CN116406266A - 2-[(噻吩-2-基)甲酰胺基]-n-(苯基)-2-甲基丙酰胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式A的新颖2‑[(噻吩‑2‑基)甲酰胺基]‑N‑(苯基)‑2‑甲基丙酰胺

Description

2-[(噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(苯基)-2-甲基丙酰胺衍生物 及其作为药物的用途
本发明涉及通式A的新颖2-[(噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000011
其制备方法、含有其的药物组合物及其在疗法中的用途，特别是治疗或预防病状的用途，所述病状中抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)酶可能是有益的。
根据通式A的本发明化合物为IDO1抑制剂。
过去二十年的广泛研究已表明IDO1酶活性可在产生多种神经及精神病症的症状中起作用，所述病症包括重度忧郁症、精神分裂症、亨汀顿氏舞蹈症(Huntington'sDisease)、帕金森氏症(Parkinson's Disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、多发性硬化症、慢性疼痛及肥胖。
迄今为止，对IDO1的抑制已大部分应用于肿瘤学适应症。用于这些研究的化合物大部分为非脑渗透性化合物，使其在神经或精神治疗用途中被排除。在这些病状中，IDO1在脑免疫细胞(主要为微神经胶质细胞及浸润性巨噬细胞)中的表达增加。所引起的犬尿氨酸路径中的色氨酸代谢物(例如喹啉酸、犬尿喹酸)变化影响脑功能。出于此原因，靶向治疗这些疾病的IDO1酶位于脑中。
本文所公开的化合物已开发用于治疗中枢神经系统疾病，且因此显示良好渗透性、低/无流出、低清除率及适用于每日一次治疗的药物动力学特性。中枢神经系统疾病可包括神经精神及神经行为病症、神经退化性疾病、头部创伤或脑血管事件后IDO1活性增加的有害后果。化合物适用作此类神经适应症的辅助疗法，显示药物-药物相互作用可能最小化的代谢概况。
亦已知IDO1活性由于其在发炎状态期间上调而在产生许多体细胞病症的症状中起作用。细菌及病毒感染(诸如结核病及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiencyvirus；HIV)及脑膜炎)之后，抑制IDO1可具有有益作用。针对中枢神经系统作用优化的这些化合物适合于治疗这些病症的中枢及外周症状两者，例如HIV的认知及情感影响或脑膜炎的长期神经后果。在视网膜疾病(诸如糖尿病性视网膜病变及地图状萎缩)中观测到视网膜发炎，其中随的而来的IDO1增加被认为导致了组织退化。代谢障碍(诸如肥胖)与增加的发炎及IDO1有关，表明抑制可能是有益的。
WO2006/034822公开式(I)化合物，其为人因子Xa抑制剂，可用作抗血栓药剂。
Figure BDA0004205881750000021
本发明的化合物在结构上与WO2006/034822的式(I)不同之处在于其含有：
i)5-氯-噻吩或5-溴-噻吩部分而非5-乙炔基-噻吩部分；及
ii)经一或两个卤素取代的苯环而非经杂环部分A取代的苯环。
式(I)涵盖具体实施例5-乙炔基-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基胺甲酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺(WO2006/034822第91页，第7-8行，5-乙炔基-噻吩-2-甲酰胺-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基胺甲酰基]-乙基}-酰胺)，其在式(I)中亦展现三氟甲基部分。
实施例5-乙炔基-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基胺甲酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺(WO2006/034822第91页，第7-8行，5-乙炔基-噻吩-2-甲酰胺-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基胺甲酰基]-乙基}-酰胺)
Figure BDA0004205881750000022
实施例WO2006/034822的例子5-乙炔基-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基胺甲酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺(第91页，第7-8行，5-乙炔基-噻吩-2-甲酰胺-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基胺甲酰基]-乙基}-酰胺)抑制人因子Xa酶且显示高流出比。
抑制人因子Xa酶与非所愿的严重副作用(诸如大出血)相关。当前可供使用的因子Xa抑制剂药物(诸如利伐沙班(Rivaroxaban)及阿派沙班(Apixaban))用作抗血栓药剂以预防深层静脉栓塞、肺栓塞及心房微颤中的血凝块。为了快速逆转影响，已开发解毒剂(安得塞奈α(andexanet alfa))。因子Xa抑制剂的其他用途可包括CNS适应症，诸如神经退化。
本发明的化合物在结构上与WO2006/034822的式(I)不同之处在于其含有：
i)5-氯-噻吩或5-溴-噻吩部分而非5-乙炔基-噻吩部分；及
ii)经一或两个卤素取代的苯环而非经杂环部分A取代的苯环。
结构差异出乎意料地引起抑制IDO1超过抑制人因子Xa酶的选择性增加，且在MDCK-MDR1细胞分析中产生低流出比，而WO2006/034822的5-乙炔基-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基胺甲酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺(第91页，第7-8行，5-乙炔基-噻吩-2-甲酰胺-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基胺甲酰基]-乙基}-酰胺)抑制人因子Xa酶且显示高流出比(表3a)。
因此，目标技术问题是提供强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
根据本发明，已出乎意料地发现本文所公开的化合物是强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1。
本发明的化合物由于其对IDO1的强效抑制、对人因子Xa酶的选择性增加及低体外流出，因此预期显示有利的脑渗透，这是靶向脑的有效药物所必需的，且预期在功效与非所愿的严重副作用(诸如大出血)之间具有可接受的窗口。
因此，本发明化合物对于供人类使用必然是更可行的。
WO2007/003536公开式(I)化合物，其为用作抗血栓药剂的人因子Xa抑制剂。
Figure BDA0004205881750000031
式(I)涵盖式(I)内呈现杂双环部分D的特定实施例4、6及159，与通式A内的截然不同的单环芳族部分形成对比。
实施例4(第66页)
Figure BDA0004205881750000032
实施例6(第68页)
Figure BDA0004205881750000033
实施例159(137页)
Figure BDA0004205881750000034
抑制人因子Xa酶与非所愿的严重副作用(诸如大出血)相关。当前可供使用的因子Xa抑制剂药物(诸如利伐沙班及阿派沙班)用作抗血栓药剂以预防深层静脉栓塞、肺栓塞及心房微颤中的血凝块。为了快速逆转影响，已开发解毒剂(安得塞奈α)。因子Xa抑制剂的其他用途可包括CNS适应症，诸如神经退化。
本发明的化合物在结构上与WO2007/003536的式(I)不同之处在于其含有经一或两个卤素取代的苯环而非杂双环部分D。
结构差异出乎意料地引起人类肝细胞中的代谢稳定性增加，且在MDCK-MDR1细胞分析中未引起体外流出-且对于实施例3及4而言，未引起体外流出-而WO2007/003536的例子4、6及159显示人类肝细胞中的低代谢稳定性和/或高体外流出比(表3b)，且另外显示高体内流出(表7)。
因此，目标技术问题为提供强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
根据本发明，已出乎意料地发现本文所公开的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
本发明的化合物由于其对IDO1的强效抑制、对人因子Xa酶的选择性增加及低体外流出，因此预期显示有利的脑渗透，这是靶向脑的有效药物所必需的，且在功效与非所愿的严重副作用(诸如大出血)之间具有可接受的窗口。
因此，本发明化合物对于供人类使用必然是更可行的。
WO98/22432公开具有抗雄激素活性的式(I)化合物，其可用作前列腺癌症、前列腺肥大、女态缺失、多毛症、秃头、痤疮及皮脂漏的预防剂或治疗剂。
Figure BDA0004205881750000041
式(I)涵盖呈现基团Z内的噻吩子结构的特定实施例53及86(表1)。
表1.WO98/22432的例子53及86呈现式(I)的基团Z内的噻吩子结构。
Figure BDA0004205881750000042
WO98/22432的例子53及86具有抗雄激素活性且在人类肝细胞中显示极低代谢稳定性。
抑制人类雄激素受体与潜在严重副作用相关，诸如性欲缺失、勃起功能障碍、疲劳、骨质疏松及诱发的骨骼并发症、热潮红、身体组成改变、动脉硬化、新发作型糖尿病、认知减退及心脏血管发病率及死亡率增加(doi:10.1016/j.eururo.2008.10.008)。
WO98/22432的式(I)一般涵盖本发明的化合物。本发明的化合物在结构上与WO98/22432的例子53及86(代表最接近的类似物)不同之处在于其含有：
