，采用石墨电极，以不大于25V的可调电源提供电流，采用选择性氧化方法制备目标杂质产物2-乙基-3-羟基己醛。
2.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，当以TEMPO为氧化剂时，TEMPO的摩尔量为所述原料的摩尔量的0.5％-1.5％。
3.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，当以TEMPO/H2O2为氧化剂时，TEMPO的摩尔量为所述原料的摩尔量的0.2％-0.5％，H2O2的摩尔量为所述原料的摩尔量的0.5-1.3倍。
4.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，当以溴化钠-碳酸氢钠或溴化钠-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系时，所述缓冲体系的浓度以溴化钠计为25％；当以溴化钾-碳酸氢钠或溴化钾-磷酸氢钠水溶液为缓冲体系时，所述缓冲体系的浓度以溴化钾计为25％。
5.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，所述缓冲体系的pH值为7.5-9.5。
6.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，所述缓冲体系的pH值是以碳酸氢钠或磷酸氢钠调节的。
7.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，所述缓冲体系的用量为20-40体积份，所述溶剂的用量为8-15体积份。
8.根据权利要求1所述的一种潜在普拉克索原料药工艺杂质的高选择性制备方法，其特征在于，反应过程中电压为8-14V。
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