CN112601734B

CN112601734B - 肟基萘醌类化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN112601734B
Application number: CN201980053982.1A
Authority: CN
Inventors: 王恒山; 经孝腾; 黄日镇; 贾强; 褚长虎; 吕玉泉
Original assignee: Seasons Biotechnology Taizhou Co ltd
Current assignee: Shanghai Ruien Shengshi Biotechnology Co.,Ltd.
Priority date: 2018-10-22
Filing date: 2019-07-11
Publication date: 2023-05-23
Anticipated expiration: 2039-07-11
Also published as: WO2020082817A1; CN109438277A; CN112601734A

Abstract

本申请属于药物化合物和药物技术领域，涉及肟基萘醌类化合物及其制备方法和用途，具体涉及式(I)的化合物，该化合物能够作为STAT3和IDO1的双靶点选择性抑制剂，其用于治疗卵巢癌、结肠癌及肺癌等。

Description

肟基萘醌类化合物及其制备方法和用途

技术领域

本申请属于药物化合物和药物技术领域，具体而言，涉及肟基萘醌类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是由癌细胞逃逸人类天然免疫系统而处于无限度增殖所导致，已成为现代人的主要致死性疾病。世界卫生组织(WHO)在《全球癌症报告2014》中称，全球每年新增癌症患者人数达1500万人，其中多种肿瘤(尤其是卵巢癌、结肠癌及肺癌等)是常见的高发性癌症。其治疗有效率低，实体瘤难以治疗，复发率在各种癌症中均处高位。由于这些肿瘤细胞可变异且逃逸免疫系统，导致化疗药物不具有高选择性，造成传统药物治疗失败，是目前抗肿瘤药临床中面临的重大挑战。因此，需要寻找新型高效低副作用的抗肿瘤制剂，尤其是能够选择性抑制肿瘤细胞脱分化无限扩增和针对免疫调节新机制的多靶点的新制剂。

信号传导与转录激活子(STAT)和双加氧酶(IDO)参与人体免疫调节与炎症以及胚胎发育和生长相关的生理过程，与多种癌症发生和恶性化有关，是恶性肿瘤治疗的重要靶点。STAT和IDO作为免疫检查点对调控免疫系统对肿瘤细胞的有效识别具有关键作用。

信号转导和转录激活因子3(STAT3)是肿瘤细胞和肿瘤微环境中免疫细胞本质的激活因子，它是许多致癌信号传导途径的收敛点。针对不同类型的癌症研究表明STAT3失调是癌细胞生长、增殖、存活、血管生成、转移和侵袭的主要参与者，并且通常与更恶性的肿瘤表型相关。STAT3能够转导来自众多致癌蛋白和通路的信号，而且是许多重要的免疫抑制基因至关重要的激活剂。而且，最近的研究证实，在不同的分子水平上，活化的STAT3在抑制宿主对癌症的免疫监视中起作用，这也促进了肿瘤的发展。肿瘤能通过激活STAT3介导的IDO催化氧化T细胞增殖必需的色氨酸转变为犬尿氨酸而抑制T细胞免疫应答，引起肿瘤免疫逃逸。此外，维持胶质母细胞瘤干细胞的多能性需要通过STAT3调控的受体信号传导，抑制STAT3的活化将导致癌症干细胞的生长抑制、分化以及凋亡，表明STAT3是癌症干细胞(CSC)存活所必需的。由此可见，STAT3已经成为癌症治疗潜在的药物靶标，开发STAT3抑制剂是有效缓解癌症耐药和迁移的可行方法。

目前，抑制STAT3活性的药物设计策略主要包括两种方法。一种是抑制其上游激酶，从而阻止STAT3的磷酸化进程。然而，由于这些激酶靶向多个下游蛋白质，当其他途径下调时可能产生不利的影响。另一个是直接抑制STAT3的活性。与前一种方法相比，这种策略能最小地干扰正常细胞的功能，降低副作用，因而更具吸引力。迄今为止，已有多个STAT3抑制剂处于不同临床研究阶段，其中STA-21是第一个非肽的小分子STAT3抑制剂。STA-21是四角霉素的脱氧产物，具有醌的骨架结构。而随后发现的STAT3抑制剂LLL-3、LLL-12及LY-5均包含醌骨架。

吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)，其催化犬尿氨酸途径的初始和限速步骤，由肿瘤细胞表达以逃避潜在有效的免疫应答，并且高表达的IDO1与多种癌症类型的不良预后相关(Platten，M.；Wick，W.；Van den Eynde，B.J.Cancer Res.2012，72，5435-5440；Uyttenhove，C.；Pilotte，L.；Théate，I.；Stroobant，V.；Colau，D.；Parmentier，N.；Boon，T.；Van den Eynde，B.J.Nat.Med.2003，9，1269-1274；Théate，I.；van Baren，N.；Pilotte，L.；Moulin，P.；Larrieu，P.；Renauld，J.-C.；Hervé，C.；Gutierrez-Roelens，I.；Marbaix，E.；Sempoux，C.；Van den Eynde，B.J.Cancer Immunol.Res.2015，3，161-172；Godin-Ethier，J.；Hanafi，L.-A.；Piccirillo，C.A.Clin.Cancer Res.2011，17，6985-6991)。

目前，IDO1介导的免疫耐受性被广泛接受为肿瘤演变以逃避免疫监视的最重要机制之一。事实上，许多人类肿瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌，以及神经母细胞瘤和黑素瘤，普遍存在IDO1的持续性高表达(Munn，D.H.；Mellor，A.L.Clin.Invest.2007，117，1147-1154.Uyttenhove，C.；Pilotte，L.；Théate，I.；Stroobant，V.；Colau，D.；Parmentier，N.；Boon，T.；Van den Eynde，J.V.Nat.Med.2003，9，1269-1274；Brody，J.R.；Costantino，C.L.；Berger，A.C.；Sato，T.；Lisanti，M.P.；Yeo，C.J.；Emmons，R.V.；Witkiewicz，A.K.Cell Cycle 2009，8，1930-1934)。IDO1是一种血红素酶，通过与分子氧结合和裂解吡咯环底物来催化L-色氨酸(L-Trp)氧化成N-甲酰犬尿氨酸(NFK)。人IDO1的晶体结构在末端血红素位点(口袋A)中具有一个结合口袋，与活性部位入口处第二口袋(口袋B)连接(

U.F.；Awad，L.；Grosdidier，A.；Larrieu，P.；Stroobant，V.；Colau，D.；Cerundolo，V.；Simpson，A.J.G.；Vogel，P.；Van den Eynde，B.J.；Zoete，V.J.Med.Chem.2010，53，1172-1189)。近期研究已经证明IDO1表达由肿瘤坏死因子α(TNF-α)和其他炎症介质诱导。因此，由于初始宿主对肿瘤的炎症反应可能导致IDO1被二次诱导(Dunn，G.P.；Koebel，C.M；Schreiber，R.D.Nat.Rev.Immunol.2006，6，836-848)。此外，增加IDO1的表达与不同肿瘤进展参数和缩短患者的存活期正相关。所有这些证据都表明抑制IDO1可能会增强癌症治疗药物的疗效。事实上，基于小鼠肿瘤模型的临床前研究表明，IDO1抑制剂与一些抗癌药物如环磷酰胺、多柔比星、紫杉醇和顺铂联合使用具有协同作用(Hou，D.Y.；Muller，A.J.；Sharma，M.D.；Du Hadaway，J.；Banerjee，T.；Johnson，M.；Mellor，A.L.；Prendergast，G.C.Cancer Res.2007，67，792-801)。鉴于IDO1酶活性介导的T细胞应答抑制以及IDO1表达与几种癌症适应症的不良预后和化疗耐药之间的相关性，IDO1已成为癌症免疫治疗潜在的靶标。

已有小部分IDO1抑制剂进入临床研究，其中由NewLink Genetics开发的1-甲基-DL-色氨酸是第一个IDO1抑制剂(Cady，S.G.；Sono，M.Cancer Res.1991，291，326-333)。Incyte Corporation和NewLink Genetics分别开发的INCB024360和NLG919也已应用于临床试验(Mautino，M.R.；Jaipuri，F.A.；Waldo，J.；Kumar，S.；Adams，J.；van Allen，C.；Marcinowicz-Flick，A.；Munn，D.Cancer Research Philadelphia，2013，282，355-342；Nayak，A.；Hao，Z.；Sadek，R.；Vahanian，N.；Ramsey，W.；Kennedy，E.；Mautino，M.；Link，C.；Bourbo，P.；Dobbins，R.；Adams，K.；Diamond，A.；Marshall，L.；Munn，D.H.；Janik，J.Cancer2014，2，250)。含有醌或亚胺醌基团的醌类化合物已被报道是具有高IDO1酶抑制活性的抑制剂(Bridewell，D.J.；Sperry，J.；Smith，J.R.；Kosim-Satyaputra，P.；Ching，L.-M.；Jamie，J.F.Aust.J.Chem.2013，66，40-49；

E.；Larrieu，P.；Meinguet，C.；Colette，D.；Rives，A.；Blanc，S.；Ferain，T.；Pilotte，L.；Stroobant，V.；Wouters，J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2013，23，47-54；Pasceri，R.；Siegel，D.；Ross，D.；Moody，C.J.J.Med.Chem.2013，56，3310-3317；Centko，R.M.；/>

A.；Rosell，F.I.；Patrick，B.O.；de Voogd，N.；Mauk，A.G.Org.Lett.2014，16，6480-6483)。醌类化合物可以通过与酶活性位点的特异性相互作用或通过用还原辅因子进行氧化还原循环或通过对亲核氨基酸侧链的化学反应来抑制IDO1。

Ying Ge，Aibo Li等人在European Journal of Medicinal Chemistry，2017，128(2017)180-191中表示2-氨基酸酰胺萘醌的抗肿瘤活性有一定选择性，但其活性不高，没有明确的作用机制研究，在活性方面主要还是集中在传统的细胞毒类肿瘤药物领域。

目前临床上尚无对STAT3和IDO1双靶点抑制剂的研究，因此，研究开发具有高度专一性的STAT3和IDO1双靶点抑制剂具有重要的现实意义。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

X为任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C₆-C₁₀芳基或5元至10元杂芳基：卤素、羟基、巯基、任选取代的烃硫基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基；

各个R¹独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、任选取代的烃硫基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基；

n为选自1、2、3、4或5的整数；

各个R²独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、任选取代的烃硫基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基、亚磺酰基、磺酰基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、和N-酰氨基；

m为选自1、2、3或4的整数；和

R³选自氢、卤素、羟基、巯基、任选取代的烃硫基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基、亚磺酰基、磺酰基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、和N-酰氨基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述5元至10元杂芳基为吡啶基或噻吩基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基任选地被选自以下的基团取代：卤素、羟基、巯基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述R³为氢。

根据本申请的另一个方面，提供了选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3，N-二苯基-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺；和

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲基-4-溴苯基)-丙酰胺。

根据本申请的另一个方面，提供了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；和

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述R³为氢。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3，N-二苯基-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲氧基苯；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺；和

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲基-4-溴苯基)-丙酰胺。

根据本申请的另一个方面，提供了具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

/>

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；

R³选自氢、卤素、羟基、巯基、任选取代的烃硫基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基、亚磺酰基、磺酰基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、和N-酰氨基；和

R⁴为任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C₆-C₁₀芳基或5元至10元杂芳基：卤素、羟基、巯基、任选取代的烃硫基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烯基、任选取代的C₁-C₆炔基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基，所述5元至10元杂芳基为吡啶基或噻吩基。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述R³为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基，所述5元至10元杂芳基为噻吩基。

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺；和

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺。

根据本申请的另一个方面，提供了具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；和

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述R³为氢。

根据本申请的另一个方面，提供了(R)-N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-((4-(甲氧基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基丙酰胺或其药学上可接受的盐。

根据本申请的另一个方面，提供了制备式(II)所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤a)至e)：

a)使邻苯二甲酸酐和L-苯丙氨酸反应，所述L-苯丙氨酸中的苯基任选地被1至n个R¹取代；

b)使步骤a)得到的产物与C₂O₂Cl₂反应；

c)使步骤b)得到的产物与X-NH₂反应；

d)使步骤c)得到的产物与肼反应；

e)使步骤d)得到的产物与1，4-萘醌反应，所述1，4-萘醌中的苯环任选地被1至m个R²取代并且2位碳任选地被R³取代，从而获得式(II)的化合物；

其中X、R¹、n、R²、m和R³为如上文中所述。

在本申请的一个实施方式中，步骤a)的反应条件为在55-85℃下、优选在70℃下在诸如乙酸或冰乙酸的酸性溶液中回流10-14小时，优选12小时；反应物的摩尔比为约1∶1。