i)经一或两个卤素取代的苯环而非4-氰基-3-三氟甲基-苯基基团；及
ii)2-氯-噻吩或2-溴-噻吩部分而非未经取代的噻吩或2-甲基-噻吩部分。
结构差异出乎意料地引起强效IDO1抑制及对人类雄激素受体的选择性增加，而WO98/22432的例子53及86显示较弱IDO1抑制且对人类雄激素受体不显示任何或相当不佳的选择性。另外，已发现本发明的化合物在人类肝细胞中代谢稳定(表3c)。
因此，目标技术问题为提供强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
根据本发明，已出乎意料地发现本文所公开的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
本发明的化合物由于其IDO1的强效抑制、对人类雄激素受体的选择性增加及人类肝细胞中的代谢稳定性，因此预期在体内对治疗CNS起源的疾病及病状均有效且在功效与非所愿的作用之间具有可接受的窗口，所述副作用为诸如性欲缺失、勃起功能障碍、疲劳、骨质疏松及诱发的骨骼并发症、热潮红、身体组成改变、动脉硬化、新发作型糖尿病、认知减退及心脏血管发病率及死亡率增加。
因此，本发明化合物对于供人类使用必然是更可行的。
WO2005/111029公开式(I)化合物，其为用作抗血栓药剂的人因子Xa抑制剂。
Figure BDA0004205881750000051
式(I)涵盖特定实施例8及28，其呈现杂环酰胺部分A(表2)。
表2.WO2005/111029的例子8及28呈现式(I)内的杂环酰胺部分A。
Figure BDA0004205881750000052
WO2005/111029的例子8及28抑制人因子Xa酶且显示高流出。
抑制人因子Xa酶与非所愿的严重副作用(诸如大出血)相关。当前可供使用的因子Xa抑制剂药物(诸如利伐沙班及阿派沙班)用作抗血栓药剂以预防深层静脉栓塞、肺栓塞及心房微颤中的血凝块。为了快速逆转影响，已开发解毒剂(安得塞奈α)。因子Xa抑制剂的其他用途可包括CNS适应症，诸如神经退化。
本发明的化合物在结构上与WO2005/111029的式(I)不同之处在于其含有经一或两个卤素取代的苯环而非经杂环酰胺部分A取代的苯环。
结构差异出乎意料地引起对人因子Xa酶的选择性增加，且在MDCK-MDR1细胞分析中引起低流出比，而WO2005/111029的例子8及28抑制人因子Xa酶且显示高流出比(表4)。
因此目标技术问题为提供强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
根据本发明，已出乎意料地发现本文所公开的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
本发明的化合物由于其对IDO1的强效抑制、对人因子Xa酶的选择性增加及低体外流出，因此预期显示有利的脑渗透，这是靶向脑的有效药物所必需的，且在功效与非所愿的严重副作用(诸如大出血)之间具有可接受的窗口。
因此，本发明化合物对于供人类使用必然是更可行的。
WO2005/111013公开式(I)化合物，其为用作抗血栓药剂的人因子Xa抑制剂。
Figure BDA0004205881750000061
式(I)涵盖特定实施例22，其呈现式(I)内的杂环部分A。
Figure BDA0004205881750000062
实施例22(第154页)
WO2005/111013的例子22抑制人因子Xa酶且在人类肝细胞中显示中等代谢稳定性。
抑制人因子Xa酶与非所愿的严重副作用(诸如大出血)相关。当前可供使用的因子Xa抑制剂药物(诸如利伐沙班及阿派沙班)用作抗血栓药剂以预防深层静脉栓塞、肺栓塞及心房微颤中的血凝块。为了快速逆转影响，已开发解毒剂(安得塞奈α)。因子Xa抑制剂的其他用途可包括CNS适应症，诸如神经退化。
本发明的化合物在结构上与WO2005/111013的式(I)不同之处其含有经一或两个卤素取代的苯环而非经饱和杂环部分A取代的苯环。
结构差异出乎意料地引起强效IDO1抑制及对人因子Xa酶的选择性增加及人类肝细胞中的代谢稳定性增加，而WO2005/111013的例子22抑制人因子Xa酶且在人类肝细胞中显示中等代谢稳定性(表5)。
因此，目标技术问题为提供强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
根据本发明，已出乎意料地发现本文所公开的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
本发明的化合物由于其对IDO1的强效抑制、对人因子Xa酶的选择性增加及人类肝细胞中的代谢稳定性增加，因此预期在体内有效地用于治疗CNS起源的疾病及病状，且在功效与非所愿的严重副作用(诸如大出血)之间具有可接受的窗口。
因此，本发明化合物对于供人类使用必然是更可行的。
WO2005/111014公开式(I)化合物，其为用作抗血栓药剂的人因子Xa抑制剂。
Figure BDA0004205881750000063
式(I)涵盖特定实施例4，其呈现式(I)内的酰胺部分。
Figure BDA0004205881750000071
实施例4(第137页)
WO2005/111014的例子4抑制人因子Xa酶且显示高流出。
抑制人因子Xa酶与非所愿的严重副作用(诸如大出血)相关。当前可供使用的因子Xa抑制剂药物(诸如利伐沙班及阿派沙班)用作抗血栓药剂以预防深层静脉栓塞、肺栓塞及心房微颤中的血凝块。为了快速逆转影响，已开发解毒剂(安得塞奈α)。因子Xa抑制剂的其他用途可包括CNS适应症，诸如神经退化。
本发明的化合物在结构上与WO2005/111014的式(I)不同之处在于其含有经一或两个卤素取代的苯环而非经酰胺部分对位取代的苯环。
结构差异出乎意料地引起抑制IDO1超过抑制人因子Xa酶的选择性增加，且在MDCK-MDR1细胞分析中引起低流出比，而WO2005/111014的例子4抑制人因子Xa酶且显示高流出(表6)。
因此，目标技术问题为提供强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
根据本发明，已出乎意料地发现本文所公开的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1。
本发明的化合物由于其对IDO1的强效抑制、对人因子Xa酶的选择性增加及低体外流出，因此预期显示有利的脑渗透，这是靶向脑的有效药物所必需的，且在功效与非所愿的严重副作用(诸如大出血)之间具有可接受的窗口。
因此，本发明化合物对于供人类使用必然是更可行的。
上文所述的因子Xa酶抑制剂中无一者教示或表明本发明的化合物或其作为本文所述的IDO1抑制剂的有利特性。
此外，本发明的化合物在人类肝细胞中代谢稳定(关于代谢稳定性参见表3b、3c及5)。因此，本发明的化合物预期具有有利的体内清除率且因此在人体中具有所需的持续作用时间。
人类肝细胞中的稳定性是指在选择和/或设计具有有利药物动力学特性的药物的情形下，化合物容易发生生物转化。许多药物的主要代谢侧为肝。人类肝细胞含有细胞色素P450(CYP)及II相代谢的其他酶(例如磷酸酶及硫酸酯酶)，且因此代表用于研究体外药物代谢的模型系统。肝细胞中的稳定性增强与若干优点相关，包括增加生物可用性及足够半衰期，其可允许患者降低给药量及给药频率。因此，肝细胞中的稳定性增强为待用作药物的化合物的有利特征。
此外，本发明的化合物显示良好的膜渗透率及低至中等的体外流出(关于MDCK分析MDR1(P-gp)，参见表4及表6)。因此，本发明的化合物预期显示有效CNS药物所需的有利脑渗透。
MDCK分析提供关于化合物穿过血脑障壁的潜能的信息。跨越生长于可渗透过滤载体上的极化、汇合MDCK-MDR1细胞单层进行的渗透性测量用作体外吸收模型：在顶端至基部(AB)及基部至顶端(BA)输送方向上测量化合物穿过MDCK-MDR1细胞单层的表观渗透系数(PE)(pH 7.4，37℃)。AB渗透性(PEAB)表示药物自血液吸收至脑中且BA渗透性(PEBA)表示药物经由被动渗透性以及主动输送机制二者自脑流回至血液中，该主动输送机制由表达于MDCK-MDR1细胞上的流出及吸收转运体介导，主要由过度表达的人类MDR1介导。在两个输送方向上的相同或类似渗透性表示被动渗透，向量渗透性指向其他主动输送机制。PEBA高于PEAB(PEBA/PEAB>3)表示涉及由MDR1介导的主动流出，其可能损害实现充分脑暴露的目标。因此，此分析为选择适用于进一步体内测试的化合物提供宝贵支持。血脑障壁处不受流出限制的高渗透性为化合物作为主要在CNS中起作用的药物使用的有利特征。因此，为确保血脑障壁的高渗透性，非常优选地，将MDR1转运体的流出降至最低(流出<3)。
本发明的化合物在经口施用于大鼠或小鼠后显示出有利的体内药物动力学特性，如根据血浆及脑暴露量所示。
为了估算所施用的药物进入脑的量，使用脑与血浆比率用作替代参数。当流出转运体(例如P-gp)位于血脑障壁处时，充当底物的化合物将主动地输出至脑外。因为这些流出转运体不表达于肌肉组织中，所以化合物在肌肉与脑组织之间的相对分布比率可用于指示大鼠或小鼠中的体内流出。在检测不到体内流出(大鼠/小鼠中)的情况下以及在不存在体外流出(MDCK-MDR1(P-gp))的情况下，可预期患者的脑暴露[关于体外流出数据(MDCK-MDR1分析)与体内流出数据(在经口施用之后，大鼠/小鼠中的组织分布)的比较，参见表7]。
本发明提供式A的新颖2-[(噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000081
其中
R1表示氯、溴；
R2表示氢、氟；
R3表示氯、溴；
或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
本发明提供式A的新颖2-[(噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(苯基)-2-甲基丙酰胺，其出乎意料地为强效IDO1抑制剂。
本发明的另一方面涉及作为强效及选择性IDO1抑制剂的式A化合物。
