CN116410163A - 一种达格列净过氧化物的制备方法 - Google Patents
一种达格列净过氧化物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种达格列净过氧化物的制备方法，具体地，公开一种杂质A((2S，3R，4R，5S，6R)‑2‑(4‑氯‑3‑((4‑乙氧基苯基)(氢过氧基)甲基)苯基)‑6‑(羟甲基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇)的制备方法。本发明的制备方法所使用试剂均可通过商业途径获得，原料易得，制备工艺简单，产物纯度较高、收率较好，可为达格列净成品质量控制提供合格的对照品，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种达格列净过氧化物的制备方法。
背景技术
随着社会经济的发展、人们生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，现已成为继心血管病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。对于目前治疗欠佳的2型糖尿病患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择，帮助患者实现更好的血糖控制。肾脏在维持人体代谢平衡及血糖调节中具有重要作用。99％的血浆葡萄糖在肾脏经肾小球滤过，再在肾小管又被重吸收入血。在肾小管中，有一种被称作“钠葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)”的物质，其功能是重吸收经肾小球滤过的大部分葡萄糖。
达格列净(dapagliflozin)，化学名为(2S，3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。它是由百时美施贵宝公和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年在欧洲上市，FDA也于2014年批准其为2型糖尿病治疗药，其结构如下式所示:
达格列净是一种高选择性SGLT-2抑制剂，通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的进展。作为治疗糖尿病的一线用药，达格列净具有重要的临床和市场价值。
杂质A,化学名为(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-((4-乙氧基苯基)(氢过氧基)甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，具体结构如下，
对药物研究人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。杂质A是一种基因毒性杂质，基因毒性物质特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中发现痕量的基因毒性杂质残留而发生大范围的医疗事故，被FDA强行召回的案例，给药厂造成了巨大的经济损失。近年来各国的法规机构如FDA、EMA等都对基因毒性杂质有了更明确的要求，越来越多的药企在新药研发过程中着重关注基因毒性杂质的控制和检测。因此，监测控制杂质A的含量对于达格列净的临床用药安全性有着至关重要的作用。
然而，现有技术没有任何关于如何制备杂质A方法的报道，因此，药物研究人员急需开发一种制备杂质A的合成路线，以便获得大量高纯度的杂质A，这对达格列净工艺优化和质量提升有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种达格列净过氧化物的制备方法，具体地，提供一种杂质A的制备方法，该方法工艺路线简单，原料易得，产物收率和纯度较高，工业应用前景优良。
本发明的提供一种式A所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
式IV化合物在酸性催化剂和有机溶剂的存在下，使用氧化剂发生氧化反应，生成式A化合物。
在本发明中，所述的酸性催化剂包括硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸中的一种或多种；优选硫酸。
在本发明中，所述的有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、THF(四氢呋喃)中的一种或多种；优选乙腈。
在本发明中，所述的氧化剂包括次氯酸钠、过氧化氢、琼斯试剂、高锰酸钾、二氧化锰中的一种或多种；优选过氧化氢。
在本发明中，所述氧化反应中式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:10～40；优选1：15～31；更优选1:15.5。
在本发明中，所述氧化反应中式IV化合物与酸性催化剂的摩尔比为1:0.1～1.5；优选1：0.4～1.0；进一步优选1:0.9。