在本申请的一个实施方式中，步骤b)的反应条件为在0-15℃下、优选在0℃下在诸如二氯甲烷或三氯甲烷的卤代烷烃溶液中反应1O-14小时，优选12小时；可加适量二甲基甲酰胺(DMF)作为催化剂；反应物草酰氯与另一反应物的摩尔比为2.5∶1以上。

在本申请的一个实施方式中，步骤c)的反应条件为在0-15℃下、优选在0℃下在诸如二氯甲烷或三氯甲烷的卤代烷烃溶液中反应20-40分钟，优选30分钟，其中将滴速控制在每秒1滴；可加三乙胺作为缚酸剂；反应物的摩尔比为约1∶1。

在本申请的一个实施方式中，步骤d)的反应条件为在室温下在诸如无水乙醇的醇类溶液中反应，反应至不再有固体析出为止，反应时间为约2.5-3.5h；反应物水合肼与另一反应物的摩尔比为2.5∶1以上。

在本申请的一个实施方式中，步骤e)的反应条件为在室温下在三乙胺、二甲基甲酰胺和水的混合溶液中反应18-24小时；反应物1，4-萘醌与另一反应物的摩尔比为约1.5∶1。

根据本申请的另一个方面，提供了制备式(I)所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤f)：

所述步骤f)为将式(II)的化合物与盐酸羟胺反应，式(II)的化合物与盐酸羟胺的摩尔比为约1∶3；优选地，步骤f)的反应条件为在70-80℃下在诸如无水乙醇或无水甲醇的醇类溶液中反应10-14小时，优选12小时，从而获得式(I)的化合物，其中X、R¹、n、R²、m和R³为如上文所述。

根据本申请的另一个方面，提供了制备式(III)所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤g)：

所述步骤g)为将式(I)的化合物与ClSO₂R⁴反应，式(I)的化合物与ClSO₂R⁴的摩尔比为约1∶2；优选地所述步骤g)的反应条件为在诸如氩气的惰性气体中在0-15℃下、优选在0℃下在二氯甲烷中反应20-40分钟，优选30分钟，随后逐滴加入三乙胺并且反应10-20分钟；其中X、R¹、n、R²、m、R³和R⁴为如上文中所述。

根据本申请的另一个方面，提供了制备式(IV)所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤f’)：

所述步骤f’)为将式(II)的化合物与甲氧基胺盐酸盐反应，优选地，步骤f’)的反应条件为在80℃下在吡啶中回流反应2小时，从而获得式(IV)的化合物，其中X、R¹、n、R²、m和R³为如上文所述。

根据本申请的另一个方面，提供了药物组合物，其包含本申请具有活性的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据制备式(I)和式(III)的化合物的方法得到的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

根据本申请的另一个方面，提供了本申请具有活性的化合物或其药学上可接受的盐、根据制备式(I)和式(III)的化合物的方法得到的化合物或其药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物在抑制STAT3和/或IDO1中的用途。

根据本申请的另一个方面，提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、根据制备式(I)和式(III)的化合物的方法得到的化合物或其药学上可接受的盐、或者本申请的药物组合物在制备用于抑制STAT3和/或IDO1的药物中的用途。

根据本申请的另一个方面，提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐、根据制备式(I)和式(III)的化合物的方法得到的化合物或其药学上可接受的盐、或者或者本申请的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

在本申请的一个实施方式中，所述癌症选自结肠癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌和肺小细胞癌。

附图说明

图1显示用化合物Iu处理来自SKOV3细胞的全细胞裂解物的p-STAT3(Y705)、p-STAT3(S727)、总STAT3和β-肌动蛋白的蛋白质印迹。

图2显示用化合物Iu处理来自SKOV3细胞的全细胞裂解物的STAT1、STAT5和β-肌动蛋白的蛋白质印迹。

图3显示化合物Iu选择性抑制STAT3，其中使用荧光素酶法检测化合物Iu对于STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的活性的柱状图。

图4显示化合物Iu抑制STAT3的DNA结合(ELISA测定结果)的柱状图。

图5显示化合物Iu抑制pSTAT3核转位，用IL-6刺激SKOV3细胞，用Iu(0.5μM)处理p-STAT3向细胞核的迁移。

图6显示在SKOV3癌细胞系中用Iu(0.1和0.5μM)进行细胞迁移的伤口愈合实验。

图7显示化合物Iu抑制SKOV3癌细胞系的侵袭。

图8显示化合物Iu抑制体内肝癌生长。

图9显示化合物Iu和IDO1结合的紫外吸收谱图，其表示不具有Iu化合物(蓝色)和具有2mM浓度的Iu化合物(红色)的铁IDO1的UV光谱。在存在化合物Iu的情况下，Soret峰从403nm移动到413nm。

图10显示化合物Iu和IDO1相互作用的表面等离子共振，其测定hIDO1和化合物Iu之间结合，显示了IDO1与Iu结合的SPR曲线。表明在固定有IDO-1蛋白的生物传感器芯片表面上注射的Iu浓度。测量产生的C_D为0.08μM。

图11显示化合物Iu抑制体内黑色素瘤的生长。

具体实施方式

为了更好的理解本申请的实质，下面将用本申请的具体的实施方案来说明本申请的肟基萘醌衍生物、其制备方法和药理作用结果，但本申请的技术方案并不局限于此。

本申请提供了针对STAT和IDO的双靶点选择性抑制剂，尤其是针对STAT3和IDO1的双靶点选择性抑制剂。具体而言，本申请提供了肟基萘醌类化合物，其制备方法以及该类化合物和其药物组合物在制备用于治疗多种肿瘤(尤其是卵巢癌、结肠癌及肺癌等)的药物中的用途。

具体而言，本申请设计合成一系列针对STAT3和IDO1双靶点抑制剂用于肿瘤免疫治疗。通过紫外可见光光谱分析、表面等离子共振分析等作用机制研究、酶活性检测、Western Blot实验、细胞染色实验、SKOV3细胞迁移和入侵实验等细胞活性检测，发现了作用在STAT3和IDO1信号通路上的双靶点小分子抑制剂。具体而言，其可以抑制SKOV3癌细胞增殖、迁移和/或入侵。

定义

除非另外规定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通常理解的相同含义。除非另外规定，所有专利、申请、公开申请和本文引用的其他公开以其整体通过引用并入本文。除非另外规定，在本文的术语有多个定义的情况下，以本部分的定义为准。

当基团被描述为“任选取代的”时，则基团可为未取代的或被一个或多个所示的取代基取代。相似地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自一种或多种所示的取代基。如果没有指出取代基，则是所述的“任选取代的”或“取代的”基团可单独和独立地被选自以下的一种或多种基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、烃氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨基和氨基。

“C_a至C_b”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或芳基、杂芳基中的碳原子数，其中“a”和“b”是整数。即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基可包含“a”至“b”个碳原子，包括“a”和“b”个碳原子。因此，例如，“C₁至C₄烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-和(CH₃)₃C-。如果没有指定烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基的“a”和“b”，则假设这些定义中所描述的是最广泛的范围。

“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或叁键)烃基团的直链烃链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子，每当在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子、15个碳原子、16个碳原子、17个碳原子、18个碳原子、19个碳原子或20个碳原子的烷基。烷基还可为具有1至10个碳原子的中等大小烷基。烷基还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为“C₁-C₆烷基”或类似名称。例如，“C₁-C₄烷基”表示烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。

“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烃基。烯基可为未取代的或取代的。烯基可具有1至20个碳原子，每当在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子、15个碳原子、16个碳原子、17个碳原子、18个碳原子、19个碳原子或20个碳原子的烯基。

“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个叁键的烃基。炔基可为未取代的或取代的。炔基可具有1至20个碳原子，每当在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子、15个碳原子、16个碳原子、17个碳原子、18个碳原子、19个碳原子或20个碳原子的炔基。

“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子体系的碳环(全部为碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基中的碳原子数可变化。例如，芳基可为C₆-C₁₄芳基、C₆-C₁₀芳基或C₆芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基可为取代的或未取代的。

“杂芳基”是指包含一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个、5个或6个)杂原子(即除了碳之外的元素包括但不限于氮、氧和硫)的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域的π-电子体系的环体系)。杂芳基环中的原子数可变化。例如，杂芳基在环中可包含4至14个原子、在环中可包含5至10个原子或在环中可包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，例如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环，共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可为取代的或未取代的。

“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文定义的烷基。烷氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。烷氧基可为取代的或未取代的。

“酰基”是指通过羰基连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代的或未取代的。

“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)的烷基。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。

“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(例如，单卤代烃氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)取代的烃氧基。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可为取代的或未取代的。

“芳硫基”是指RS-，其中R为芳基，例如但不限于苯基。芳硫基可为取代的或未取代的。

“烃硫基”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基(此时的“烃硫基”为“烷硫基”)、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可为取代的或未取代的。

“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R与烃硫基中的R定义相同。亚磺酰基可为取代的或未取代的。

“磺酰基”基团是指“SO₂R”基团，其中R与烃硫基中的R的定义相同。磺酰基可为取代的或未取代的。

“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为如本文定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可为取代的或未取代的。

“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R与关于O-羧基中的R的定义相同。硫代羰基可为取代的或未取代的。

“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X₃CSO₂-“基团，其中各个X为卤素。

“三卤代甲烷亚磺酰氨基”基团是指“X₃CS(O)₂N(R_A)-”基团，其中各个X为卤素，且R_A为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。

术语“氨基”是指-NH₂基团。

术语“羟基”是指-OH基团。

“氰基”基团是指“-CN”基团。

“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。

“硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。

“异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。

“巯基”基团是指“-SH”基团。

“羰基”基团是指C＝O基团。

“S-磺酰氨基”基团是指“-SO₂N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰氨基可为取代的或未取代的。

“N-磺酰氨基”基团是指“RSO₂N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰氨基可为取代的或未取代的。

“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。

“N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。

“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。

“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(R_A)-“基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。

“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)N(R_AR_B)”基团，其中R_A和R_B可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰氨基可为取代的或未取代的。

“N-酰氨基”基团是指“RC(＝O)N(R_A)-”基团，其中R和R_A可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰氨基可为取代的或未取代的。

如本文使用的，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列的放射稳定的原子中的任一个，例如氟、氯、溴和碘。

术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不产生显著刺激并且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。能通过使化合物与无机酸反应获得药物盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成盐来获得药物盐，例如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐、诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C₁-C₇烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱盐和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。

除非另外规定，本申请中使用的术语和短语及其变型，特别是在所附的权利要求中应被解释为开放式的而非限定。作为前述的实例，术语“包括”应被理解为是指“包括而不限于”同义并且为包括式或开放式，并且不排除附加、未列举的元素或方法步骤；术语“具有”应被解释“具有至少”。

应当理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未清楚表明绝对立体化学构型，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文描述的产生可被定义为E或Z的几何异构体的具有一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合物。

化合物

本文公开的一些实施方案涉及具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；和

在一些实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基。

在一些实施方案中，其中5元至10元杂芳基为吡啶基或噻吩基。

在一些实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基任选地被选自以下的基团取代：卤素、羟基、巯基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的羟基C₁-C₆烷基、任选取代的卤代C₁-C₆烷基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷氧基。

在一些实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基，其任选地被选自以下的基团取代：卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、和任选取代的卤代C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在一些实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在一些实施方案中，其中所述R³为氢。

本文公开的一些实施方案涉及具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；和

在一些实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基。

在一些实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在一些实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在一些实施方案中，其中所述R³为氢。

本文公开的一些实施方案涉及具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；

在一些实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基，5元至10元杂芳基为吡啶基或噻吩基。

在一些实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在一些实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在一些实施方案中，其中所述R³为氢。

在一些实施方案中，其中所述C₆-C₁₀芳基为苯基，所述5元至10元杂芳基为噻吩基。

本文公开的一些实施方案涉及具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

n为选自1、2、3、4或5的整数；

m为选自1、2、3或4的整数；和

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R¹均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述各个R²均为氢。

在本申请的一个实施方案中，其中所述R³为氢。在上述的实施方案中，X任选地被1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、或10个基团取代。

合成

本申请的具体实验方法以邻苯二甲酸酐和L-苯丙氨酸为基础，合成式(I)、式(II)、式(III)和(IV)所示的肟基萘醌衍生物。

本申请的式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)所示的肟基萘醌衍生物的合成路线如下(其中X、R¹、n、R²、m、R³和R⁴均如上文所述)：