本发明的另一方面涉及作为强效IDO1抑制剂的式A化合物，其对人类雄激素受体具有适当选择性。
本发明的另一方面涉及作为强效IDO1抑制剂的式A化合物，其对人因子Xa酶具有适当选择性。
本发明的另一方面涉及作为强效及选择性IDO1抑制剂的式A化合物，其具有适当膜渗透率及低体外流出。
本发明的另一方面涉及作为强效及选择性IDO1抑制剂的式A化合物，其在人类肝细胞中具有高代谢稳定性。
本发明的另一方面涉及作为强效及选择性IDO1抑制剂的式A化合物，其在人类肝细胞中具有适当膜渗透率、低体外流出及高代谢稳定性。
本发明的另一方面涉及作为强效、选择性及脑渗透IDO1抑制剂的式A化合物。
本发明的另一方面涉及作为强效、选择性、代谢上稳定及脑渗透IDO1抑制剂的式A化合物。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有至少一种式A化合物，任选连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本发明的另一方面涉及式A化合物，其用于预防和/或治疗与IDO1抑制相关的病症。
本发明的另一方面涉及制造本发明化合物的方法。
制备
以下流程应大体说明如何借助于实施例制造通式A化合物及对应中间化合物。若在流程的上下文内未另外加以定义，则缩写取代基如上文所定义。
流程1：方法A
Figure BDA0004205881750000091
以市售化合物(I)为起始物，其中PGA为形成烷基酯或芳基酯的适合保护基(PGA选自由以下组成的组：甲基、乙基、正丁基、苯基、对硝基苯)，可通过使其与活化的化合物(II)(G表示卤素或脲鎓部分，诸如氯、溴、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲)在溶剂(诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在有机碱(诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基吗啉)存在下，在-50℃至120℃范围内的温度下反应而获得化合物(III)。
在-20℃至100℃范围内的温度下，在诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水的溶剂或溶剂混合物中，用诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱进行化合物(III)的水解。在与化合物(V)反应获得化合物(VI)之前，需要在溶剂(诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在有机碱(诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基吗啉)存在下，在-50℃至120℃范围内的温度下，用试剂(诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐)活化化合物(IV)。
流程2：方法B
Figure BDA0004205881750000101
为了获得化合物(VIII)，在添加化合物(V)之前，需要在溶剂(诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在有机碱(诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基吗啉)存在下，在-50℃至120℃范围内的温度下，用试剂(诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐)活化市售化合物(VII)，其中PGB为形成氨基甲酸酯的适合保护基(PGB选自由叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基、烯丙氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基组成的组)。在0℃至100℃范围内的温度下，在溶剂(诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或水)中，通过酸(诸如氯化氢、溴化氢、乙酸或三氟乙酸)或有机碱(诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基吗啉)移除保护基，从而形成化合物(IX)。
为了获得化合物(VI)，需要使化合物(IX)与活化的化合物(II)(G表示卤素或脲鎓部分(诸如氯、溴、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲)在溶剂(诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷或甲苯)中，在有机碱(诸如三乙胺、N-乙基-二异丙胺或N-甲基吗啉)存在下，在-50℃至120℃范围内的温度下反应。
在流程1及2中，所有取代基R1、R2及R3具有如针对通式A所定义的意义，缩写PGA及PGB具有保护基的意义，且缩写G具有活化基团的意义，直接提及其的本发明所有实施方案特别是具有如权利要求书中所定义的意义。
一般定义
本文中未特别定义的术语应被赋予本领域技术人员依据本发明及内文赋予的含义。
在本发明化合物以化学名称以及化学式形式描绘的情况下，若存在任何不一致，则应以化学式为准。
星号在子式中可用于指示连接至核心分子或连接至如定义与其键合的取代基的键。
本文所用的术语“取代”意谓指定原子上的任一个或多个氢经选择的指定基团置换，其限制条件为不超过指定原子的可行价数，且该取代产生稳定化合物。
立体化学：
除非特别指出，否则在整个说明书及随附权利要求书中，所给化学式或名称应涵盖旋转异构体及互变异构体，以及不同比例的混合物或任一前述形式(若这些异构体存在)的混合物，以及盐，包括其药学上可接受的盐。
盐：
词组“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范畴内适合使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的所述化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母化合物与酸或碱形成盐或复合物。
与含有碱性部分的母化合物形成药学上可接受的盐的酸实例包括无机酸或有机酸，诸如苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸或酒石酸。
与含有酸性部分的母化合物形成药学上可接受的盐的阳离子及碱实例包括Na+、K+、Ca2+、Mg2+、NH4 +、L-精氨酸、2,2'-亚胺双乙醇、L-赖氨酸、N-甲基-D-葡糖胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量适当碱或酸在水中或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。除上文所提及的那些盐外，例如适用于纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)亦构成本发明的一部分。
生物分析及数据
缩写清单
BSA牛血清白蛋白
cDNA互补DNA
CSF脑脊髓液
DMSO二甲亚砜
HEPES 2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙烷磺酸
IFN干扰素
K3EDTA 1,2-二氨基乙烷-N,N,N',N'-四乙酸三钾盐
LPS脂多糖
MDCK马-达二氏犬肾细胞
MDR1多耐药性蛋白1
P-gp p-糖蛋白
％QH肝血流量的％
rpm每分钟转数
rt 室温
U 单元
WBA 全血分析
分析A至F所提供的数据为个别分析结果的算术平均值(IC50值、％QH及流出比)与标准偏差，且其中N为对应分析的可用数据点的数目。
化合物的生物活性通过以下方法测定：
分析A.IDO1效能的体外测试：
体外药理学活性测定
此分析评估在用LPS及IFN-γ刺激的人类全血中，犬尿氨酸(L-色氨酸的酶促分解代谢物)回应于抑制剂剂量而发生的减少。犬尿氨酸经由LC-MS/MS针对D4-犬尿氨酸(内标)量化。该分析用于测定化合物在人类模型中的特定IC50及IC90值。
材料及试剂：
来自健康供者的人类全血，通过具有肝素锂抗凝剂(SARSTEDT Monovette，LH9mL，橙色码)的血液取样注射器获得
96孔盘(THERMO FISHER Abgene 96孔储存盘，0.8mL，目录号AB0765)
气孔带(QIAGEN)
具有GlutaMAX补充剂的RPMI 1640(GIBCO，目录号61870010)
溶解于RPMI中的来自大肠杆菌的脂多糖，无菌过滤(SIGMA ALDRICH，目录号L3129-25MG，大肠杆菌0127:B8，批次号016M4187V)
重组人类干扰素-γ(PEPROTECH|TEBU-BIO，目录号167300-02-B，批次号121527)，其溶解于含有0.1％重组人类血清白蛋白(SIGMA ALDRICH,目录号A6608-100MG，批次号SLBQ1282V)的DPBS中
用于HPLC的CHROMASOLV乙腈(SIGMA ALDRICH,目录号34851-2.5L)
L-犬尿氨酸D4(BUCHEM BV)，5mM于DMSO中
DMSO
分析用的无水100％乙酸(MERCK，目录号34885-2.5L)
用于HPLC的CHROMASOLV甲醇(SIGMA-ALDRICH,目录号1.00063.2500)
程序：
在RPMI培养基中稀释IFN-γ及LPS达到8倍浓缩的所需分析浓度：
IFN-γ25ng/ml×8 200ng/ml
LPS 500ng/ml×8 4μg/mL
超音波处理LPS至少10分钟且直接涡旋后再使用。
通过向上及向下吸液平缓地混合IFN-γ。
通过以1:1比率混合两种稀释液来制备刺激剂混合物，产生4倍所需最终浓度的各刺激剂。