在本发明中，所述氧化反应中式IV化合物与有机溶剂的质量体积比为1:20～60；优选1：25～50；更优选1:30。
在本发明中，所述氧化反应的反应温度为0～40℃；优选18～30℃；更优选20～27℃。
在本发明中，所述氧化反应的反应时间为0.5～10h；优选2～7h；更优选3h。
作为本发明优选的实施方案，所述氧化反应完成后，还进行后处理。后处理可使产物更加稳定，不易降解。
在本发明中，所述氧化反应后处理步骤，包括降温、加酶、过滤、调节pH、冻干和纯化。
在本发明中，所述氧化反应后处理步骤包括将反应液温度降至-5℃～15℃；优选0℃～10℃。
在本发明中，所述氧化反应后处理步骤包括在反应液中加入过氧化氢酶。
在本发明中，所述氧化反应后处理步骤包括调节反应液pH至6～8；优选7～8。
在本发明中，所述氧化反应后处理步骤包括将冻干后的粗品经制备液相分离纯化。
作为本发明优选的实施方案，所述纯化步骤包括将冻干后的粗品经制备液相分离纯化，收集洗脱液，调节pH至6～8，乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，收集有机相，减压浓缩，加入乙腈和纯化水稀释后冻干。
在本发明中，所述式IV化合物可通过如下步骤制备：
式III化合物在还原反应溶剂和氢化物源的存在下，发生还原反应，生成式IV化合物。
在本发明中，所述还原反应溶剂包括甲醇、乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或多种；优选甲醇。
在本发明中，所述氢化物源包括氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠中的一种或多种；优选为硼氢化钠。
在本发明中，所述还原反应中式III化合物与氢化物源的摩尔比为1:0.5～2；优选1:1～1.5；更优选1:1.2。
在本发明中，所述还原反应中式III化合物与还原反应溶剂的质量体积比为1:5～20；优选1:5～15；更优选1:10。
在本发明中，所述还原反应的温度为0～25℃；优选0～10℃；更优选0～5℃。
在本发明中，所述式III化合物可通过如下步骤制备：
式II化合物在碱和水解反应溶剂的存在下，发生水解反应，反应生成式III化合物。
在本发明中，所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种；优选氢氧化锂；更优选氢氧化锂一水合物。
在本发明中，所述水解反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；优选甲醇。
在本发明中，所述水解反应中式II化合物与碱的摩尔比为1:1～10；优选1:3～8；更优选1:5。
在本发明中，所述水解反应中式II化合物与水解反应溶剂的质量体积比为1:1～10；优选1:1～5；更优选1:3.3。
在本发明中，所述水解反应的反应温度为0～40℃；优选18～30℃；更优选20～27℃。
在本发明中，所述式II化合物可通过如下步骤制备：
式I化合物在氧化反应溶剂和催化剂的存在下，发生氧化反应，生成式II化合物。
在本发明中，所述氧化反应溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF中的一种或多种；优选乙腈。
在本发明中，所述催化剂包括包括次氯酸钠、过氧化氢、琼斯试剂、高锰酸钾、二氧化锰中的一种或多种；优选高锰酸钾。
在本发明中，所述式I化合物与氧化反应溶剂的质量体积比为1:20～50；优选1：25～40；更优选1:30。
在本发明中，所述式I化合物与催化剂的摩尔比为1:1～20；优选1：5～15；更优选1:11。
在本发明中，所述氧化反应反应温度为40～70℃；优选45～60℃；更优选50～55℃。
作为本发明优选的实施方案，式A所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
作为本发明优选的实施方案，式A所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式I化合物在氧化反应溶剂和催化剂的存在下，发生氧化反应，生成式II化合物；
2)式II化合物在碱和水解反应溶剂的存在下，发生水解反应，反应生成式III化合物；
3)式III化合物在还原反应溶剂和氢化物源的存在下，发生还原反应，生成式IV化合物；
4)式IV化合物在酸性催化剂和有机溶剂的存在下，使用氧化剂发生氧化反应，生成式A化合物。
作为本发明优选的实施方案，式A所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
1)式I化合物在乙腈和高锰酸钾的存在下，发生氧化反应，生成式II化合物；
2)式II化合物在氢氧化锂一水合物和甲醇的存在下，发生水解反应，反应生成式III化合物；
3)式III化合物在甲醇和硼氢化钠的存在下，发生还原反应，生成式IV化合物；
4)式IV化合物在硫酸和乙腈的存在下，使用过氧化氢发生氧化反应，生成式A化合物。