其中

针对式(II)的化合物，2-氨基酸酰胺-萘醌类化合物(本申请的化合物IIa-IIz)，其经过步骤a)至e)制备：

a)反应物为邻苯二甲酸酐和L-苯丙氨酸(L-苯丙氨酸中的苯基任选地被1至n个R¹取代)，反应条件：70℃，乙酸中回流12h；

b)与C₂O₂Cl₂反应，反应条件：DCM(二氯甲烷)，DMF(二甲基甲酰胺)，0℃，12h；

c)与X-NH₂(X为任选取代的C₆-C₁₀芳基或5元至10元杂芳基，例如苯胺)反应，反应条件：三乙胺，DCM，0℃；将滴速控制在每秒1滴，反应时间为约30min。

d)与肼(NH₂NH₂)反应，反应条件：无水乙醇，室温；反应时间为约2.5～3.5h。

e)与1，4-萘醌(1，4-萘醌中的苯环任选地被1至m个R²取代，2位碳被R³取代)反应，反应条件：DMF，水，三乙胺，室温，18-20h。

针对式(I)的化合物，2-氨基酸酰胺-肟基萘醌类化合物(化合物Ia-Iz)，其经过步骤f)制备：上述步骤e)的产物与盐酸羟胺(H₃NO·HCl)反应，反应条件为在70℃-80℃下，在无水乙醇中回流12h。

针对式(III)的化合物，2-氨基酸酰胺-羟肟酯基萘醌类化合物(化合物IIIk-1、IIIq、IIIr、IIIk-2)，其经过步骤g)制备：上述步骤f)的产物与ClSO₂R⁴(R⁴为任选地取代的C6-C10芳基或5元至10元杂芳基，例如4-叔丁基苯磺酰氯)反应，反应条件：DCM，氩气，三乙胺，水，0℃，反应时间：约40min。

针对式(III)的化合物，其经过步骤f’)制备：上述步骤e)的产物与甲氧胺盐酸盐反应，反应条件为在80℃下，在吡啶中回流12h。

以上反应中各反应物的R¹-R⁴、X、n和m如上文所述。

组合物

本申请具有活性的化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本申请具有活性的化合物，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用的载体。

任选地，该药物组合物中含有的活性化合物的比例为1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。

药学上可接受的载体是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅料。本申请的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。应用本申请的药物可采用本领域惯用的剂型，例如：药膏、片剂、丸剂、栓剂乳剂、输入液和注射液等。这些剂型按照众所周知的方法，使用传统的添加剂和赋型剂制得。由此制得的药物根据需要可按局部、非肠道、口服等途径给药。

本申请具有活性的化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-10mg/kg体重，优选0.1-5mg/kg体重。可以一次或多次施用。

实施例

本申请实施例中所用试剂的来源和规格如下。

1，4-萘醌(规格：25g)、盐酸羟胺(规格：25g)、4-叔丁基苯磺酰氯(规格：25g)、L-苯丙氨酸(规格：500g)、甲氧基胺盐酸盐(规格：25g)、邻苯二甲酸酐(规格：500g)、草酰氯(规格：500ml)购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；

三乙胺(规格：500ml)、二氯甲烷(规格：500ml)、N，N-二甲基甲酰胺(规格：500ml)、冰醋酸(规格：500ml)、盐酸(规格：500ml)、无水硫酸钠(规格：500g)、无水乙醇(规格：500ml)、乙酸乙酯(规格：5L)、石油醚(规格：5L)、吡啶(规格：500ml)购自广东汕头西陇科学股份有限公司；

各种芳香胺(规格：25g或25ml)、异辛胺(规格：25g)，正丙胺(规格：250ml)购自成都安耐吉试剂有限公司采购；

SHB-III循环水多用真空泵、旋转蒸发器(郑州长城科工贸有限公司)；电子智能控温仪、85-1A型磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)；AVANCE AV 400超导核磁共振仪(瑞士，布鲁克公司)；EL104电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；KQ5200E型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；DHG-9146A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏设备有限公司)；RY-1熔点仪(天津市天分分析仪器厂，温度计未校正)；SHIMADZU QP5050A型质谱仪(APCI)；微量旋光仪(大昌华嘉商业有限公司)；紫外仪(Agilent Technologies Cary60UV-Vis)。

水合肼(规格：500ml)购自国药集团化学试剂有限公司；

以上试剂均为分析纯。

实施例1式(II)的化合物(化合物IIa-IIz)(2-氨基酸酰胺-萘醌类化合物)的合成

取一个250mL的圆底烧瓶，向其中倒入80mL的冰醋酸，再加入10g L-苯丙氨酸和8.966g邻苯二甲酸酐，在70℃油浴锅中回流搅拌12h。待反应结束后，使其冷却至常温，然后向圆底烧瓶中缓慢加入150mL蒸馏水，并搅拌直至白色晶体析出完全，减压抽滤即可得到白色针状的2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙酸晶体，在55℃下烘干。

取上述产物2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-)-3-苯基丙酸1g加入装有25mL二氯甲烷的100mL圆底烧瓶中，冰浴条件下用磁力搅拌器下搅拌，待圆底烧瓶中的固体全部溶解后，向其中加入5mL草酰氯，再加入1滴DMF做催化剂，套上干燥管，使其反应12个小时，得到氯化产物。

将反应混合液减压旋转干燥，用二氯甲烷溶解，转移至恒压滴定管，并在冰浴条件下滴加入装有1mL三乙胺和NH₂-X(反应物按1∶1的量)加入圆底烧瓶中，控制每秒一滴的滴速，滴加完后继续搅拌，待气体挥发完后，减压旋转干燥。

NH₂-X例如为4-(三氟甲基)苯胺、2-氟苯胺、苯胺、3-氟苯胺、2-甲氧基苯胺、3，5-二甲基苯胺、2-甲苯胺、4-氯苯胺、4-溴苯胺、3-溴-4-氟苯胺、3-(三氟甲基)苯胺、4-氟苯胺、3-甲苯胺、2-氯苯胺、3-氯苯胺、2-溴苯胺、3-溴苯胺、3-甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、4-甲苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3-氟-4-溴苯胺、3，5-二氟苯胺、2-氟-4-甲基苯胺、2，5-二甲氧基苯胺、3-氯-4-甲基苯胺、2-甲基-4-溴苯胺。

用25mL无水乙醇溶解，常温搅拌下加入4mL水合肼，反应至不再有固体析出为止，获得粗产物。减压旋转干燥，用水和二氯甲烷萃取三次(3×30mL)，收集下层的有机液，弃去水层，有机层用无水硫酸钠干燥2h，经洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)的硅胶柱纯化，得到如下纯化产物：(R)-2-氨基-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-苯基-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-氟苯基)苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3，5-二甲基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-甲苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3，5-二氟苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺、(R)-2-氨基-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺、和(R)-2-氨基-3-苯基-N-(2-甲基-4-溴苯基)-丙酰胺。

将上述产物与1，4-萘醌以1∶1.5的摩尔比加入装有0.5mL三乙胺、15mL DMF和8-10mL蒸馏水的圆底烧瓶，在常温下搅拌反应18-20小时，TLC检测反应进程。反应完成后用1mol/L盐酸调节其pH为3-4，用水和二氯甲烷萃取三次(3×30mL)，用无水硫酸钠干燥2h，减压旋转干燥，经洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)的硅胶柱纯化，旋转干燥得黄色固体。所得产物具有如下具体结构式和参数表征。

式(II)的化合物的具体结构式及参数表征如下：

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(IIa)

产率：45.8％。黄色固体。熔点210.2～211.0℃。0¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.50(s，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.80(ddd，J＝8.6，6.7，2.8Hz，3H)，7.74-7.67(m，3H)，7.35-7.24(m，5H)，7.18(t，J＝7.1Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，1H)，3.30(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.84，180.98，169.27，147.57，141.82，136.83，134.92，132.65，132.50，130.19，129.23，129.23，128.30，128.30，126.72，126.16，126.12，126.00，125.37，123.75，122.93，119.61，119.61，101.06，57.65，37.01。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₁₉F₃N₂O₃Na[M+Na]⁺：487.1240；实测值：487.1223。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺(IIb)

产率：70.2％。黄色固体。熔点179.2～179.9℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.06(s，1H)，7.97(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.72(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27(dd，J＝13.5，6.0Hz，4H)，7.22-7.15(m，3H)，5.73(s，1H)，4.63(dd，J＝14.0，8.0Hz，1H)，3.28(t，J＝6.2Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.86，181.03，169.21，155.17，152.73，147.59，136.93，134.96，132.67，132.52，130.21，129.30，129.30，128.38，128.28，126.69，126.01，125.39，124.53，124.47，115.75，115.56，101.09，57.17，37.18。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀FN₂O₃[M+H]⁺：415.1452；实测值：415.1437。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3，N-二苯基-丙酰胺(IIc)

产率：70.2％。黄色固体。熔点99.7～100.2℃。¹H NMR(400MHz，DMS0)：δ10.17(s，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.90(dd，J＝7.6，0.7Hz，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.71(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，2H)，7.36-7.29(m，4H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，2H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.45(q，J＝7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.82，181.00，168.55，147.50，138.24，136.92，134.91，132.68，132.46，130.19，130.19，129.24，128.80，128.80，128.28，128.28，126.68，125.98，125.37，123.91，119.74，119.74，100.99，57.55，37.19。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₁N₂O₃[M+H]⁺：397.1547；实测值：397.1531。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟苯基)-丙酰胺(IId)

产率：61.4％。黄色固体。熔点123.5～124.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.42(s，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.72(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝11.5，1.9Hz，1H)，7.38-7.24(m，7H)，7.18(t，J＝7.1Hz，1H)，6.92(td，J＝8.4，2.3Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.44(dd，J＝14.7，7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.99，181.08，169.10，163.37，160.97，147.70，140.09，139.99，136.97，135.08，132.72，132.66，130.70，130.28，129.34，128.42，126.83，126.13，125.49，115.51，110.63，106.67，101.08，57.69，37.10。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀FN₂O₃[M+H]⁺：415.1452；实测值：415.1437。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺(IIe)

产率：72.9％。黄色固体。熔点133.6～134.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.54(s，1H)，7.96(d，J＝7.0Hz，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.79(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.70(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.34(d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.17(m，4H)，7.09(dd，J＝11.3，4.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96-6.88(m，1H)，5.79(s，1H)，4.73(dd，J＝14.0，8.0Hz，1H)，3.87-3.67(m，3H)，3.25(t，J＝6.1Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.84，181.07，168.87，150.05，147.47，137.02，134.91，132.68，132.44，130.16，129.31，129.31，128.22，128.22，126.60，126.45，125.96，125.36，125.13，122.37，120.27，111.36，101.26，57.16，55.77，37.31。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₃N₂O₄[M+H]⁺：427.1652；实测值：427.1638。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲基苯基)-丙酰胺(IIf)

产率：63.7％。黄色固体。熔点119.9～120.8℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.03(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.70(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20(q，J＝7.7Hz，4H)，6.71(s，1H)，5.68(s，1H)，4.42(dd，J＝14.2，7.6Hz，1H)，3.30-3.17(m，2H)，2.22(s，6H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.80，180.99，168.43，147.53，138.14，137.81，137.81，137.01，134.90，132.67，132.45，130.18，130.18，129.24，129.24，128.29，128.29，126.66，125.97，125.37，125.37，117.40，100.97，57.66，37.17，21.02，21.02。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₇H₂₅N₂O₃[M+H]⁺：425.1860；实测值：425.1843。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺(IIh)

产率：71.3％。黄色固体。熔点194.3～194.1℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.29(s，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝10.8，4.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝7.0Hz，2H)，7.25(dd，J＝12.7，5.0Hz，3H)，7.18(t，J＝7.1Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.84，180.98，168.76，147.55，137.20，136.91，134.91，132.66，132.48，130.19，129.24，129.24，128.74，128.74，128.30，128.30，127.54，126.71，125.99，125.38，121.28，121.28，101.01，57.59，37.09。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₉ClN₂O₃Na[M+Na]⁺：453.0976；实测值：453.0958。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺(IIi)

产率：68.5％。黄色固体。熔点207.2～208.1℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.27(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.89(dt，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.81(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.73(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，3H)，7.30(dd，J＝10.4，3.6Hz，2H)，7.27-7.16(m，3H)，5.68(s，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.82，180.99，168.75，147.57，137.60，136.89，134.94，132.66，132.51，131.65，131.65，130.20，129.23，129.23，128.29，128.29，126.69，126.01，125.38，121.64，121.64，115.56，100.98，57.59，37.05。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀BrN₂O₃[M+H]⁺：475.0652；实测值：475.0628。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺(IIj)