在4mM与4μM之间的范围内，在100％ DMSO中制备半对数连续稀释的化合物稀释液。这些稀释液在RPMI培养基中以1:100进一步稀释。
制备分析盘与刺激剂以及抑制剂滴定曲线(3次技术重复，4次生物重复)。以每孔60μL的体积、以4倍浓度接种所有试剂。各盘中包括阳性对照(无刺激、无抑制剂处理、基础活性)及阴性对照(刺激但无抑制剂处理、最大信号)(6次技术重复)。在添加全血样本之前，用RPMI培养基将所有孔补足至120μL最终体积。
抽血后(＜2小时)直接收到来自4个供者的经肝素锂处理的全血。各样本用RPMI培养基1:2稀释。将120μL稀释血液样本添加至指定盘孔中，在各孔中产生240μL的最终体积、1倍试剂浓度、10μM与0.01μM之间的化合物浓度范围及0.25％ DMSO。
培养盘用气孔带密封且在37℃、5％ CO2下培育24小时。
培育时间后，短暂摇晃分析盘且随后离心获得血浆：15分钟，2000×g，室温。
将200μL乙腈移液于新96孔盘的各孔中，自各分析样本抽吸100μL血浆转移至其中。培养盘于1000rpm震荡器上置放5分钟，随后于-80℃下置放20至60分钟以进一步沉淀。
制备内标溶液：将5mM D4-犬尿氨酸/DMSO在MilliQ水中以1:3333稀释至1.5μM溶液。将100μL内标溶液添加至各孔中，从而在各孔中产生0.375μM的D4-犬尿氨酸最终浓度。将培养盘离心以使沉淀物沉降：20分钟，2000×g，室温。
将上清液转移至新96孔盘中以准备用于LC/MS分析。
LC参数
滤筒(类型及柱床体积)：C18(12μL)
流量泵1/2/3[mL/min]：1.5/1.25/1.25
LC溶剂泵1/2/3：含0.5％乙酸的双蒸馏H2O/含0.5％乙酸的甲醇/含0.5％乙酸的甲醇洗涤溶剂(洗涤1/2)：H2O/MeOH
LabView构型档案：ido.cfg
抽吸时间：250毫秒
洗涤时间：3000毫秒
洗脱时间：3000毫秒
平衡时间：500毫秒
Sip高度：2mm
MS参数
质谱仪：TSQ Vantage
离子源：HESI II
喷雾电压：2500V
毛细管温度：325℃
鞘气压：30psi
气化器温度：500℃
辅助气压：45psi
扫描宽度：0.1amu
分辨率：SRM(0.7/0.7)
分析物/内标的MRM转换(道尔顿)
L-犬尿氨酸209.11(母结构)-94.10
D4-犬尿氨酸213.05(母结构)-150.14
结果以L-犬尿氨酸/D4-犬尿氨酸的比率给出。计算剂量反应曲线且以100％(阴性对照)与0％(阳性对照，未刺激的基础活性)之间的对照抑制百分比拟合。
分析B.雄激素受体效能的体外测试：
体外药理学活性测定
使用Indigo Biosciences的产品#IB03001执行人类雄激素受体(AR)分析。此试剂盒中提供的细胞株携带在AR刺激后诱发的报导基因。此报导基因为编码甲虫荧光素酶(一种源自北美萤火虫(Photinus pyralis)的62kD蛋白质)的cDNA。此荧光素酶催化D-荧光素的单一氧化，产生氧化荧光素、单磷酸腺苷、焦磷酸、CO2及光子发射。使用亮度计定量反应的发光强度。
为了执行分析，通过添加预温热的细胞回收培养基至各管中来解冻细胞，随后置放于37℃水浴中。接种200μl中的30000个活细胞(经胶原蛋白涂布的培养盘)且在37℃、≥85％湿度、5％ CO2下培育24小时。用化合物筛选培养基置换培养基。接着用125pM(EC80)6a-Fl睪固酮攻击细胞，且施用化合物的10μM至10nM半对数稀释液。随后在37℃、≥85％湿度、5％ CO2下培育分析盘22小时至24小时。用荧光素酶检测试剂置换培养基且在发光定量前平衡5分钟。
数据分析由计算100％(阴性对照：6a-Fl睪固酮)与0(阳性对照：无6a-FL睪固酮)之间的对照百分比组成。相对于信号，针对4-参数S形结合曲线(Log[浓度])拟合标准化值。
分析C.人因子Xa效能的体外测试：
体外药理学活性测定
使用特定显色底物来测量活性人因子Xa，该底物用对硝基苯氨基团(pNA)标记。肽底物与pNA基团之间在结合处裂解之后发生颜色变化，其可在405nm检测到。裂解的底物的量与活性Xa的量成正比。
将0.8mg(100U)人因子Xa(酶研究实验室(Enzyme Research Laboratories)；HFXa1011)溶解于0.444ml H2O(Millipore)中，其与19.28μM或225U/ml的储备溶液一致。在分析缓冲液(Tris 100mM，NaCL 150mM，用含有0.1％ BSA及0.05％ Tween20的HCl调节至7.8的pH)中制备其他稀释液。
将25mg(1瓶)显色底物S2765(Chromogenix；S2765)溶解于3.5ml H2O(Millipore)中以获得10mM储备溶液。
将化合物溶解且稀释于DMSO中，其中分析中的最终稀释度为1:10，从而产生1％DMSO的最终浓度。
或
将溶解于H2O中的化合物稀释于H2O中
-最终稀释前的步骤为在含有11％ DMSO的分析缓冲液中1:10进行，产生10％DMSO
-分析中的最终稀释度为1:10，产生1％ DMSO的最终浓度
在10μM至0.003nM或更低的浓度下测试化合物。
将5μl人因子Xa(最终浓度0.86nM)、2μl化合物稀释液或分析缓冲液(含有10％DMSO)及8μl分析缓冲液重复三次移液至384孔盘中且在Thermomix中在24℃下培育10分钟。
在添加5μl显色底物(最终浓度0.5mM)之后，酶-底物反应开始且在1至2分钟内开始用spectramax进行动力学测量。
测量参数：(Spectramax、单色仪)
吸亮度；1.LM 405nM
动力学：16分钟，每隔2分钟进行(9次)
阴性对照(NC)5μl人因子Xa+10μl分析缓冲液+5μl底物
阳性对照(PC)：5μl人因子Xa+2μl萘莫司他(Nafamostat)(市售，最终浓度：1μM)+8μl分析缓冲液+5μl底物
空白对照(任选选用)：15μl分析缓冲液+5μl底物
计算IC50、KI及在最高浓度下的作用％(比率)
为了计算，取120秒至720秒之间的Vmax值的平均值。
创建x/y图：x＝对数(M，化合物)；y＝vmax(drfu/min)
用曲线拟合模型分析数据：对数(抑制剂)相对于反应--可变斜率(四个参数)
此拟合的结果为最高、最低、对数(IC50，M)、希尔斜率(Hillslope)及IC50(M)
分析D.评估人类肝细胞中的代谢稳定性
分析测试化合物在肝细胞悬浮液中的代谢降解。在自低温保存回收之后，将人类肝细胞在补充有每500mL 3.5μg升糖素、每500mL 2.5mg胰岛素及每500mL 3.75mg氢皮质酮、含有5％或50％人类血清或不存在血清的杜尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco'smodified eagle medium)中培育。
在细胞培养恒温箱(37℃，10％ CO2)中预培育30分钟之后，将5μl测试化合物溶液(80μM；通过用培养基1:25稀释2mM DMSO储备溶液而获得)添加至395μl肝细胞悬浮液中，产生1Mio细胞/mL的最终细胞密度、1μM的最终测试化合物浓度及0.05％的最终DMSO浓度。
培育细胞六小时(培育箱，定轨振荡器)且在0、0.5、1、2、4及6小时之后自培育移出样本(25μl)。将样本转移至乙腈中且通过离心(5分钟)集结。将上清液转移至新的96深孔盘中，在氮气下蒸发且再悬浮，随后通过HPLC-MS/MS分析母化合物的衰减。
CLint如下计算：
CL_固有＝k/CD×1000/60
k：母化合物衰减回归线的斜率[h-1]，CD：活细胞的细胞密度[10e6个细胞/mL]，所计算的体外肝固有清除率按比例扩大至体内肝固有清除率且使用肝脏模型(充分搅拌的模型)、利用该体内肝固有清除率预测体内肝血液清除率(CL)：
CL_固有_体内[ml/min/kg]＝(CL_固有[μL/min/10e6个细胞]×肝细胞量[10e6个细胞/g肝脏]×肝因子[g/kg体重])/1000
CL[ml/min/kg]＝CL_固有_体内[ml/min/kg]×肝血流量[ml/min/kg]/(CL_固有_体内[ml/min/kg]+肝血流量[ml/min/kg])
结果以肝血流量的百分比表示：
QH[％]＝CL[ml/min/kg]/肝血流量[ml/min/kg])
人类肝细胞量：120×10e6细胞/g肝脏
人类肝因子：25.7g/kg体重
人类血流：20.7ml/(min×kg)
分析E.MDCK分析MDR-1(P-gp)
在顶端至基部(AB)及基部至顶端(BA)方向上测量化合物穿过MDCK-MDR1单层(经人类MDR1基因转染的MDCKII细胞)的表观渗透系数(Papp)。
将MDCK-MDR1细胞(6×105个细胞/cm2)接种于过滤器插件(Corning，Transwell，聚碳酸酯，0.4μm孔径)上且培养9至10天。溶解于DMSO储备溶液(1-20mM)中的化合物用补充有0.25％ BSA的HTP-4缓冲液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mMNaHCO3、1.19mM Na2HPO4、0.41mM NaH2PO4、15mM HEPES、20mM葡萄糖、pH 7.4)稀释以制备转运溶液，从而产生1μM或10μM的最终测试浓度及0.5％的最终DMSO含量。将转运溶液施加于顶端或基底外侧供体侧，以分别测量A-B或B-A渗透性。接收侧含有补充有0.25％ BSA的HTP-4缓冲液。在实验开始及结束时，自供体收集样品，且以最长2小时的各种时间间隔自接收侧收集样本，以便通过HPLC-MS/MS进行浓度测量。用新制接收溶液置换取样的接收体积。
在10μM的最终测试浓度下测测量分析E报导的所有数据。
分析F.测定大鼠/小鼠经口施用化合物之后的组织分布
雄性汉维斯塔大鼠(Han Wistar rats)或C57BL/6NRj小鼠经口给与每公斤10μmol悬浮于0.5％ Natrosol/0.015％ Tween 80中的研究化合物。在施用后0.83、0.25、0.5、1、2、3、4、8及24小时，自短时间异氟醚麻醉中的大鼠的舌下静脉或自清醒小鼠的隐静脉收集血液置于含有K3EDTA的小瓶中。随后，通过在5000rpm下离心5分钟制备血浆且储存于-20℃。