本发明所使用的试剂均可通过商业途径获得,原料易得，制备工艺简单，产物纯度较高、收率较好，可为达格列净成品质量控制提供合格的对照品，具有良好的工业应用前景。
具体实施方式
实施例1
向500mL三口瓶中一次性加入9.2g式I化合物、276mL乙腈和27.7g高锰酸钾，氮气置换三次后维持氮气保护；升温至50℃～55℃；控温50℃～55℃反应，反应12h，TLC检测反应基本完全(式I化合物原料点基本消失，展开剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)。后处理：反应毕，将反应液缓慢降至室温；在布氏漏斗上垫11.5g硅藻土，抽滤反应液，随后用288mL二氯甲烷淋洗滤渣；合并滤液，滤液依次用亚硫酸钠溶液(将3.45g亚硫酸钠溶解于230mL纯化水中获得)、氯化钠溶液(将50g氯化钠溶解于180mL纯化水中获得)洗涤；收集有机相，有机相于40℃～45℃(水浴温度)下减压(真空度≤-0.08MPa)浓缩至无液滴；得式II化合物8.23g，性状为白色固体，收率87.4％。
实施例2
向500mL三口瓶中一次性加入8.23g式II化合物、27.2mL甲醇和2.92g氢氧化锂一水合物溶液(将2.92g投料量氢氧化锂一水合物加入至27.2mL纯化水中溶解获得)，搅拌得白色悬浊液，室温反应过夜；TLC监控至反应终点(式II化合物原料点消失，展开剂：正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)。后处理：反应毕，于40℃下减压浓缩反应液至无液滴滴下，随后向浓缩物种一次性加入165mL乙酸乙酯和82mL纯化水II，搅拌10min后，分液，收集有机相；有机相于42℃下减压浓缩至无液滴滴下，随后柱层析分离(柱层析条件：20w/w硅胶装柱(200～300目)，DCM/MeOH＝20/1除去小极性杂质，DCM/MeOH＝15/1洗脱杂质式X化合物，DCM/MeOH＝7/1收集产物)得式III化合物5.10g，收率86.6％。
实施例3
将4.7g式III化合物用47mL无水甲醇溶解，转移至200ml三口瓶中，开启搅拌，降温至0℃～5℃，氮气置换三次后维持氮气保护；向反应液中分批次加入504mg硼氢化钠，控温0℃～5℃；保温0℃～5℃反应，反应0.5h取样检测，TLC监控至反应终点(式III化合物原料点消失，展开剂：DCM/MeOH＝7/1)。后处理：反应结束，控温0℃～5℃，滴加1M盐酸溶液，调节pH至7～8，随后于35℃～40℃下减压浓缩反应液至无液滴滴下；向浓缩物中一次性加入94mL乙酸乙酯和47mL纯化水，搅拌5min后分液，保留有机相；于40℃下减压浓缩有机相至无液滴滴下，随后柱层析(柱层析条件：20w/w硅胶装柱(200～300目)，DCM/MeOH＝20/1除去小极性杂质，DCM/MeOH＝15/1洗脱杂质式X化合物，DCM/MeOH＝7/1收集产物)分离得白色固体式IV2.80g。
实施例4
向250mL三口瓶中依次加入4.0g(9.4mmol)式IV化合物、120mL乙腈、16.5g过氧化氢溶液(30％浓度，145.6mmol)和0.8g(8.3mmol)浓硫酸，室温搅拌；维持室温反应，反应3.0h。后处理：将反应液降至0℃～10℃，随后向反应液中加入1mL过氧化氢酶；过滤，用8mL乙腈淋洗滤渣，随后向滤液中滴加饱和碳酸氢钠溶液直至pH＝7～8；向反应液中加入纯化水，冻干得粗品白色固体5.97g，液相纯度为12.97％；将粗品经制备液相分离纯化，收集洗脱液成分，稀氨水调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取，纯化水洗涤，收集有机相，减压浓缩至无液滴，得无色油状液体，加入乙腈与纯化水稀释后冻干，得白色泡沫状固体式A化合物，收率5.76％，液相纯度为92.47％。
制备液相条件：用Agilen prep-C18(30×250mm,10μm)或效能相当的色谱柱；以0.1％甲酸(FA)为流动相A，以乙腈为流动相B；流速为每分钟25mL；按下表进行梯度洗脱；波长：254nm；RT9.8-10.5min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):
δ1.294～1.317(t,3H),δ3.121～3.186(m,1H),δ3.196～3.210(m,1H),δ3.263～3.288(m,1H),δ3.390～3.415(m,1H),δ3.482～3.501(m,1H),δ3.731～3.758(m,1H)；δ3.980～4.015(q,2H),δ4.083～4.118(dd,1H),δ4.478～4.523(dt,1H),δ4.873～4.894(t,1H),δ4.980～5.00(m,2H),δ6.096～6.114(d,1H),δ6.854～6.890(dd,2H),δ7.167～7.190(dd,2H),δ7.297～7.326(m,1H),δ7.349～7.370(dd,1H),δ7.647(d,1H),δ12.01(d,1H).MS:m/z 463.0[M+Na]+.