产率：69.9％。黄色固体。熔点244.2～245.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.45(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.71(ddd，J＝9.4，5.8，1.7Hz，2H)，7.64(t，J＝8.4Hz，1H)，7.29(ddd，J＝18.4，11.7，4.6Hz，6H)，7.21-7.15(m，1H)，5.68(s，1H)，4.45(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³CNMR(101MHz，DMSO)：δ181.83，180.94，169.15，159.21，156.79，147.57，139.45，136.84，134.90，133.43，132.62，132.48，130.17，129.21，129.21，128.29，128.29，126.71，125.98，125.36，116.99，116.96，107.79，101.05，57.63，36.95。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₇BrFN₂O₃[M-H]⁺：491.0412；实测值：491.0414。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(IIk)

产率：46.5％。黄色固体。熔点160.8～161.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.47(s，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.71(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.26(dd，J＝8.1，6.7Hz，3H)，7.19(ddd，J＝7.1，3.8，1.3Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.47(dd，J＝14.8，7.1Hz，1H)，3.30(d，J＝6.9Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.88，180.99，169.21，147.63，139.03，136.91，134.94，132.67，132.53，130.21，130.14，129.24，129.24，128.32，128.32，126.73，126.01，125.39，123.29，120.28，120.25，115.81，115.77，101.07，57.66，37.01。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₁₉F₃N₂O₃Na[M+Na]⁺：465.1421；实测值：465.1401。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺(IIl)

产率：76.6％。黄色固体。熔点193.2～194.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.22(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.80(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.33-7.22(m，5H)，7.21-7.13(m，3H)，5.69(s，1H)，4.43(dd，J＝14.8，7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.83，181.00，168.50，159.57，157.18，147.56，136.96，134.93，132.68，132.49，130.20，129.25，129.25，128.30，128.30，126.69，126.00，125.38，121.64，121.56，115.53，115.31，100.98，57.53，37.13。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀FN₂O₃[M+H]⁺：415.1452；实测值：415.1436。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺(IIm)

产率：60.2％。黄色固体。熔点145.3～145.0℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.12(s，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.67(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30-7.16(m，5H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.45(dd，J＝14.4，7.3Hz，1H)，3.28(d，J＝6.0Hz，2H)，2.26(s，3H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.82，180.99，168.53，147.52，138.22，138.06，137.00，134.87，132.68，132.42，130.17，129.27，129.27，128.66，128.30，128.30，126.69，125.96，125.37，124.59，120.22，116.88，101.01，57.65，37.21，21.12HR-MS(m/z)(ESI)计算为C₂₆H₂₃N₂O₃[M+H]⁺：411.1703；实测值：411.1688。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺(IIn)

产率：71.8％。黄色固体。熔点185.8～186.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.88(s，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.91(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.80(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.72(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.36(t，J＝5.6Hz，2H)，7.33-7.26(m，4H)，7.25-7.18(m，2H)，5.81(s，1H)，4.64(dd，J＝14.1，7.9Hz，1H)，3.34-3.26(m，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.86，181.03，169.19，147.57，136.94，134.92，134.11，132.66，132.50，130.20，129.55，129.32，129.32，128.32，128.32，127.50，127.11，126.96，126.71，126.53，125.98，125.38，101.41，57.25，37.14。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀ClN₂O₃[M+H]⁺：431.1157；实测值：431.1142。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺(IIo)

产率：63.3％。黄色固体。熔点191.6～192.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.33(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.80(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.75(t，J＝2.0Hz，1H)，7.72(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.2，1.9，1.0Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.31-7.24(m，4H)，7.21-7.12(m，2H)，5.69(s，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.85，180.97，168.99，147.58，139.68，136.88，134.92，133.11，132.65，132.50，130.54，130.20，129.23，129.23，128.30，128.30，126.71，126.00，125.38，123.62，119.17，118.07，101.04，57.63，37.02。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀ClN₂O₃[M+H]⁺：431.1157；实测值：431.1143。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺(IIp)

产率：75.3％。黄色固体。熔点178.5～178.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.85(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.82(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，3H)，7.32-7.25(m，3H)，7.23-7.19(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，5.81(s，1H)，4.60(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，3.31(s，1H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.85，181.02，169.08，147.58，136.99，135.45，134.94，132.73，132.66，132.52，130.20，129.30，129.30，128.33，128.33，128.11，127.58，127.23，126.70，125.99，125.38，118.15，101.47，57.28，37.05。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀BrN₂O₃[M+H]⁺：475.0652；实测值：475.0632。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺(IIq)

产率：66.9％。黄色固体。熔点184.0～184.7℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.31(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，1.3Hz，2H)，7.81(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.72(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.49(dt，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.19(ddd，J＝7.1，3.9，1.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.84，180.97，168.95，147.58，139.81，136.88，134.93，132.65，132.51，130.84，130.19，129.22，129.22，128.30，128.30，126.70，126.51，126.00，125.38，122.02，121.53，118.45，101.03，57.62，37.00。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀BrN₂O₃[M+H]⁺：475.0652；实测值：475.0632。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺(IIr)

产率：68.9％。黄色固体。熔点111.9～112.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.17(s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.78(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.29-7.17(m，6H)，7.14-7.10(m，1H)，6.66(ddd，J＝8.2，2.5，0.7Hz，1H)，5.69(s，1H)，4.44(dd，J＝14.8，7.1Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.81，180.98，168.61，159.52，147.50，139.44，136.95，134.89，132.66，132.44，130.17，129.63，129.24，128.28，126.67，125.97，125.36，111.90，109.36，105.43，100.98，57.61，55.00，37.16。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.81，180.98，168.61，159.52，147.50，139.44，136.95，134.89，132.66，132.44，130.17，129.63，129.24，129.24，128.28，128.28，126.67，125.97，125.36，111.90，109.36，105.43，100.98，57.61，55.00，37.16。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₃N₂O₄[M+H]⁺：427.1652；实测值：427.1637。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺(IIs)

产率：78.9％。黄色固体。熔点148.3～148.7℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.06(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.76(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.68(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.30(dd，J＝12.3，5.4Hz，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.21-7.15(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，5.70(s，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，1H)，3.70(d，J＝3.7Hz，4H)，3.26(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.88，181.03，168.11，155.77，147.51，137.00，134.92，132.73，132.47，131.33，130.21，129.31，129.31，128.33，128.33，126.73，126.01，125.41，121.44，121.44，113.98，113.98，101.00，57.50，55.21，37.31。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₃N₂O₄[M+H]⁺：427.1652；实测值：427.1637。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺(IIt)

产率：70.5％。黄色固体。熔点97.2～98.1℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.10(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.76(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.67(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝7.1Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18(dt，J＝9.6，6.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，5.70(s，1H)，4.44(dd，J＝14.7，7.1Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.79，180.96，168.31，147.46，136.97，135.73，134.84，132.90，132.67，132.39，130.16，129.25，129.25，129.16，129.16，128.27，128.27，126.66，125.94，125.34，119.75，119.75，100.97，57.54，37.25，20.44。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₂N₂O₃Na[M+Na]⁺：433.1523；实测值：433.1505。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺(IIu)

产率：73.0％。黄色固体。熔点195.3～195.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.04(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.81(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.72(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.29(dt，J＝14.9，4.6Hz，4H)，7.23-7.16(m，3H)，7.08(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.41(dd，J＝14.7，7.0Hz，1H)，3.72(d，J＝4.7Hz，6H)，3.26(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.89，169.77，160.55，160.55，145.26，140.46，140.12，137.17，133.88，132.95，129.23，129.23，129.01，128.45，128.35，128.35，126.68，125.86，122.35，97.89，97.89，95.82，91.41，57.89，55.16，55.16，37.62。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₇H₂₅N₂O₅[M+H]⁺：457.1758；实测值：457.1740。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺(IIv)

产率：55.3％。黄色固体。熔点226.7～227.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.47(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.71(ddd，J＝8.6，4.9，1.9Hz，2H)，7.63(t，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.22(m，6H)，7.21-7.14(m，1H)，5.68(s，1H)，4.45(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.84，180.95，169.15，159.21，156.80，147.55，139.35，136.81，134.90，133.42，132.63，132.48，130.17，129.22，129.22，128.30，128.30，126.72，125.98，125.37，116.97，107.54，101.07，57.62，36.98。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₉BrFN₂O₃[M+H]⁺：493.0558；实测值：493.0592。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二氟苯基)-丙酰胺(IIw)

产率：65.8％。黄色固体。熔点168.4～169.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.50(s，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.78(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.33-7.24(m，7H)，7.22-7.16(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，5.68(s，1H)，4.45(q，J＝7.0Hz，1H)，3.28(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.88，180.95，169.34，163.56，161.14，147.57，140.74，136.80，134.91，132.63，132.50，130.18，129.23，129.23，128.32，128.32，126.74，125.99，125.38，102.69，102.40，101.12，99.05，57.67，36.94。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₉F₂N₂O₃[M+H]⁺：433.1358；实测值：433.1345。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺(IIx)

产率：70.5％。黄色固体。熔点158.5～158.7℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.95(s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.79(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.70(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.60(t，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，2H)，7.19(ddd，J＝7.2，6.6，3.4Hz，2H)，7.08(dd，J＝11.8，1.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，5.73(s，1H)，4.60(dt，J＝14.0，7.1Hz，1H)，3.34-3.20(m，2H)，2.27(s，3H)。¹³CNMR(101MHz，DMSO)：δ181.83，181.00，169.03，155.13，152.70，147.51，136.92，134.89，132.67，132.45，130.18，129.29，129.29，128.25，128.25，126.66，125.96，125.36，124.80，124.49，122.55，122.43，101.07，57.11，37.22，20.35。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₂FN₂O₃Na[M+Na]⁺：451.1428；实测值：451.1410。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺(IIy)

产率：71.2％。黄色固体。熔点117.7～117.9℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.52(s，1H)，7.97(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.81(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.72(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.59(d，J＝3.1Hz，1H)，7.33(d，J＝7.1Hz，2H)，7.25(dd，J＝16.1，8.2Hz，3H)，7.21-7.16(m，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.76(dt，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.31-3.18(m，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.86，181.08，168.98，152.92，147.49，143.87，137.00，134.96，132.67，132.49，130.17，129.31，129.31，128.22，128.22，127.35，126.61，125.99，125.37，112.22，108.84，108.48，101.24，57.13，56.40，55.36，37.28。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₇H₂₄N₂O₅Na[M+Na]⁺：479.1577；实测值：479.1561。

(R)-2-((1，4-二氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺(IIz)

产率：71.2％。黄色固体。熔点：178.1～178.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.22(s，1H)，7.97(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.80(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.9，5.6，1.3Hz，2H)，7.29(tdd，J＝16.3，8.6，3.7Hz，7H)，7.18(ddd，J＝7.0，3.8，1.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，2.26(s，3H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.80，180.95，168.70，147.56，137.34，136.91，134.90，132.99，132.64，132.47，131.24，130.58，130.18，129.22，129.22，128.28，128.28，126.67，125.97，125.36，119.66，118.30，100.98，57.57，37.03，18.94。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₂ClN₂O₃[M+H]⁺：445.1313；实测值：475.1306。

实施例2式(I)的化合物(化合物Ia-Iz)(2-氨基酸酰胺-肟基萘醌类化合物)的合成

将如上合成的1，4-萘醌-2-氨基酰化的取代苯胺类化合物与盐酸羟胺以质量比为1∶3加入装有25mL无水乙醇的圆底烧瓶中，控制温度在80℃下回流反应12h，减压旋转干燥，用水和二氯甲烷萃取三次(3×30mL)，用无水硫酸钠干燥2h，减压旋转干燥，经洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)的硅胶柱纯化，旋转干燥得到的产品为黄绿色固体。所得产物具有如下具体结构式和参数表征。

式(I)的化合物的具体结构式及参数表征如下：

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(Ia)

产率：48.2％。黄绿色固体。熔点194.4～194.7℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.33(s，1H)，10.57(s，1H)，8.16(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.67(dd，J＝11.2，5.2Hz，3H)，7.60-7.54(m，1H)，7.35-7.24(m，4H)，7.20(ddd，J＝6.7，3.9，1.7Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.36(d，J＝8.2Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，1H)，3.24(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.84，170.34，145.21，141.99，140.42，136.99，133.85，132.93，129.21，129.21，128.99，128.42，128.33，128.33，126.69，126.18，126.14，125.83，123.94，123.62，122.32，119.49，119.49，91.42，57.88，37.46。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₁F₃N₃O₃[M+H]⁺：480.1530；实测值：480.1521。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺(Ib)