对麻醉动物的组织及CSF进行取样。自大池(cisterna magna)收集CSF。放血之后，收集股肌样本。移除颅及硬脑膜物质且收集整个脑。在将肌肉及脑样本转移至称重前均质化装置
Figure BDA0004205881750000151
之前，用生理食盐水冲洗组织且吸干。
为了均质化，添加四份(v/w)均质化缓冲液(37.5％乙腈、37.5％甲醇、25％水)。用
Figure BDA0004205881750000152
旋转均质机使组织均质化。添加5μL匀浆至乙腈与甲醇1比1(v/v)的70μL混合物中，且在-18℃下冷冻至少10分钟。
为了制备最终样本，将样本在4000rpm下离心1分钟，且将所得上清液的等分试样(30μL)与170μL甲酸混合，随后注射至LC-MS。相应地，分别制备大鼠及小鼠血浆的校准曲线。Boehringer Ingelheim的所有动物照护及实验程序皆依德国及欧洲动物福利法(EU指令2010/63/EU)进行，且得到德国当地主管部门Tübingen市政府的批准(参考文献编号35/9185.81-8/14-009-G)。
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂(对人因子Xa有选择性，且无体外流出)，而WO2006/034822的例子5-乙炔基-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基胺甲酰基]乙基}噻吩-2-甲酰胺(第91页，第7-8行，5-乙炔基-噻吩-2-甲酰胺-N-{1-三氟甲基-1-[3-甲基-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基胺甲酰基]-乙基}-酰胺)为强效人因子Xa抑制剂，其显示高流出比率，其可能损害实现充分脑暴露的目标(参见表3a)。
本发明的化合物需要对人因子Xa酶具有高选择性(亦即，强效IDO1抑制，其在分析A中显示低IC50值，及对人因子Xa酶的低抑制(在分析C中显示高IC50值)及低流出比(在分析E中，流出<3)，亦即，本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
表3a.本发明的化合物与WO2006/034822中的现有技术化合物的生物数据比较
Figure BDA0004205881750000161
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂(无体外流出)，而WO2007/003536的例子4、6及159呈现低代谢稳定性或高体外流出比，其可能损害实现充分脑暴露的目标(参见表3b)。WO2007/003536的特定实施例4、6及159显示这些化合物经口施用于大鼠后出现实质性的体内流出(分析F，关于数据，参见表7)。
本发明化合物需要在人类肝细胞中具有高稳定性(在分析D中，QH％值低)和/或低流出比(在分析E及F中，流出<3)，亦即，本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
表3b.本发明的化合物与WO2007/003536中的现有技术化合物的生物数据比较
Figure BDA0004205881750000162
Figure BDA0004205881750000171
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效IDO1抑制剂且对于人类雄激素受体具选择性，而WO98/22432的例子53及86抑制人类雄激素受体且显示较弱IDO1抑制且因此对人类雄激素受体不显示任何或相当不佳的选择性(参见表3c)。另外，本发明的化合物在人类肝细胞分析中显示增强的代谢稳定性(QH％值低)，而WO98/22432的例子53及86在人类肝细胞中显示极低代谢稳定性(参见表3c)。因此，已出乎意料地发现本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
本发明的化合物需要对人类雄激素受体具有高选择性(亦即，强效IDO1抑制，在分析A中显示低IC50值，及对人类雄激素受体的低抑制，在分析B中显示高IC50值)及在人类肝细胞中的高稳定性(在分析D中，QH％值低)，亦即，本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
表3c.本发明的化合物与WO98/22432中的现有技术化合物的生物数据比较
Figure BDA0004205881750000172
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂(对人因子Xa具有选择性，且无体外流出)，而WO2005/111029的例子8及28为显示高流出比的强效人因子Xa抑制剂，其可能损害实现充分脑暴露的目标(参见表4)。
本发明的化合物需要对人因子Xa酶具有高选择性(亦即，强效IDO1抑制，在分析A中显示低IC50值，及对人因子Xa酶的低抑制，在分析C中显示高IC50值)及低流出比(在分析E中，流出<3)，亦即，本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
表4.本发明的化合物与WO2005/111029中的现有技术化合物的生物数据比较
Figure BDA0004205881750000173
/>
Figure BDA0004205881750000181
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂(对人因子Xa的选择性，及在人类肝细胞中代谢稳定)，而WO2005/111013的例子22抑制人因子Xa酶且在人类肝细胞中显示中等代谢稳定性(参见表5)。
本发明的化合物需要对人因子Xa酶的高选择性(亦即，强效IDO1抑制，在分析A中显示低IC50值，及对人因子Xa酶的低抑制，在分析C中显示高IC50值)及在人类肝细胞中的高稳定性(在分析D中，QH％值低)，亦即，本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
表5.本发明的化合物与WO2005/111013中的现有技术化合物的生物数据比较
Figure BDA0004205881750000182
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂(对人因子Xa的选择性，且无体外流出)，而WO2005/111014的例子4为显示高流出比的强效人因子Xa抑制剂，其可能损害实现充分脑暴露的目标(参见表6)。
本发明的化合物需要对人因子Xa酶具有高选择性(亦即，强效IDO1抑制，在分析A中显示低IC50值；及对人因子Xa酶的低抑制，在分析C中显示高IC50值)及低流出比(在分析E中，流出<3)，亦即，本发明的化合物为强效、有选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂。
表6.本发明的化合物与WO2005/111014中的现有技术化合物的生物数据比较
Figure BDA0004205881750000191
已出乎意料地发现，本发明的化合物在经口施用于大鼠或小鼠后，如根据血浆及脑暴露量所指示，显示出有利的体内药物动力学特性。已出乎意料地发现实施例3及4为强效且选择性IDO1抑制剂(对人类雄激素受体及人类Xa因子有选择性)，其在代谢上稳定且既不显示体外流出，亦不显示体内流出(表3a-7)。因此，可预期患者的脑暴露，这是24小时内实质性抑制脑中IDO1所必需的。
相比之下，WO2007/003536的特定实施例4、6及159显示这些化合物在经口施用于大鼠后，在相同分析中(分析F，关于数据，参见表7)存在实质性的体内流出。
表7.本发明的化合物与WO2007/003536中的现有技术化合物的体外流出数据(MDCK-MDR1分析)及体内流出数据(经口施用后，大鼠/小鼠中的组织分布)的比较
实施例 MDCK-MDR1流出比(分析E) 体内流出(分析F)
WO2007/003536实施例4 1.0 3.3(大鼠)
WO2007/003536实施例6 7.6 12.6(大鼠)
WO2007/003536实施例159 1.8 6.2(大鼠)
3 0.50 0.60(小鼠)
4 0.50 0.50(大鼠)
本发明提供式A化合物，其出乎意料地为强效、选择性、代谢上稳定及渗透脑的IDO1抑制剂，亦即，所述化合物对人类IDO1酶显示高效能，对人类雄激素受体及人因子Xa酶显示高选择性，在人类肝细胞中中显示高代谢稳定性且既不显示体外(MDCK-MDR1分析)流出，亦不显示体内流出(如根据大鼠/小鼠中的肌肉/脑组织分布所指示)。
患者中的全部功效(亦即，IDO1酶活性抑制＞90％)与对应于人类全血分析中测定的IDO1抑制的体外IC50值的血浆谷浓度相关(DOI:10.1002/jcph.855,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-2272)。在累及中枢神经系统(CNS)的临床适应症中，等于血浆谷浓度的脑浓度必须在脑中维持超过24小时以适用于治疗其中IDO1抑制具有治疗益处的疾病及病状。然而，有效化合物血浆暴露需不产生非所要副作用。为了考虑患者之间的变化性，较高的血浆化合物暴露必须无副作用。有效化合物血浆暴露量与首次发生副作用时的血浆暴露量之间的比率定义为安全窗口。
安全窗口因以下而大幅度减小：
(i)低效能，因为达成功效将需要高血浆水平，其可亦导致非所需副作用的风险较高，
(ii)对诸如人类雄激素受体或人因子Xa的标靶的选择性低，因为副作用可能由脱靶亲和力引起，
(iii)低代谢稳定性，因为需要较高初始化合物血浆暴露量以确保CNS水平在24小时内提供实质性抑制，