实施例5
向250ml三口瓶中依次加入4.0g(9.4mmol)式IV化合物、有机溶剂、过氧化氢溶液(30％浓度)和浓硫酸，室温搅拌；维持室温反应。更改反应条件，检测产物收率，具体结果见下表：
NA为未检测到目标物或目标物低于检测限度。
对比实施例1
将1.0g式X化合物加入20mL乙腈及2mL水中，加入1mL30％过氧化氢水溶液，加热升温至50℃反应1天；接着冷却至20℃，加入0.6mL浓硫酸、20mL乙腈及1.4mL30％过氧化氢水溶液，于20℃下继续搅拌48小时，反应结束后，加入80mL水，搅拌30分钟后冷却至0℃，过滤，得到的固体再用纯化水洗涤2次，剩余的溶液再用冻干机冻干，得到的固体用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(10:1,V/V)]对目标产物进行分离，氮气吹干溶剂得产物，进样检测，未检测到式A化合物明显峰。
对比实施例2
将1.0g式X化合物加入20mL乙腈及2mL水中，加入1.4mL30％过氧化氢水溶液，加热升温至60℃反应2天；反应结束后，送样检测，其中97.2％为式X化合物，未检测到式A化合物。
对比实施例3
将1.0g式X化合物加入80mL乙腈及20mL水中，加入3mL30％过氧化氢水溶液，加热升温至40～45℃反应12天；反应结束后，送样检测，其中85.8％为式X化合物，5.8％为式III化合物，1.6％为式IV化合物，未检测到式A化合物。
Claims (10)
1.一种式A所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式IV化合物在酸性催化剂和有机溶剂的存在下，使用氧化剂发生氧化反应，生成式A化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸性催化剂包括硫酸、盐酸、磷酸、高氯酸、氢溴酸、硝酸中的一种或多种；优选硫酸；所述的有机溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、THF中的一种或多种；优选乙腈；所述的氧化剂包括次氯酸钠、过氧化氢、琼斯试剂、高锰酸钾、二氧化锰中的一种或多种；优选过氧化氢。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应中式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:10～40；优选1：15～31；更优选1:15.5；所述氧化反应中式IV化合物与酸性催化剂的摩尔比为1:0.1～1.5；优选1：0.4～1.0；进一步优选1:0.9；所述氧化反应中式IV化合物与有机溶剂的质量体积比为1:20～60；优选1：25～50；更优选1:30；所述氧化反应的反应温度为0～40℃；优选18～30℃；更优选20～27℃；所述氧化反应的反应时间为0.5～10h；优选2～7h；更优选3h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在氧化反应完成后进行后处理。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物可通过如下步骤制备：
式III化合物在还原反应溶剂和氢化物源的存在下，发生还原反应，生成式IV化合物；
所述还原反应溶剂包括甲醇、乙醇、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或多种；优选甲醇；所述氢化物源包括氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠中的一种或多种；优选为硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III化合物可通过如下步骤制备：
式II化合物在碱和水解反应溶剂的存在下，发生水解反应，反应生成式III化合物；
所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种；优选氢氧化锂；更优选氢氧化锂一水合物；所述水解反应溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种；优选甲醇。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物可通过如下步骤制备：
式I化合物在氧化反应溶剂和催化剂的存在下，发生氧化反应，生成式II化合物；
所述氧化反应溶剂包括乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF中的一种或多种；优选乙腈；所述催化剂包括包括次氯酸钠、过氧化氢、琼斯试剂、高锰酸钾、二氧化锰中的一种或多种；优选高锰酸钾。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式I化合物在氧化反应溶剂和催化剂的存在下，发生氧化反应，生成式II化合物；
2)式II化合物在碱和水解反应溶剂的存在下，发生水解反应，反应生成式III化合物；
3)式III化合物在还原反应溶剂和氢化物源的存在下，发生还原反应，生成式IV化合物；
4)式IV化合物在酸性催化剂和有机溶剂的存在下，使用氧化剂发生氧化反应，生成式A化合物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式I化合物在乙腈和高锰酸钾的存在下，发生氧化反应，生成式II化合物；
2)式II化合物在氢氧化锂一水合物和甲醇的存在下，发生水解反应，反应生成式III化合物；
3)式III化合物在甲醇和硼氢化钠的存在下，发生还原反应，生成式IV化合物；
4)式IV化合物在硫酸和乙腈的存在下，使用过氧化氢发生氧化反应，生成式A化合物。
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