产率：55.3％。黄绿色固体。熔点226.9～227.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.38(s，1H)，10.09(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.77(td，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.28(dt，J＝9.5，4.4Hz，5H)，7.18(ddd，J＝9.7，8.9，3.2Hz，3H)，6.64(s，1H)，6.33(d，J＝8.3Hz，1H)，4.57(dd，J＝14.6，7.1Hz，1H)，3.21(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ180.05，170.36，155.27，152.83，145.41，140.57，137.21，133.99，133.11，129.41，129.41，129.16，128.54，128.45，128.45，126.82，125.97，125.50，124.59，122.48，115.87，115.68，91.65，57.42，37.71。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀FN₃O₃Na[M+Na]⁺：452.1381；实测值：452.1380。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3，N-二苯基-丙酰胺(Ic)

产率：50.6％。黄绿色固体。熔点229.6～230.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.27(s，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.61-7.52(m，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34-7.22(m，7H)，7.18(td，J＝5.7，2.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.25(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，3.23-3.12(m，2H)。¹³CNMR(101MHz，DMSO)：δ180.44，170.28，145.80，140.88，138.63，137.39，134.21，133.59，129.67，129.67，129.63，129.38，129.38，128.89，128.79，128.79，127.28，126.36，124.56，122.83，120.28，120.28，91.85，58.27，38.02。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₁N₃O₃Na[M+Na]⁺：434.1475；实测值：434.1469。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟苯基)-丙酰胺(Id)

产率：49.9％。黄绿色固体。熔点202.2～203.1℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.37(s，1H)，10.45(s，1H)，8.19-8.14(m，1H)，8.05(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.36(dd，J＝11.4，4.7Hz，1H)，7.33-7.25(m，6H)，7.23-7.16(m，1H)，6.90(td，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，1H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.89，170.13，163.36，160.96，145.27，140.48，140.23，140.12，137.11，133.89，132.98，130.61，129.26，129.03，128.47，128.39，126.74，125.89，122.37，115.38，110.42，106.55，91.44，57.90，37.55。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀FN₃O₃Na[M+Na]⁺：452.1381；实测值：452.1377。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺(Ie)

产率：54.8％。黄色固体。熔点176.9～177.4℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，9.49(s，1H)，8.17(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.61-7.51(m，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.21-7.16(m，1H)，7.11-7.05(m，1H)，7.02(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.65(s，1H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝14.3，7.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.21(d，J＝6.9Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.92，169.74，149.85，145.27，140.48，137.34，133.91，132.92，129.30，129.30，128.98，128.44，128.25，128.25，126.65，126.56，125.82，124.91，122.35，122.00，120.33，111.38，91.65，57.43，55.80，37.58。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₄N₃O₄[M+H]⁺：442.1761；实测值：442.1748。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲基苯基)-丙酰胺(If)

产率：52.5％。黄绿色固体。熔点128.3～129.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.34(s，1H)，10.06(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.21-7.17(m，3H)，6.64(d，J＝49.4Hz，2H)，6.30(d，J＝8.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.2，7.4Hz，1H)，3.20-3.16(m，2H)，2.22(s，6H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.94，169.58，145.30，140.50，138.35，137.89，137.89，137.24，133.91，133.00，129.27，129.27，129.06，128.47，128.39，128.39，126.71，125.89，125.33，122.39，117.37，117.37，91.40，57.90，37.67，21.11，21.11。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₇H₂₅N₃O₃Na[M+Na]⁺：462.1788；实测值：462.1788。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺(Ih)

产率：53.2％。黄绿色固体。熔点192.3～193.0℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.36(s，1H)，8.17(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40-7.34(m，2H)，7.32-7.24(m，4H)，7.19(dt，J＝9.2，4.2Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³CNMR(101MHz，DMSO)：δ179.89，169.85，145.27，140.45，137.39，137.09，133.89，132.92，129.24，129.24，128.98，128.75，128.75，128.46，128.35，128.35，127.43，126.69，125.85，122.35，121.21，121.21，91.43，57.83，37.60。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀ClN₃O₃Na[M+Na]⁺：468.1085；实测值：468.1084。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺(Ii)

产率：54.1％。黄绿色固体。熔点179.2～179.4℃.¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.35(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09-8.01(m，1H)，7.73-7.61(m，1H)，7.62-7.47(m，5H)，7.28(t，J＝7.3Hz，4H)，7.19(dt，J＝9.2，4.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，1H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.91，169.90，145.29，140.46，137.82，137.09，133.90，132.97，131.69，131.69，129.26，129.26，129.03，128.47，128.38，128.38，126.73，125.89，122.37，121.60，121.60，115.49，91.43，57.88，37.59。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀BrN₃O₃Na[M+Na]⁺：512.0580；实测值：512.0580。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺(Ij)

产率：55.5％。黄绿色固体。熔点166.9～170.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.53(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72-7.55(m，4H)，7.28(d，J＝6.8Hz，5H)，7.20(dd，J＝5.9，2.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.35(d，J＝8.1Hz，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，1H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.82，170.25，159.24，156.83，145.20，140.42，139.61，136.98，133.83，133.46，132.94，129.21，129.21，129.00，128.42，128.35，126.71，125.84，122.32，116.92，107.68，101.47，91.41，57.90，37.44。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₉BrFN₃O₃Na[M+Na]⁺：530.0486；实测值：530.0488。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(Ik)

产率：38.9％。黄绿色固体。熔点118.9～119.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.54(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35-7.25(m，4H)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.36(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，3.30(s，1H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.85，170.32，145.23，140.48，139.19，137.08，133.86，132.95，130.16，129.23，129.23，129.01，128.45，128.37，128.37，126.72，125.85，125.42，123.18，122.34，120.18，115.69，115.65，91.42，57.95，37.50。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₀F₃N₃O₃Na[M+Na]⁺：502.1349；实测值：502.1341。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺(Il)

产率：56.6％。黄绿色固体。熔点175.3～175.9℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.36(s，1H)，10.35(s，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.61-7.51(m，4H)，7.34-7.25(m，5H)，7.17(dt，J＝17.7，7.9Hz，4H)，6.61(s，1H)，6.32(d，J＝5.4Hz，1H)，4.39(d，J＝4.7Hz，1H)，3.22(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.93，169.64，159.56，157.17，145.30，140.48，137.19，134.88，134.85，133.93，132.96，129.29，129.02，128.49，128.38，126.72，125.89，122.39，121.58，121.50，115.56，115.34，91.43，57.79，37.66。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₀FN₃O₃Na[M+Na]⁺：452.1381；实测值：452.1381。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺(Im)

产率：49.0％。黄绿色固体。熔点116.6～117.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.15(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.73-7.63(m，1H)，7.64-7.48(m，1H)，7.42-7.25(m，6H)，7.24-7.14(m，2H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.5，7.2Hz，1H)，3.20(d，J＝6.9Hz，2H)，2.26(s，3H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.94，169.64，145.31，140.50，138.42，138.11，137.23，133.92，133.00，129.28，129.28，129.05，128.73，128.48，128.39，128.39，126.71，125.90，124.53，122.39，120.19，116.84，91.41，57.86，37.67，21.20。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₄N₃O₃[M+H]⁺：426.1812；实测值：426.1810。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺(In)

产率：55.9％。黄绿色固体。熔点129.7～130.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.36(s，1H)，9.86(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.62(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.32(ddd，J＝9.9，7.3，5.4Hz，5H)，7.20(ddd，J＝9.2，3.5，1.5Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.39(d，J＝8.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.5，7.1Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.92，170.18，145.28，140.51，137.21，134.30，133.92，132.97，129.57，129.33，129.33，129.03，128.47，128.39，128.39，127.54，126.96，126.83，126.72，126.29，125.86，122.38，91.89，57.52，37.54。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₁ClN₃O₃Na[M+H]⁺：446.1266；实测值：446.1267。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺(Io)

产率：48.6％。黄绿色固体。熔点159.1～159.9℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.36(s，1H)，10.42(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(dd，J＝11.2，4.0Hz，1H)，7.57(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37-7.25(m，5H)，7.19(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，4.39(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.87，170.11，145.24，140.45，139.87，137.06，133.87，133.14，132.96，130.59，129.24，129.24，129.02，128.45，128.37，128.37，126.72，125.86，123.53，122.35，119.10，118.02，91.44，57.89，37.50。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₁ClN₃O₃[M+H]⁺：446.1266；实测值：446.1252。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺(Ip)

产率：57.2％。黄绿色固体。熔点361.2～361.3℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.30(s，1H)，9.75(s，1H)，8.11(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.50(ddd，J＝9.6，7.0，1.4Hz，2H)，7.32-7.27(m，3H)，7.23(t，J＝7.5Hz，2H)，7.18-7.12(m，1H)，7.08(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，4.44(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，3.25-3.19(m，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.91，170.10，145.28，140.55，137.27，135.63，133.92，132.98，132.76，129.32，129.32，129.04，128.47，128.42，128.42，128.17，127.45，126.94，126.73，125.86，122.39，117.95，91.96，57.60，37.48。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₁BrN₃O₃[M+H]⁺：490.0761；实测值：490.0744。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺(Iq)

产率：51.1％。黄绿色固体。熔点129.8～130.3℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.38(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.47(dt，J＝7.1，2.1Hz，1H)，7.34-7.25(m，6H)，7.20(ddt，J＝8.5，5.5，2.9Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.5，7.1Hz，1H)，3.22(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.88，170.10，145.25，140.47，140.01，137.06，133.87，132.99，130.91，129.24，129.24，129.05，128.45，128.39，128.39，126.74，126.45，125.88，122.36，121.96，121.60，118.41，91.44，57.91，37.51。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₂₁BrN₃O₃[M+H]⁺：490.0761；实测值：490.0760。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺(Ir)

产率：50.6％。黄绿色固体。熔点112.3～113.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.34(s，1H)，10.21(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.32-7.18(m，7H)，7.12-7.07(m，1H)，6.65(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.30(d，J＝8.2Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.20(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.90，169.71，159.56，145.26，140.45，139.62，137.17，133.88，132.96，129.67，129.24，129.24，129.02，128.45，128.35，128.35，126.68，125.86，122.35，111.89，109.29，105.38，91.40，57.83，55.05，37.63。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₄N₃O₄[M+H]⁺：442.1761；实测值：442.1760。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺(Is)

产率：55.7％。黄绿色固体。熔点89.9～90.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.33(s，1H)，10.06(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.62-7.53(m，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.33-7.26(m，4H)，7.20(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，6.97-6.82(m，2H)，6.59(s，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)，3.19(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.91，169.12，155.64，145.28，140.44，137.22，133.90，132.95，131.50，129.25，129.25，129.01，128.46，128.34，128.34，126.66，125.86，122.35，121.30，121.30，113.96，113.96，91.35，57.67，55.23，37.69。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₄N₃O₄[M+H]⁺：442.1761；实测值：442.1761。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺(It)

产率：50.5％。黄绿色固体。熔点137.2～137.4℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.36(s，1H)，10.24(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33-7.23(m，5H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.1，7.4Hz，1H)，3.29-3.12(m，3H)，2.24(s，4H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.90，169.39，145.24，140.41，137.22，135.98，133.91，132.92，132.74，129.26，129.26，129.17，129.17，128.97，128.44，128.31，128.31，126.63，125.84，122.35，119.67，119.67，91.36，57.68，37.67，20.50。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₃N₃O₃Na[M+Na]⁺：448.1632；实测值：448.1619。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺(Iu)

产率：50.5％。黄绿色固体。熔点114.1～114.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.19(s，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.56(dd，J＝11.1，4.0Hz，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.20(dt，J＝9.1，4.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.2Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.24(t，J＝2.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.1，7.5Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.26-3.14(m，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.89，169.77，160.55，160.55，145.26，140.46，140.12，137.17，133.88，132.95，129.23，129.23，129.01，128.45，128.35，128.35，126.68，125.86，122.35，97.89，97.89，95.82，91.41，57.89，55.16，55.16，37.62。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₇H₂₆N₃O₅[M+H]⁺：472.1867；实测值：472.1851。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺(Iv)

产率：49.2％。黄绿色固体。熔点121.2～122.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.47(s，1H)，7.99(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.82(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.76-7.62(m，3H)，7.36-7.15(m，7H)，5.67(s，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ181.89，181.00，169.19，147.63，139.47，139.37，136.85，135.01，133.50，132.66，132.59，130.22，129.25，128.34，126.75，126.06，125.42，117.05，107.82，107.55，101.64，101.44，101.06，57.64，36.96。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₉BrFN₃O₃Na[M+Na]⁺：530.0486；实测值：530.0471。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3，5-二氟苯基)-丙酰胺(Iw)