(iv)血脑障壁(BBB)处的流出比高，因为化合物在血浆中显示比CNS中更高的化合物浓度，意味着初始血浆暴露量较高且与经由转运体蛋白质发生的药物-药物相互作用相关，因此限制所述化合物的用途(FDA-Clinical Drug Interaction Studies-CytochromeP450Enzyme-and Transporter-Mediated Drug Interactions,Guidance for industry,2020年1月)。
因此，预期满足以下条件的化合物
(i)为强效IDO1抑制剂，
(ii)对人类雄激素受体及人因子Xa具有选择性，
(iii)具有高代谢稳定性，及
(iv)具有低/无流出，
在体内有效且具有可接受的安全窗口以用作治疗CNS起源的疾病及病状的药物，其中IDO1抑制具有治疗益处。
本发明提供靶向CNS的化合物。为了以合理的人体剂量(每日一次，<250mg)及可接受的安全窗口对CNS中的IDO1酶实现实质性抑制，本发明的化合物应为强效(人类全血分析中，IC50(IDO1)<300nM)、选择性(优选选择性>10、更优选选择性>30、对人类雄激素受体和/或人因子Xa的最佳选择性>30)、代谢稳定(在人类肝细胞中<20％ QH)及在体外及体内均具有低流出(流出<3)或无流出。
已出乎意料地发现本发明的化合物为强效(在人类全血分析中，IC50(IDO1)<300nM)、选择性(优选选择性>10、更优选选择性>30、对人类雄激素受体和/或人因子Xa的最佳选择性>30)、代谢稳定(在人类肝细胞中<20％ QH)及在体外及体内均具有低流出(流出<3)或无流出。
选择无或弱P-gp底物特性的化合物的基本原理：
根据游离药物假设，仅非结合(游离)药物分子通过结合至标靶发挥药理学作用。在治疗适应症的药物需要递送至CNS作用位点的情况下，游离脑浓度为与体内CNS活性最相关的药物浓度(doi:10.1124/jpet.107.119560)。
药物在CNS中的分布通常由于血脑障壁(BBB)的排斥作用而受到限制。BBB由紧密接合连结的内皮细胞单层组成，且其特征在于细胞旁(paracellular)渗透性低、多种膜流出转运蛋白的开窗及表达缺乏，由此提供极有效保护CNS防止循环的异生物质。
因此，靶向CNS的药物的所需药理学反应取决于其被动扩散，亦即与化合物的物理化学特性相关，及主动吸收与流出转运体之间的相对平衡，以克服BBB处的神经保护。
已鉴别出BBB处的许多转运体，其中P-gp(P-糖蛋白)由于其防止药物进入脑的守门员功能及其将已经进入脑内皮细胞的细胞质的化合物泵出的挤出机制而被视为最重要的流出转运体(doi:10.1007/s11095-007-9502-2,doi:10.1124/jpet.107.130294,/doi.org/10.1517/17460441.3.6.677)。
由于P-gp的宽底物特异性及固有转运活性而在限制药物吸收至脑中发挥如此关键作用，因此设计不具显著P-gp流出转运活性的化合物用于CNS标靶至关重要。P-gp底物特征意味着其对于CNS药物的治疗窗减小。导致治疗窗减小的原因为需要较高的游离血浆浓度以补偿流出转运及将游离脑浓度驱动至预期水平。然而，较高血浆浓度将增加周边毒性的风险。此支持CNS药物对P-gp不应具有底物亲和力的策略(doi:10.1124/dmd.104.001230,10.1124/jpet.107.130294)。
另外，由于干扰BBB可能会引起药物-药物相互作用(DDI)，如针对例如洛哌丁胺(loperamide)(一种μ-鸦片受体激动剂及强效P-gp底物)所观测：洛哌丁胺通过活化肠道中的周边μ-受体而减少肠蠕动。由于其P-gp流出高，因此脑渗透在临床剂量及甚至更高剂量下受到限制且其施用与中枢鸦片作用(诸如呼吸性抑制)不相关。然而，共施用奎尼丁(quinidine)，亦即强效P-gp抑制剂，引起显著的呼吸抑制，其在单独施用洛哌丁胺之后不会发生(doi:10.1067/mcp.2000.109156)。在BBB处涉及P-gp的DDI其他实例包括维拉帕米(verapamil)及环孢灵A(doi:10.1016/j.clpt.2005.01.022)、维拉帕米及塔利圭达(tariquidar)(doi:10.1038/jcbfm.2015.19)、维拉帕米及他莫昔芬(tamoxifen)(doi:10.1124/jpet.111.180398)，或依托泊苷(etoposide)及环孢灵A(doi:10.1002/pbc.20382)的相互作用，表明BBB处的P-gp相互作用在人体中可能引起DDI(doi:10.1124/dmd.112.049577)。
鉴于BBB的生理学复杂性，因此在体外临床前筛选中，已显示P-gp转染的马-达二氏犬肾(MDCK)细胞株为用于预测P-gp流出的宝贵替代物，且代表体外系统的技术现状(doi:10.1016/j.ejps.2017.04.016,doi:10.1124/dmd.116.074245)。以双向渗透性测量方法测试化合物的P-gp转运特征且通过流出比表示。已证实，在MDCK-P-gp渗透性测试中观测到的体外流出与大鼠BBB处的体内药物流出充分相关(doi:10.3390/pharmaceutics11110595)。
大致95％ CNS药物的P-gp流出比＜3(doi:10.1124/jpet.102.039255,10.1080/00498250701570285)，证实大部分CNS药物不展示或展示的P-gp介导流出弱，且证实为了达成成功的CNS递送，化合物不应为良好P-gp底物。
药物组合物
适用于施用本发明化合物的制剂对于一般本领域技术人员而言将为显而易见的，且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂、散剂等。药物活性化合物的含量可在整体组合物的0.1至95重量％、优选5.0至90重量％范围内变化。
适合的片剂可如下获得：例如将本发明化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)混合及挤压所得混合物以形成片剂。
治疗用途/使用方法
IDO1抑制的人类治疗应用已概述于评述中(doi:10.1007/s11011-018-0290-7.,doi:10.7150/jca.31727.、doi:10.1177/1178646917691938.,doi:10.1016/j.pnpbp.2017.04.035.,doi:10.2741/4363.,doi:10.3390/molecules 23010191.及doi:10.1007/s00018-017-2504-2.)。
本发明涉及适用于治疗精神病症、疾病及病状的化合物，其中IDO1抑制具有治疗益处，所述精神病症、疾病及病状包括：(1)情绪障碍及情绪情感障碍；(2)精神分裂症谱为障碍；(3)神经性、压力相关及似体形障碍，包括焦虑症；(4)心理发展障碍；(5)与生理紊乱及身体因素相关的行为综合征；(6)物质相关及成瘾障碍症；(7)与负价及正价症状相关的疾病；(8)神经退化性疾病；(9)神经免疫病症；(10)神经血管病症；(11)头部创伤；(12)代谢病症；(13)病毒感染；(14)细菌感染；(15)视网膜疾病；(16)肿瘤适应症。
本发明化合物鉴于其药理学作用，适用于治疗选自由以下组成的清单的病症、疾病或病状：
(1)治疗情绪障碍及情绪情感障碍，包括：忧郁、轻度躁狂、躁狂及混合型的躁郁症I；躁郁症II；忧郁症，诸如单次忧郁发作或复发性重度忧郁症、轻微忧郁症、产后发作的忧郁症、精神病症状的忧郁症；具有或不具有伴随性焦虑不安、混合型特征、忧郁质特征、非典型特征、情绪一致性精神病特征、情绪不一致性精神病特征及紧张症的重度忧郁症。
(2)治疗属于精神分裂症谱为的情绪障碍及其他精神病性病症，包括具有相关负面及认知症状的精神分裂症及分裂情感性精神障碍。
(3)治疗属于以下的病症：神经性、压力相关及似体形障碍，包括焦虑症、一般焦虑症、恐慌症伴有或不伴有畏旷症、特定恐惧症、社交恐惧症、慢性焦虑症；强迫症；对严重应激的反应及失调症，诸如创伤后应激障碍；其他神经性病症，诸如自我感丧失、现实感丧失综合征。
(4)治疗心理发展障碍，包括广泛性发展障碍，包括亚斯伯格综合征(Asperger'ssyndrome)及雷特氏综合征(Rett's syndrome)、自闭症、儿童自闭症及与智力迟钝及刻板运动相关的多动病症、运动功能特定发展障碍、组织技能的特定发展障碍、注意力不足/过动症。
(5)治疗与生理紊乱及身体因素相关的行为综合征，包括与产后期相关的精神及行为障碍，包括分娩后及产后抑郁症；饮食障碍，包括神经性厌食症及神经性贪食症及其他冲动控制障碍。
(6)治疗物质相关及成瘾障碍症，其为酒精、大麻、迷幻剂、刺激剂、安眠剂、烟草诱发的物质使用障碍症。
(7)治疗与负价及正价症状相关的疾病，包括快感缺乏、持续威胁及损失、自杀观念。
(8)治疗涉及神经元和/或胶细胞退化的疾病，诸如亨汀顿氏舞蹈症或肌肉萎缩性侧索硬化。
(9)治疗代谢病症，包括肥胖症。此包括治疗具有持续慢性炎症的代谢障碍，以及可能归因于微生物活性的那些代谢障碍。
(10)治疗病毒感染。此包括以使T细胞功能正常化及减少免疫耐受为主要目的的治疗，或对神经感染后果的治疗。
(11)治疗细菌感染。此包括以使T细胞功能正常化及减少免疫耐受为主要目的的治疗，或对神经感染后果的治疗，或结核病治疗。
(12)视网膜疾病治疗。此包括用于预防由于IDO1高表达而引起的视网膜变性的治疗，如糖尿病性视网膜病变或与年龄相关黄斑变性有关的地图状萎缩。
如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“治疗(treating/treatment)”应包括出于对抗疾病、病状或病症的目的来管理及照护人类个体或人类患者，且包括施用本发明化合物以便预防症状或并发症发作，缓解症状或并发症或消除疾病、病状或病症。
如本文中所使用，除非另外说明，否则术语“预防”应包括(a)一种或多种症状的频率降低；(b)一种或多种症状的严重程度降低；(c)推迟或避免其他症状发展；和/或(d)推迟或避免病症或病状发展。
根据另一方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防上文所提及的病状的式A化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于除行为疗法、TMS(经颅磁刺激)、ECT(电击痉挛休克治疗法)及其他疗法之外，亦使用该式化合物。
组合疗法
根据本发明的化合物可与本领域已知与任何适应症治疗结合使用的其他治疗选项组合，这是本发明的重点。
根据另一方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用一种或多种抗抑郁剂治疗之外，亦施用式A化合物，该一种或多种抗抑郁剂选自由以下组成的清单：度洛西汀(duloxetine)、依西普兰(escitalopram)、安非他酮(bupropion)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、米氮平(mirtazapine)、西它普兰(citalopram)、维拉唑酮(vilazodone)、曲唑酮(trazodone)、阿米曲替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、左旋体米那普仑(levomilnacipran)、锂、多虑平(doxepin)、去甲替林(nortriptyline)。术语“抗抑郁剂”应意谓可用于治疗忧郁症或与忧郁症状相关的疾病的任何药剂或药物。
根据另一方面，本发明提供根据前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用一种或多种抗精神病药治疗之外，亦施用式A化合物，该一种或多种抗精神病药选自由以下组成的清单：阿立哌唑(aripiprazole)、棕榈酸帕潘立酮(paliperidonepalmitate)、鲁拉西酮(lurasidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、氯氮平(clozapine)、阿塞那平(asenapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、卡利拉嗪(cariprazine)、齐拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、伊潘立酮(iloperidone)、氟非那嗪(fluphenazine)、布南色林(blonanserin)、月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)。术语“抗精神病药”应意谓可用于治疗与精神病或忧郁症状相关的疾病的任何药剂或药物。
根据另一方面，本发明提供前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用一种或多种精神兴奋药治疗之外，亦施用式A化合物，该一种或多种精神兴奋药选自由以下组成的清单：利右苯丙胺(lisdexamphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他命(amphetamine)、右苯丙胺(dexamfetamine)、右哌醋甲酯(dexmethylphenidate)、阿莫非尼(armodafinil)、莫达非尼(modafinil)。术语“精神兴奋药”应意谓可用于治疗如情绪障碍或冲动控制障碍的疾病的任何药剂或药物。
根据另一方面，本发明提供前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用益智剂治疗之外，亦施用式A化合物，该益智剂选自由以下组成的清单：奥拉西坦(oxiracetam)、吡拉西坦(piracetam)或天然产物贯叶连翘(St John's-wort)。
根据另一方面，本发明提供式A化合物，根据前述方面中任一方面，除了用一种或多种抗抑郁剂、抗精神病药、精神兴奋药、益智剂或天然产物治疗之外，亦施用式A化合物，其特征在于除了行为疗法、TMS(经颅磁刺激)、ECT(电击痉挛休克治疗法)及其他疗法之外，亦使用式A化合物与一种或多种抗抑郁剂、抗精神病药、精神兴奋药、益智剂或天然产物的组合。
根据另一方面，本发明提供前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用任何舞蹈病抑制药物(诸如丁苯那嗪(tetrabenazine)、氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)及氯苯胺丁酸(baclofen))治疗之外，亦施用式A化合物。
根据另一方面，本发明提供前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用以减缓神经退化的治疗(诸如利鲁唑(riluzole)、雷沙吉兰(rasagiline)及依达瓦隆(edavarone))之外，亦施用式A的化合物。
根据另一方面，本发明提供前述方面中任一方面的式A化合物，其特征在于，除了用任何抗病毒或抗菌药物治疗之外，亦施用式A化合物。
实验章节
缩写
aq.水溶液
eq.当量
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐
HCl 盐酸
Min 分钟
NaOH 氢氧化钠
MeOH 甲醇
rt 室温
Rt 保留时间
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
THF 四氢呋喃
频谱数据内的缩写
1H-NMR 质子核磁共振
δ 化学位移
d 二重峰
dd 双二重峰
DMSO-d6 六氘-二甲亚砜
H 质子
Hz赫兹(＝1/秒)
J 耦合常数
m 多重峰
ppm 百万分率
s 单峰
一般分析
所有反应均使用商品级试剂及溶剂进行。在Bruker AVANCE IIIHD 400MHz仪器上使用Top-Spin 3.2pl6软件记录NMR谱。
化学位移为依内标三甲基硅烷低场的百万分率(ppm)、以δ单位给出。
除非另外规定，否则在DMSO-d6中测量所有1H-NMR谱。
以以下方式报导所选数据：化学位移、多重性、耦合常数(J)、积分。
使用液相色谱质谱仪(LCMS)获得低分辨率质谱，该质谱仪由与Agilent 6130四极质谱仪(电喷雾正电离)耦联的Agilent 1100系列LC组成。
方法：
对于HPLC-MS方法所用的溶剂混合物，溶剂％以对应溶剂的体积百分比给出。
HPLC-MS方法：
方法名称： Z011_S03
装置描述： 具有DA-及MS-检测器的Agilent 1200
柱： XBridge C18_3.0×30mm_2.5μm
柱生产商： Waters
描述：
Figure BDA0004205881750000241
中间体的制备：
中间体1a：2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸
Figure BDA0004205881750000251
/>
2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸甲酯
在氮气氛围下，在室温下，向含有1.35g(6.51mmol)5-溴噻吩-2-甲酸的40mL THF中添加3.40mL(19.5mmol，3.0当量)二异丙基乙胺及2.30g(7.16mmol,1.1当量)TBTU。在10分钟后，添加1.00g(6.51mmol，1.0当量)2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐且在室温下持续搅拌3.5小时。蒸发溶剂，向残余物中添加水及EtOAc，分离有机层，用5％ NaHCO3水溶液洗涤，且用水洗涤两次且经Na2SO4干燥。过滤且蒸发溶剂之后，获得产物且其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
产率：1.94g(97％)
MS:306/308(M+H)+(Br)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.44(s,6H),7.29(d,1H,J＝4.06Hz),7.70(d,1H,J＝4.06Hz),8.66(s,1H)
2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸
向含有1.80g(5.88mmol)2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸甲酯的50mLTHF及60mL水中添加11.8mL 1M LiOH水溶液。在室温下将反应混合物搅拌隔夜，浓缩至约30mL，用水稀释且用2M HCl水溶液酸化至pH为3-4。过滤沉淀物，用水洗涤且在50℃干燥，得到所需产物。
产率：1.61g(94％)
MS:292/294(M+H)+(Br)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.43(s,6H),7.28(d,1H,J＝3.93Hz),7.69(d,1H,J＝3.93Hz),8.50(s,1H),12.25(s,1H)
中间体1b：2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸
Figure BDA0004205881750000252
2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸甲酯
在冰冷却下，向4.00g(26.0mmol)2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐及4.23g(26.0mmol)5-氯噻吩-2-甲酸于15mL N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中添加13.6mL(78.1mmol，3.0当量)二异丙基乙胺，且随后小份添加10.0g(26.3mmol，1.0当量)HATU。在室温下搅拌反应混合物隔夜，添加水(100mL)，过滤沉淀物，用水洗涤且在干燥器中干燥。
产率：5.64g(83％)