产率：43.5％。黄绿色固体。熔点163.3～163.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，10.57(s，1H)，8.20-8.15(m，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.68(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.37-7.26(m，6H)，7.21(dd，J＝5.9，2.8Hz，1H)，6.93(tt，J＝9.3，2.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.34(d，J＝8.1Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)。¹³CNMR(101MHz，DMSO)：δ179.82，170.43，163.72，161.30，145.21，140.87，140.43，136.93，133.83，132.95，129.20，129.20，129.01，128.42，128.36，128.36，126.73，125.84，122.32，102.59，102.30，98.96，91.46，57.95，37.40。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₅H₁₉F₂N₃O₃Na[M+Na]⁺：470.1287；实测值：470.1270。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺(Ix)

产率：60.2％。黄绿色固体。熔点218.5～219.4℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ9.96(s，1H)，8.16(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.58(dt，J＝8.3，4.7Hz，2H)，7.30(dt，J＝14.9，4.6Hz，4H)，7.23-7.17(m，1H)，7.08(dd，J＝11.8，1.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.32(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(q，J＝6.9Hz，1H)，3.21(d，J＝6.7Hz，2H)，2.27(s，3H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.91，170.03，155.08，152.64，145.27，140.44，137.15，136.01，133.91，132.94，129.30，128.99，128.45，128.30，126.65，125.84，124.83，124.80，124.38，122.63，116.05，115.86，91.49，57.24，37.63，20.41。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₃FN₃O₃[M+H]⁺：444.1718；实测值：444.1704。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2，5-二甲氧基苯基)-丙酰胺(Iy)

产率：49.3％。黄绿色固体。熔点121.1～121.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.35(s，1H)，9.48(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.61-7.54(m，1H)，7.32(d，J＝7.1Hz，2H)，7.26(t，J＝7.4Hz，2H)，7.18(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，3.7Hz，2H)，6.43(d，J＝8.3Hz，1H)，4.65(dd，J＝14.5，7.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.21(d，J＝6.7Hz，2H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.90，169.86，152.99，145.24，143.70，140.47，137.32，133.89，132.92，129.28，129.28，128.97，128.42，128.24，128.24，126.55，125.82，122.34，112.28，108.62，108.14，91.64，57.42，56.44，55.37，37.52。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₇H₂₆N₃O₅[M+H]⁺：472.1867；实测值：472.1851。

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺(Iz)

产率：51.2％。黄绿色固体。熔点169.1～169.5℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.28(s，1H)，10.30(s，1H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.33(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.30-7.26(m，4H)，7.20(td，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.65-6.64(m，1H)，6.58(s，1H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.5，7.0Hz，1H)，3.21(d，J＝6.7Hz，3H)，2.26(s，3H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.85，169.80，145.22，140.42，137.52，137.06，133.86，133.02，132.94，131.27，130.49，129.21，129.21，129.00，128.43，128.34，128.34，126.69，125.84，122.33，119.59，118.25，91.40，57.81，37.52，18.96。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₆H₂₃ClN₃O₃[M+H]⁺：460.1422；实测值：460.1405。

实施例3式(III)的化合物(2-氨基酸酰胺-羟肟酯基萘醌类化合物)的合成

在氩气保护下，取化合物Ik、化合物Iq、化合物Ir各0.5g分别与4-叔丁基苯磺酰氯按物质的量1∶1.5的比例溶于10mL的二氯甲烷中，在冰浴条件下搅拌30min，随后逐滴加入物质的量是肟类化合物2倍的三乙胺，随后搅拌10min，再用20mL的冰水淬灭反应。用10mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机层溶液，用无水硫酸钠干燥2h，减压旋转干燥，用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)的硅胶柱纯化，旋转干燥得到的最终产品为黄色固体。所得产物(化合物IIIk-1、IIIq和IIIr)的具体结构式和参数表征如下。

在氩气保护下，取0.5g化合物Ik与2-噻吩-苯磺酰氯按照1∶1.5的比例溶于10ml的二氯甲烷中，在冰浴条件下搅拌30min，随后逐滴加入物质的量是肟类化合物2倍的三乙胺，滴完后搅拌10min，再用20mL的冰水淬灭反应。用10ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机层溶液，用无水硫酸钠干燥2h，减压旋转干燥，用洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(8∶1)的硅胶柱纯化，旋转干燥得到的最终产品为黄色固体。所得产物(化合物IIIk-2)的具体结构式和参数表征如下。

式(III)的化合物的具体结构式及参数表征如下：

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(IIIk-1)

产率：80.1％。黄色固体。熔点118.5～119.2℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.84(dd，J＝15.3，8.5Hz，3H)，7.66-7.53(m，5H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，2H)，7.16(t，J＝7.3Hz，2H)，6.12(s，1H)，4.56(dd，J＝13.8，7.7Hz，1H)，3.32-3.18(m，2H)，1.22(d，J＝11.2Hz，9H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.14，169.46，157.86，151.72，143.46，139.06，136.92，134.02，131.98，131.12，130.19，129.30，129.30，129.00，128.33，128.33，128.28，128.28，126.73，126.32，126.32，125.34，124.34，123.16，122.69，120.30，115.72，88.16，57.85，37.45，34.97，31.04，30.52，30.52，30.52，26.32。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₃₆H₃₃N₃O₅S[M+H]⁺：676.2088；实测值：676.2062。

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺(IIIq)

产率：85.2％。黄色固体。熔点125.3～125.6℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.54(s，1H)，8.01(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.88-7.80(m，2H)，7.69(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.63(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.49(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.25(t，J＝7.5Hz，2H)，7.15(dd，J＝17.3，7.7Hz，2H)，6.09(s，1H)，4.51(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，3.32-3.15(m，2H)，1.23(s，10H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.21，169.27，157.98，151.80，143.49，139.86，136.90，134.18，131.98，131.28，131.17，130.98，129.34，129.34，129.07，128.40，128.40，128.33，126.80，126.66，126.44，126.44，125.36，124.39，123.23，122.04，121.70，118.51，88.20，57.85，37.47，35.09，30.65，30.65，30.65。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₃₅H₃₂BrN₃O₅S[M+Na]⁺：708.1138；实测值：708.1109。

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺(IIIr)

产率：85.5％。黄色固体。熔点104.2～104.9℃。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.41(s，1H)，7.95(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝13.0，5.0Hz，3H)，7.61-7.52(m，4H)，7.36-7.30(m，4H)，7.26(dt，J＝7.7，6.1Hz，4H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.54(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，3.74(s，4H)，3.30-3.21(m，2H)，1.22(d，J＝11.7Hz，12H)。¹³C NMR(101MHz，DMSO)：δ179.15，168.88，159.60，157.85，151.76，143.39，139.53，137.00，133.99，132.00，131.13，131.09，129.73，129.32，129.32，128.96，128.31，128.31，126.69，126.62，126.37，126.37，125.35，124.38，123.15，111.88，109.36，105.39，88.10，57.76，55.01，34.99，31.05，30.56，30.56，30.56。HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₃₆H₃₆N₃O₆S[M+H]⁺：638.2319；实测值：638.2294。

(R)-2-((4-(((噻吩-2-基磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺(IIIk-2)

产率：80.2％。黄色固体。熔点163.4～164.8℃。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.03-7.95(m，1H)，7.93(s，1H)，7.89(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝3.8，1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，6.12(s，1H)，4.44(t，J＝7.0Hz，1H)，3.33(td，J＝3.3，1.7Hz，1H)，3.19(dd，J＝13.5，7.7Hz，1H)。¹³C NMR(101MHz，MeOD)：δ180.54，171.36，153.45，144.45，139.78，137.43，136.64，136.64，136.52，136.52，135.86，134.72，132.92，131.91，130.79，130.59，130.46，130.46，129.76，129.76，128.56，128.24，127.79，124.83，124.66，122.00，118.03，89.80，59.41，39.74.HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₃₀H₂₁F₃N₃O₅S₂[M-H]+：624.0880；实测值：624.0905。

实施例3’式(IV)的化合物的合成

将如上合成的1，4-萘醌-2-氨基酰化的取代苯胺类化合物与甲氧基胺盐酸盐以物质的量比为1∶10加入装有25mL吡啶的圆底烧瓶中，控制温度在80℃下回流反应2h，减压旋转干燥，经洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(6∶1)的硅胶柱纯化，旋转干燥得到的产品为黄绿色固体。所得产物具有如下具体结构式和参数表征。

R)-N-(3，5-二甲氧基苯基)-2-((4-(甲氧基亚氨基)-1-氧代-1，4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基丙酰胺(IVa)

/>

产率：70.6％。黄绿色固体。熔点169.1～169.5℃。¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ10.20(s，1H，NH)，8.12(d，J＝7.7Hz，1H，C₆H₆)，8.05(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H，C₆H₆)，7.74-7.65(m，1H，C₆H₆)，7.62-7.55(m，1H，C₆H₆)，7.32-7.25(m，4H，C₆H₆)，7.22-7.17(m，1H，C₆H₆)，6.80(d，J＝2.2Hz，2H，C₆H₆)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H，NH)，6.37(s，1H，CH＝CH)，6.25(t，J＝2.2Hz，1H，C₆H₆)，4.37(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H，CH)，4.06(s，3H，CH₃)，3.71(s，6H，)，3.20(dd，J＝6.5，2.9Hz，2H，CH₂).¹³C NMR(151MHz，DMSO-d₆))δ179.70，169.47，160.53，160.53，145.15，141.11，140.07，137.09，133.18，132.94，129.47，129.25，129.25，128.49，128.32，128.32，126.67，126.01，122.59，97.81，97.81，95.77，90.62，62.79，57.79，55.14，55.14，37.61.HR-MS(m/z)(ESI)：计算为C₂₈H₂₇N₃O₅[M+H]⁺：486.2023；实测值：486.2020。

实施例4靶向STAT3的体外抗肿瘤活性研究

4.1试剂的配制

PBS缓冲液的配制：取PBS粉末，先用800mL去离子水将其全部溶解，再加200mL去离子水定容到1L(10mmol/L)。在实验使用前将其高压灭菌，将灭菌后的PBS缓冲液在4℃条件下保存。

MTT染色剂的配制和使用：称取0.25g的MTT(methyl thiazolyl tetrazolium，又称为噻唑蓝)，用无酚红的培养基或磷酸缓冲液(PBS)溶解，定容到50mL。用滤膜滤除液体中的细菌，然后放入棕色瓶，在4℃下避光存放。

4.2 MTT法筛选

本实验为研究肟基萘醌类衍生物的体外抗肿瘤活性，选取人结肠癌细胞Hct-116、卵巢癌细胞SKOV3、肺小细胞癌细胞A549和肝癌细胞HepG2，利用MTT方法对本申请合成的化合物进行体外抗癌活性测试，其实验步骤如下。

(1)细胞的培养：人子宫颈癌细胞HeLa，置于含有10％胎牛血清和1％双抗的DMEM(Dulbecco’s modified eagle medium)培养基，并在37℃的温度、5％CO₂及95％空气的CO₂恒温培养箱中进行培养。待细胞贴壁长满后，进行传代，冻存。

(2)种板：在细胞的对数生长期间，用PBS洗2次后，再用0.25％胰蛋白酶消化，加入培养基终止消化，并小心吹打，得到单细胞悬浮液。经过计数，将细胞悬液用适量的10％培养基稀释并接种于96孔板中，每孔180μL，每孔细胞数为2×10⁴至4×10⁴。

(3)加样品：在种有不同癌细胞的96孔板中，每孔加入待测样品20μL(样品浓度为200μM)，最终样品浓度为20μM，进行初次筛选。经过筛选，挑选结果较好的样品进行不同浓度梯度再筛，计算IC₅₀，每一组都同为9个复孔。对照组每一孔放入20μL含10％DMSO的培养基，孵育48h。加样品作用48h后，每一孔放进10μL浓度为5mg/mL的MTT液体，在CO₂培养箱中再培养4h。

(4)测试：将孔内的培养基吸弃，并每孔加入100μL DMSO，在摇床上震荡1Omin，使甲瓒结晶完全溶解。然后用酶标仪(TECAN infinite M1000)(490nm)测定每孔的吸光度值由如下公式来算癌细胞抑制率：抑制率(％)＝1-A_样品/A_对照×100％。根据相同样品的不同浓度对癌细胞生长抑制率制图，获剂量反应线，按照线性回归曲线算出IC₅₀，即细胞存活率下降50％时的样品浓度。