MS:262/264(M+H)+(Cl)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.44(s,6H),3.58(s,3H),7.19(d,1H,J＝4.18Hz),7.75(d,1H,J＝4.06Hz),8.67(s,1H)
2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸
向5.63g(21.5mmol)2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸甲酯于30mL THF及10mL MeOH中的混合物中添加6.00mL 4M NaOH水溶液(24.0mmol，1.1当量)。在室温下持续搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于水中且用4M HCl水溶液(6.0mL)酸化。过滤沉淀物，用水洗涤且在干燥器中干燥。
产率：5.24g(98％)
MS:248/250(M+H)+(Cl)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.44(s,6H),7.18(d,1H,J＝4.06Hz),7.74(d,1H,J＝4.18Hz),8.51(s,1H),12.25(s,1H)
例示性实施方案
实施例1：2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000261
在室温下，制备100mg(0.34mmol)2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸、50mg(0.34mmol)4-氯-3-氟苯胺及132μL(1.20mmol，3.5当量)4-甲基吗啉于3mL THF中的混合物。随后添加232μL(0.39mmol，1.2当量，50％于乙酸乙酯中)丙基膦酸酐且将反应混合物在60℃下加热隔夜。通过HPLC纯化粗反应混合物，合并含有产物的洗脱份且冻干。
产率：49mg(34％)
HPLC-MS；方法:Z011_S03；Rt[min]:1.06
MS:419/421/423(M+H)+(Br/Cl)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.50(s,6H),7.31(d,1H,J＝4.06Hz),7.41-7.49(m,2H),7.75-7.79(m,2H),,8.50(s,1H),9.74(s,1H)
实施例2：2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000262
在室温下，制备100mg(0.34mmol)2-[(5-溴噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸、59mg(0.34mmol)4-溴苯胺及132μL(1.20mmol，3.5当量)4-甲基吗啉于3mL THF中的混合物。随后添加232μL(0.39mmol，1.2当量，50％于乙酸乙酯中)丙基膦酸酐且将反应混合物在60℃下加热隔夜。通过HPLC纯化粗反应混合物，合并含有产物的洗脱份且冻干。
产率：81mg(53％)
HPLC-MS；方法:Z011_S03；Rt[min]:1.05
MS:445/447/449(M+H)+(2Br)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.50(s,6H),7.31(d,1H,J＝4.06Hz),7.43-7.46(m,2H),7.54-7.57(m,2H),7.77(d,1H,J＝4.06Hz),8.45(s,1H),9.55(s,1H)
实施例3：2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000271
在室温下，制备100mg(0.40mmol)2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸、59mg(0.40mmol)4-氯-3-氟苯胺及155μL(1.41mmol，3.5当量)4-甲基吗啉于3mL THF中的混合物。随后添加274μL(0.46mmol，1.2当量，50％于乙酸乙酯中)丙基膦酸酐且将反应混合物在60℃下加热隔夜。通过HPLC纯化粗反应混合物，合并含有产物的洗脱份且冻干。
产率：62mg(41％)
HPLC-MS；方法:Z011_S03；Rt[min]:1.05
MS:375/377/379(M+H)+(2Cl)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.50(s,6H),7.21(d,1H,J＝4.06Hz),7.40-7.49(m,2H),7.77(dd,1H,J＝2.15/12.29Hz),7.83(d,1H,J＝4.06Hz),8.51(s,1H),9.74(s,1H)
实施例4：2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000272
在室温下，制备100mg(0.40mmol)2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸、69mg(0.40mmol)4-溴苯胺及155μL(1.41mmol，3.5当量)4-甲基吗啉于3mL THF中的混合物。随后添加274μL(0.46mmol，1.2当量，50％于乙酸乙酯中)丙基膦酸酐且将反应混合物在60℃下加热隔夜。通过HPLC纯化粗反应混合物，合并含有产物的洗脱份且冻干。
产率：70mg(43％)
HPLC-MS；方法:Z011_S03；Rt[min]:1.04
MS:401/403/405(M+H)+(Br/Cl)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.50(s,6H),7.21(d,1H,J＝4.06Hz),7.42-7.47(m,2H),7.54-7.58(m,2H),7.82(d,1H,J＝4.06Hz),8.46(s,1H),9.55(s,1H)
实施例5：2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-N-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0004205881750000273
在室温下，制备100mg(0.40mmol)2-[(5-氯噻吩-2-基)甲酰胺基]-2-甲基丙酸、52mg(0.40mmol)4-氯苯胺及155μL(1.41mmol，3.5当量)4-甲基吗啉于3mL THF中的混合物。随后添加274μL(0.46mmol，1.2当量，50％于乙酸乙酯中)丙基膦酸酐且将反应混合物在60℃下加热隔夜。通过HPLC纯化粗反应混合物，合并含有产物的洗脱份且冻干。
产率：93mg(64％)
HPLC-MS；方法:Z011_S03；Rt[min]:1.03
MS:357/359/361(M+H)+(2Cl)
1H-NMR(400mHz):δ＝1.50(s,6H),7.21(d,1H,J＝4.06Hz),7.30-7.34(m,2H),7.59-7.63(m,2H),7.82(d,1H,J＝4.06Hz),8.46(s,1H),9.55(s,1H)

Claims (14)

1.一种式A化合物
Figure FDA0004205881740000011
其中
R1表示氯、溴；
R2表示氢、氟；
R3表示氯、溴。
2.根据权利要求1的化合物，亦即选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA0004205881740000012
Figure FDA0004205881740000021
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0004205881740000022
4.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0004205881740000023
。
5.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0004205881740000031
6.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0004205881740000032
7.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0004205881740000033
8.一种根据权利要求1至7中任一项的化合物的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防：忧郁、轻度躁狂、躁狂及混合型的躁郁症I；躁郁症II；忧郁症；重度忧郁症，具有或不具有伴随性焦虑不安(anxious distress)、混合型特征、忧郁质特征、非典型特征、情绪一致性(mood-congruent)精神病特征、情绪不一致性(mood-incongruent)精神病特征、紧张症。
11.根据权利要求10所用的化合物，其中该忧郁症选自由以下组成的组：单次忧郁发作或复发性重度忧郁症、轻微忧郁症、产后发作的忧郁症、具有精神病症状的忧郁症。
12.根据权利要求9至11中任一项所用的化合物，其特征在于该化合物在另一抗抑郁药物治疗基础上施用。
13.根据权利要求9至12中任一项所用的化合物，其中该化合物在行为疗法基础上施用。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项的化合物与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载剂混合。
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