其中将阿霉素(DOX)作为阳性对照，具体测试结果见表1。

表1.本申请的化合物对于肿瘤细胞株Hct-116、SKOV-3和A549的细胞毒活性

*(R)-2-(1，4-二氢-1，4-二氧代萘-3-基氨基)-3-苯基丙酸，其为形成酰胺的1，4-萘醌取代的氨基酸，结构如下：

**阿霉素(DOX)结构如下：

从表1可知，本申请的化合物对所测试的肿瘤细胞株Hct-116、SKOV-3和A549表现出显著的体外抗肿瘤活性。末端芳基上的不同取代基对抗肿瘤活性可产生一定的影响。

在末端芳基上具有一个或多个吸电子基团可提高体外抗肿瘤活性。例如，具有一定空间电子特性来增强亲脂性的取代基，其穿透细胞膜的能力较强，可引起抗增殖效果的增强。

根据以上对肿瘤细胞系的活性筛选数据显示，化合物Iu对Hct-116、SKOV-3和A549的抗肿瘤活性分别为0.037±0.01μM、0.028±0.01μM、0.033±0.01μM和0.012±0.01μM，比阿霉素(分别为0.27±0.08μM、0.16±0.17μM、0.074±0.05μM和0.069±0.02μM)的好，尤其是针对人结肠癌细胞Hct-116和卵巢癌细胞SKOV3。

4.3 Western Blot蛋白印迹实验

4.3.1蛋白样品的制备

1.配制蛋白裂解液：10μl PMSF(100mM)中放入1mL裂解液，摇晃均匀置于冰上(PMSF需摇晃到没有出现晶体时才能够与裂解液混合)。

2.将加样品(样品浓度分别是0.1μM和0.5μM)后的培养液倒至15mL离心管中，离心时间为10min，以2000r/min的速度离心。

3.弃去上清液，加入3mL PBS轻轻吹打，反复洗涤两次，离心时间为10min，以2000r/min的速度，用枪吸干上清后置于冰上。

4.用预冷的缓冲液反复洗细胞3次后，将培养瓶置于冰上面。

5.将裂解液向离心管中加100μL，向培养瓶加400μL，一起放在冰上不断晃动使细胞完全破裂，时间大约30min。

6.裂解完，用洁净的枪头将细胞刮下来，裂解液由稀变稠再变稀即可。在4℃条件下，把细胞碎片和所有的裂解液倒在15mL离心管中，离心时间为5min，速度为12000r/min。在冰上把上清液放到0.5mL EP管中，在-20℃下保存。

4.3.2 SDS-PAGE电泳

1.按说明把电泳仪装好，保证水平不漏胶。

2.把分离胶配好，加入TEMED混匀后灌胶，在该过程中尽可能不出现气泡。加到大约3/4时停止，并立刻用水封上层。

3.在水与胶中明显出现一线时，则胶凝完成。吸去上层的水，再用滤纸吸干水。放入提前制好的6％浓缩胶，立刻插梳子，在该过程中不应出现气泡。

4.待胶凝固，慢慢拔出梳子。将蛋白样品放到沸水中煮15分钟致使变性。放入5×SDS缓冲液使最终浓度为1×，加样为10μl，尽可能不溢出孔。对照组为Marker。

5.跑胶：在50V下进行半小时后(跑浓缩胶)，增加到100V跑1.5小时，将电泳置Marker全部分开，当指示剂移动到电泳槽底部时即可停止。

4.3.3转膜

1.准备：先将厚滤纸1张、中厚滤纸1张、薄滤纸2张浸泡于转膜缓冲液中，并将NC膜取出浸泡于二次水中。

2.在扁平盒中放入适量的转膜缓冲液，先放中厚滤纸，然后放薄滤纸，再放NC膜于转膜缓冲液中。将胶取下，切割胶使其大小与滤纸大小相当，水平放置于NC膜上，注意不能产生气泡。再往胶上放薄滤纸，最上层为厚滤纸，注意驱赶气泡。用镊子将最上层的厚滤纸与最下层的中厚滤纸分开，避免烧焦NC膜。轻轻将处理好的滤纸放入半干式的转膜仪中，转膜1.5小时。

3.转膜结束，用1×丽春红染液泡膜五分钟，二次水洗后出现条带，根据Marker的指示切胶。

4.3.4免疫反应

1.封闭。将切好的膜清洗并转移到含有脱脂牛奶的皿中，将皿在摇床上在室温条件下封闭摇晃1.5小时。然后用TBST清洗膜，即在摇床上摇动清洗。

2.按照1∶500的比例稀释一抗，采用的倒扣的方法孵育一抗，采用摇床摇动孵育内参。将一抗孵育置于4℃过夜。

3.过夜孵育一抗后，用TBST洗涤一抗。反复洗涤5次，每次30分钟。按照1∶1000的比例稀释二抗，也采用的倒扣的方法孵育二抗，采用摇床摇动孵育内参。将二抗孵育1.5小时。二抗孵育完成后，用TBST洗涮二抗。重复洗5次，每次10分钟。

4.3.5发光

1.将透明保鲜膜粘贴在发光夹子中，将膜放在两张保鲜膜中。向膜上滴加发光液，在避光条件下观察荧光强度便于确定发光时间。

2.将胶片放入发光夹子中，盖上放光一定时间后，取出胶片马上放入显影液中。注意控制曝光时间，曝光到目的条带出现则可，以免曝光过度而太黑。曝光完毕后取出来放入定影液中数分钟，取出于清水中洗涤，晾干则可。免疫孵育后进行发光成像，结果见图1和图2。实验结果解析如下。

抑制STAT3磷酸化

STAT3中Tyr705的磷酸化导致STAT3的二聚、向核转移、与DNA特异性结合，并上调各种下游靶基因，如Bcl-xl、Bcl-2、Survivin、c-Myc、细胞周期蛋白D1(Bikash Debnath，Shili Xu，and Nouri Neamati.J.Med.Chem.2012，55，6645-6668)。如图1所示，经不同浓度的化合物Iu处理后，细胞中p-STAT3(Y705)的表达明显降低，而S727位点和总STAT3的表达没有发生改变(Y705和S727分别代表STAT3蛋白中编号分别为705和727的两个氨基酸残基)。这说明化合物Iu通过抑制Y705位点的磷酸化而抑制STAT3的激活，并且不是由于降低总STAT3的表达而抑制。

化合物Iu选择性抑制STAT3

STAT家族包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5和STAT6等不同的亚型蛋白，在肿瘤细胞中STAT3常处于激活状态。为了验证化合物Iu对STAT3的选择性，通过蛋白质印记法检测了其他亚型蛋白的表达。图2结果表明化合物Iu对STAT1和STAT5的表达没有影响。为了进一步验证化合物Iu对STAT3的选择性，使用荧光素酶法检测了STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的活性。

荧光素酶测定：将细胞接种于24孔板中，并与STAT3报告质粒4×M67pTATA TK-Luc和Renilla萤光素酶对照报告质粒一起瞬时转染。然后将细胞与完全培养基一起用化合物Iu孵育24小时处理后，每个孔中用100μL细胞裂解缓冲液裂解细胞并离心收集上清液。取25μL上清液，使用双荧光素酶测定试剂盒，通过酶标仪测量STAT3的荧光素酶活性。结果见图3。

结果显示经化合物Iu处理细胞后荧光素酶活性的降低，而几乎没有观察到STAT1、STAT4和STAT5转录活性的变化。这些结果说明了化合物Iu能选择性抑制STAT3。选择性抑制STAT3，能够推断出对癌症的抑制活性。

抑制STAT3与DNA结合

采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测。

酶联免疫吸附法(ELISA)：向每个孔中分别加入30μL完全结合缓冲液和20μLSTAT3重组蛋白，将板在室温下温和搅拌1小时。使用20μL不含STAT3重组蛋白的完全裂解缓冲液作为对照孔。孵育1小时后，用200μL 1X洗涤缓冲液洗涤3次，然后与100μL 1X STAT3抗体(1∶1000稀释)孵育1小时，无需搅拌。将孔用200μL的1X洗涤缓冲液洗涤3次，并与100uL1X的HRP缀合的抗体(1∶1000稀释)孵育1小时，无需搅拌。最后，用200μL的1X洗涤缓冲液洗涤4次，然后使用显影溶液在室温条件下显色15分钟。加入终止溶液，立即使用酶标仪在450/655nm处读取吸光度值。

经不同浓度的化合物Iu处理细胞，并将样品进行ELISA测定。如图4所示，与不经化合物处理的样品相比，化合物Iu抑制STAT3-DNA结合活性呈浓度依赖性，因此证明化合物Iu是通过阻碍STAT3与DNA来抑制STAT3的激活。

4.4免疫荧光成像

将SKOV3细胞接种在无菌载玻片上并生长24小时。第二天将细胞用化合物Iu处理24小时。对于核易位实验，在无血清过夜后，用化合物Iu预处理SKOV3细胞2小时，然后再加入IL-6(interleukin-6，白细胞介素6)30分钟。处理后，用冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液洗涤细胞，并在室温下用冷的甲醇固定15分钟。用预冷的PBS缓冲液洗涤两次后，在室温下用含有0.3％Triton的X-100透化细胞，用5％正常山羊血清的PBS缓冲液封闭至少1小时。然后用磷酸化的STAT3或STAT3多克隆兔抗体孵育细胞并在4℃下过夜。过夜孵育后，用含有0.1％Tween-20的PBS缓冲液洗涤细胞在室温下将细胞与FITC荧光抗兔二抗孵育1小时。洗涤细胞后用DAPI进行，然后通过荧光显微镜进行成像分析。结果见图5，实验结果解析如下。

抑制STAT3的核转移

为了检测化合物Iu是否能够抑制STAT3转移到细胞核中，采用免疫荧光成像进行分析。如图5所示，在用IL-6处理SKOV3细胞中，STAT3被磷酸化并转位到细胞核中。然而，在用化合物Iu(0.5μM)处理的细胞中，大部分STAT3保留在细胞质中。因此，该结果表明化合物Iu可抑制STAT3与DNA结合以及磷酸化，而损害SKOV3细胞中STAT3的转录功能主要通过阻断其核转移。

4.5划痕实验和入侵实验

划痕实验

用含有10％FBS的DMEM培养基培养SKOV3细胞并将细胞接种在6孔板中培养。细胞长满后，使用10uL移液器尖端划痕，并用PBS洗涤1次以去除非贴壁细胞。将培养板置于倒置显微镜下观察并成像，结果作为不经处理的阴性对照。更换新鲜培养基，用化合物Iu处理细胞，将细胞置于培养箱中孵育24小时。孵育后在显微镜下观察记录细胞迁移情况。实验结果见图6，实验结果解析见下文。

入侵实验

迁移测试在8.0μm聚碳酸酯膜的24孔入侵小室(transwell)中进行。首先，将600μL完全培养基或处理因子加入入侵小室下室。其次，将200μL含2×10⁵/ml SKOV3细胞无FBS的DMEM悬浮液接种到入侵小室上室中，并将细胞迁移过滤器插入下部室中。在37℃下孵育24小时。然后，去除过滤器上侧的SKOV3细胞，用500μL 4％多聚甲醛固定迁移细胞20分钟，并用苏木精将固定的细胞染色3分钟。计数迁移细胞数量并在荧光显微镜下拍照。实验结果见图7，实验结果解析如下。

抑制SKOV3细胞迁移和入侵

肿瘤的转移和组织入侵是导致肿瘤患者死亡和治疗失败的主要因素之一，而STAT3的激活与肿瘤的增殖、分化、存活、转移和入侵有着密切联系。化合物Iu能阻断STAT3与DNA的结合从而抑制STAT3的转录活性，因此采用划痕实验和细胞小室染色分析检测化合物Iu能否抑制SKOV3细胞的迁移和入侵。如图6所示，化合物Iu抑制SKOV3细胞的迁移呈浓度依赖性。图7显示了相似的结果，随着浓度的增加，迁移的细胞数量逐渐减少。这些数据表明了化合物Iu能抑制SKOV3细胞的迁移和入侵。

抑制体内肝癌生长

从上海凌昌生物技术有限公司(中国)购买5周龄雄性BALB/c裸鼠，通过在裸鼠背部区域皮下注射100μL含1×10⁷个人肝细胞癌HepG2细胞的无菌PBS诱导肿瘤形成，并将动物随机分成四组。在第15天当所有小鼠中肿瘤的体积达到100-150mm³时，通过尾静脉注射的方式向第一组小鼠注射等体积的5％葡萄糖注射液媒介物作为对照。第二组每3天用阿霉素以5mg/kg体重的剂量治疗，持续3周。第3组和第4组用化合物Iu以10mg/kg或20mg/kg体重的剂量治疗，每三天一次，持续三周。药物处理后每隔一天记录肿瘤体积和体重。处理三周后处死所有小鼠，用电子数字卡尺测量肿瘤体积，通过测量长度(A)和宽度(B)计算体积(V＝AB²/2。实验结果见图8A-8D，实验结果解析见下文。

如图8A所示，静脉内给予化合物Iu，剂量为10mg/kg或20mg/kg，显著抑制肿瘤生长，与阴性对照组相比导致肿瘤生长减少53.4％和59.0％(图8B)。同时，与多柔比星(DOX)相比，Iu还减小了肿瘤的体积(图8C)。值得注意的是，化合物8u在试验期间具有良好的耐受性，没有引起裸鼠体重的显著下降(图8D)。

实施例5IDO1抑制活性研究

5.1 IDO1酶活性检测

根据试剂商提供的说明进行人IDO1酶活性测试(Tojo，S.；Kohno，T.；Tanaka，T.；Kamioka，S.；Ota，Y.；Ishii，T.；Kamimoto，K.；Asano，S.Med.Chem.Lett.2014，5，1119-1123)。将IDO抑制剂IDO5L作为阳性对照。将包含5OμL反应预混液、10μL纯化的人IDO1、10μL待检测化合物、IDO1检测缓冲液的混合液(90μL)在室温条件下孵育10分钟，然后加入10μL含1mM L-色氨酸的基底溶液，使其终体积为100μL，37℃下避光孵育45分钟。加入50μL荧光显影试剂，在45℃下避光孵育3小时。室温冷却1小时后检测荧光强度(Ex/Em＝402/488nm)。根据公式[100-(A/B)100]/100计算抑制百分数，其中A为添加测试化合物的荧光强度，B为不添加测试化合物的荧光强度。实验结果见表2，实验结果解析见下文。

表2.本申请的化合物对于IDO1的抑制活性

*(R)-2-(1，4-二氢-1，4-二氧代萘-3-基氨基)-3-苯基丙酸

**IDO5L为IDO抑制剂，其化学结构如下：

/>

hIDO1抑制活性

测试本申请所合成的化合物对人IDO1(hIDO1)(人吲哚胺2，3-双加氧酶1)的抑制活性，其中将IDO1抑制剂IDO5L作为阳性对照。如表2所示，测试结果表明本申请的肟基萘醌类衍生物对hIDO1具有良好的选择性抑制活性，IC₅₀以微摩尔每升的浓度计算，部分化合物的活性接近或稍好于阳性药物IDO5L(IC₅₀＝0.073μM)。

从表2中的数据可以初步推断出肟基萘醌类衍生物抑制hIDO1的构效关系。对肽末端芳基上位于间位的R1取代基团的影响分析显示，与甲基或者甲氧基取代基团比较，卤素或者三氟甲基原子基团可在一定程度上增强衍生物对hIDO1的抑制活性。例如，当化合物Im末端芳基上间位甲基被三氟甲基取代时(化合物Ik)，hIDO1抑制活性显著增强，抑制活性相对于化合物Im提高了16.8倍。以氟原子或者氯原子取代芳基的对位分别得到化合物Il和Ih，产生了非常明显的抑制活性，具有富电子特性的取代基对hIDO1的抑制活性可起到一定的作用。当醌环上的肟被取代形成肟酯，活性有所降低(化合物IIIk-1、IIIq、IIIr)说明肟结构对于hIDO1抑制活性具有一定作用，原因可能是肟能与结合血红素的铁原子。

5.2紫外(UV)-可见光谱

紫外可见吸收光谱在Cary 1E UV-Visible的分光光度计上测量，扫描范围为200-700nm。为了保持各样品的温度在25℃下测定，将Haake F3水浴加热装置与分光光度计联用。测量使用1mL的样品磷酸盐缓冲溶液(PBS)水溶液，其中含有10μM纯化的IDO1和25μM的化合物Iu。实验结果见图9，结果解析如下。

紫外光谱检测化合物Iu与IDO1相互作用

由于化合物Iu对IDO1具有较好的抑制活性，因此将通过UV-可见光谱研究化合物Iu与IDO1的结合模式。IDO1具有血红素辅因子活性位点，其使得能够表征抑制剂与IDO间的相互作用。化合物与血红素铁结合能造成吸收光的改变，因此可以直接推断出与该结合位点结合。血红素为中心具有铁配位的卟啉环，根据其铁的氧化和配位状态，紫外可见光谱的最大吸收光波长大约为400nm。抑制剂与血红素的铁结合将改变其最大吸收光波长。血红素基团的吸收光谱对配体/底物结合后血红素周围极性的变化高度敏感，这改变了血红素的光谱特性。因此，由IDO1和配体相互作用引起的紫外-可见光谱的变化可用于评估化合物与IDO1的结合。在本文中，采用紫外-可见光谱检测化合物Iu与IDO1相互作用。在没有化合物Iu的情况下，IDO1铁的吸收光谱在403nm出现Soret峰，这与之前的文献报道一致(Yi-HuiPeng，Shau-Hua Ueng，Chen-Tso Tseng，et al，J.Med.Chem.2016，59，282-293)。在化合物Iu存在的情况下，吸收光转移到413nm，这证明化合物Iu与IDO1结合并与血红素螯合(参见图9)。

5.3表面等离子体共振分析

使用表面等离子体共振(SPR)验证化合物Iu和IDO1蛋白之间的相互作用。将净化的人IDO1蛋白固定在传感器芯片CM5(GE)并且在25℃下在Biacore T200(GE，型号BiacoreT200)仪器上进行分析。将HBS-EP缓冲液(0.01M HEPES、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.05％v/v表面活性剂P20(pH7.4))作为运行缓冲液。比例缔合和解离速率常数被确定为结合亲和力(KD)。实验结果见图10，结果解析如下。

表面等离子共振检测化合物Iu和IDO1相互作用

为了进一步验证化合物Iu和IDO1之间的相互作用，使用GE Biacore T200光学生物传感器测定表面等离子共振(SPR)。如图10所示，在选定的浓度范围内，响应单位值(RU)与化合物的浓度成正比。经测试仪器自带软件计算，化合物Iu和IDO1之间的平衡解离常数(KD)是0.02μM，这充分证明了化合物Iu与靶标IDO1蛋白的结合亲和力。

抑制体内黑色素瘤的生长

通过皮下注射1×10⁷培养的B16F10细胞在C57BL/6小鼠中建立黑素瘤模型。从第一天开始，将动物随机分成四组。随后，通过尾静脉注射给予5％右旋糖，D-1-MT(200mg/kg)，化合物Iu(100mg/kg)和化合物Iu(150mg/kg)，每两天一次，持续三周。药物处理后每隔一天记录肿瘤体积和体重。处理三周后处死所有小鼠，用电子数字卡尺测量肿瘤体积，通过测量长度(A)和宽度(B)计算体积(V＝AB²/2)。实验结果见图11A-图11D，实验结果解析见下文。

为了研究抑制IDO1是否可以逆转体内免疫耐受，用化合物Iu或D-1-MT处理携带B16-F10的C57BL/6小鼠21天。21天后，化合物Iu抑制肿瘤的作用比阴性对照组和阳性对照更强(图11A)。比较化合物Iu处理3周后肿瘤的平均体积时，发现化合物Iu处理B16-F10模型小鼠引起显著的肿瘤生长抑制(图11C)，T/C比率为29.47％(150mk/kg)。具体地，化合物Iu减少了70.53％的肿瘤体积，而1-MT减少了57.21％(图11C)。用化合物Iu处理小鼠能显著地减少肿瘤总重量，而1-MT的抗肿瘤作用稍弱于化合物Iu(图11B)。每组老鼠的体重逐渐增加，表明化合物Iu的安全性较好(图11D)。

Claims

1.式(I)的化合物：

其中

X为任选地被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷基、和卤代C₁-C₆烷氧基；

各个R¹独立地为氢；

n为选自1、2、3、4或5的整数；

各个R²独立地为氢；

m为选自1、2、3或4的整数；和

R³为氢；

或其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述苯基被卤素取代。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述苯基被卤代C₁-C₆烷基取代。

4.选自以下的化合物：

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3,N-二苯基-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3,5-二甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3,5-二氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2,5-二甲氧基苯基)-丙酰胺；和

(R)-2-((4-(羟基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

5.式(II)的化合物：

其中

各个R¹独立地为氢；

n为选自1、2、3、4或5的整数；

各个R²独立地为氢；

m为选自1、2、3或4的整数；和

R³为氢；

或其药学上可接受的盐。

6.如权利要求5所述的化合物，其中所述苯基被卤素取代。

7.如权利要求5所述的化合物，其中所述苯基被卤代C₁-C₆烷基取代。

8.选自以下的化合物：

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3,N-二苯基-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3,5-二甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴-4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲氧基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(4-甲苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3,5-二甲氧基苯丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氟-4-溴苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3,5-二氟苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2-氟-4-甲基苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(2,5-二甲氧基苯基)-丙酰胺；和

(R)-2-((1,4-二氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-丙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

9.式(III)的化合物：

其中

各个R¹独立地为氢；

n为选自1、2、3、4或5的整数；

各个R²独立地为氢；

m为选自1、2、3或4的整数；

R³为氢；和

R⁴为任选地被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、和卤代C₁-C₆烷氧基；

或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求9所述的化合物，其中所述苯基被选自以下的基团取代：卤素和卤代C₁-C₆烷基。

11.选自以下的化合物：

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-丙酰胺；

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-溴苯基)-丙酰胺；和

(R)-2-((4-((((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)氧)亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基-N-(3-甲氧基苯基)-丙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

12.制备权利要求5-8中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤a)至e)：

b)使步骤a)得到的产物与C₂O₂Cl₂反应；

c)使步骤b)得到的产物与X-NH₂反应；

d)使步骤c)得到的产物与肼反应；

e)使步骤d)得到的产物与1,4-萘醌反应，所述1,4-萘醌中的苯环任选地被1至m个R²取代并且2位碳任选地被R³取代，从而获得式(II)的化合物；

其中X、R¹、n、R²、m和R³如权利要求5所述。

13.如权利要求12所述的方法，其中：

步骤a)的反应条件为在55-85℃下、在酸性溶液中反应10-14小时；

步骤b)的反应条件为在0-15℃下、在卤代烷烃溶液中反应10-14小时；

步骤c)的反应条件为在0-15℃下、在卤代烷烃溶液中反应20-40分钟；

步骤d)的反应条件为在室温下在醇类溶液中反应2.5至3.5小时；

步骤e)的反应条件为在室温下在三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液中反应18-24小时。

14.如权利要求13所述的方法，其中步骤a)的反应条件为在70℃下在酸性溶液中反应10-14小时。

15.如权利要求14所述的方法，其中步骤a)的反应条件为在70℃下在酸性溶液中反应12小时。

16.如权利要求13所述的方法，其中步骤b)的反应条件为在0℃下在卤代烷烃溶液中反应10-14小时。

17.如权利要求16所述的方法，其中步骤b)的反应条件为在0℃下在卤代烷烃溶液中反应12小时。

18.如权利要求13所述的方法，其中步骤c)的反应条件为在0℃下在卤代烷烃溶液中反应20-40分钟。

19.如权利要求18所述的方法，其中步骤c)的反应条件为在0℃下在卤代烷烃溶液中反应30分钟。

20.制备权利要求1-4中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤f)：

所述步骤f)为将式(II)的化合物与盐酸羟胺反应，从而获得式(I)的化合物，其中X、R¹、n、R²、m和R³为如权利要求1中所述。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述步骤f)的反应条件为在70-80℃下在醇类溶液中反应10-14小时。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述步骤f)的反应条件为在70-80℃下在醇类溶液中反应12小时。

23.制备权利要求9-11中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括如下所示的步骤g)：

所述步骤g)为将式(I)的化合物与ClSO₂R⁴反应，随后逐滴加入三乙胺并且反应10-20分钟；其中X、R¹、n、R²、m、R³和R⁴为如权利要求9中所述。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述步骤g)的反应条件为在惰性气体中在0-15℃下反应20-40分钟。

25.如权利要求23所述的方法，其中所述步骤g)的反应条件为在0℃下在二氯甲烷中反应30分钟。

26.(R)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(甲氧基亚氨基)-1-氧代-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-3-苯基丙酰胺或其药学上可接受的盐。

27.药物组合物，其包含如权利要求1-4、9-11或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。

28.权利要求1-4、9-11或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求27所述的药物组合物在制备用于抑制STAT3和/或IDO1的药物中的用途。

29.权利要求1-4、9-11或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求27所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

30.如权利要求29所述的用途，其中所述癌症选自结肠癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌和肺小细胞癌。