CN116399982A - 一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明旨在提出一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,包括血浆样品的预处理、色谱分离和质谱检测,本发明所述的检测方法节约了检测成本、提高了检测通量、适用于大批量样本检测。

Description

一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法
技术领域
本发明属于药物的生物分析领域,具体涉及一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法。
背景技术
头孢克洛的作用机制是通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥杀菌作用,研究其人体药动学行为时需要测定受试者或患者血浆中的头孢克洛浓度。
目前已经报道过的血浆中头孢克洛浓度的检测方法有微生物法,液质联用法、高效液相色谱法,但微生物法具有操作复杂、过程繁琐、灵敏度低等缺点,高效液相色谱法具有样品分析时间较长、灵敏度不稳定、样品前处理过程复杂等缺点,相对来说液质联用法具有较高的专属性、灵敏度和高通量的优点。而目前已经报道的液质联用法中或多或少存在血浆样品前处理步骤复杂、采用的血浆量较多、样品进样量较多、分析时间长等缺点,导致成本增加。
因此,为了支持头孢克洛的药动学研究,本领域需求一种更加经济、准确、快速和灵敏度高的血浆中头孢克洛浓度的检测方法。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的是提供一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法。
本发明采用如下技术方案:
步骤一:血浆样品的预处理,将血浆样品加入至96孔板中,加入内标工作溶液,混匀,再加入甲醇溶液进行蛋白沉淀,混匀,离心,转移上清液至另一装有超纯水的96孔进样板中,封膜,涡旋混匀,进行液质联用分析;
步骤二:色谱分离,色谱条件如下:自动进样器温度为5℃,柱温为40℃,流动相A为0.1%甲酸水溶液,流动相B为乙腈,运行时间3.7min,流速为0.35mL/min,进样量为2μL,洗脱梯度如下所示:
Figure SMS_1
步骤三:质谱检测,电喷雾离子源,检测方式为正离子,源温度为500°C,监测模式为多重反应监测,气帘气体为35.0 psi,碰撞气体为8.0 psi,离子喷雾电压为5000.0 V,气体1为50.0 psi,气体2为50.0 psi,扫描时间200ms,头孢克洛定量分析离子对368.1/174.1,去簇电压58.0V,碰撞能量20.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V,内标物定量分析离子对373.1/179.0,去簇电压60.0,碰撞能量21.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V。
在一些实施方式中,步骤一所述内标工作溶液为头孢克洛-d5溶液。
在一些实施方式中,步骤一所述血浆样品、内标工作溶液与甲醇加入的体积比为8:5:30。
在一些实施方式中,步骤一所述血浆样品加入量为80µL。
可以理解,在测定血浆中头孢克洛的浓度时一般血浆使用量为200μL,本发明所述方法的血浆使用量是较低的,节约了检测成本。
在一些实施方式中,步骤一所述血浆样品预处理方法为用移液器取80μL样品加入至96孔板中,加入50μL内标工作溶液,涡旋混匀1 min,加入300 µL甲醇进行蛋白沉淀,在96孔板混匀仪震摇3min使充分混匀,离心10min,转移上清液100μL至另一装有100μL纯化水的96孔进样板中,封膜,涡旋混匀3min。
在一些实施方式中,步骤二所述色谱分离使用的色谱柱为ACQUITY UPLC®HSS T31.8um2.1×75mm。
在一些实施方式中,血浆样品处理至进样全程,都添加了一定比例的甲酸,使头孢克洛化合物在检测全程处于酸性环境,并对验证了头孢克洛化合物在检测过程中的稳定性。
本发明另一方面提供一种更为具体的检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,包括以下步骤:
步骤一:血浆样品的预处理,用移液器取80μL样品加入至96孔板中,加入50μL内标工作溶液,涡旋混匀1 min,加入300 µL甲醇进行蛋白沉淀,在96孔板混匀仪震摇3min使充分混匀,离心10min,转移上清液100μL至另一装有100μL纯化水的96孔进样板中,封膜,涡旋混匀3min;
步骤二:色谱分离,色谱条件如下:色谱柱为ACQUITY UPLC®HSS T3 1.8um2.1×75mm,自动进样器温度为5℃,柱温为40℃,流动相A为0.1%甲酸水溶液,流动相B为乙腈,运行时间3.7min,流速为0.35mL/min,进样量为2μL,洗脱梯度如下所示:
Figure SMS_2
步骤三:质谱检测,电喷雾离子源,检测方式为正离子,源温度为500°C,监测模式为多重反应监测,气帘气体为35.0 psi,碰撞气体为8.0 psi,离子喷雾电压为5000.0 V,气体1为50.0 psi,气体2为50.0 psi,扫描时间200ms,头孢克洛定量分析离子对368.1/174.1,去簇电压58.0V,碰撞能量20.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V,内标物定量分析离子对373.1/179.0,去簇电压60.0,碰撞能量21.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V。
综上所述,本发明具有以下优势:
本发明所述检测方法中血浆使用量为80μL、进样量为2μL,相对于现有技术血浆使用量和进样量较少,节约了检测成本;
本发明所述检测方法中色谱分离运行时间为3.7min,提高了检测通量;
本发明所述检测方法稳定可靠,适用于大批量样本检测。
附图说明
图1为头孢克洛离子扫描质谱图;
图2为头孢克洛-d5离子扫描质谱图;
图3为空白血浆样品中头孢克洛(a)和头孢克洛-d5(b)的MRM色谱图;
图4为定量下限样品中头孢克洛(a)和头孢克洛-d5(b)的MRM色谱图;
图5为餐后口服受试制剂T和参比制剂R的头孢克洛平均血药浓度药时曲线图;
图6为餐后口服受试制剂T和参比制剂R的头孢克洛平均血药浓度半对数图;
图7为空腹口服受试制剂T和参比制剂R的头孢克洛平均血药浓度药时曲线图;
图8为空腹口服受试制剂T和参比制剂R的头孢克洛平均血药浓度半对数图。
具体实施方式
为了便于理解,下面将对本申请进行更全面的描述,并给出了本申请的较佳实施例。但是,本申请可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施例。相反地,提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市场获得的常规产品。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语说明
表1 专业术语/定义的缩写
Figure SMS_3
表2 试验材料来源
Figure SMS_4
表3 主要仪器
Figure SMS_5
实施例1
1.溶液配制
1.1部分溶液配制
表4 部分溶液配制信息
Figure SMS_6
1.2标准储备液及工作液配制
1.2.1标准储备液配制
平行精密称量头孢克洛对照品适量置棕色玻璃瓶中,加入5%甲酸水再加入甲醇溶解并摇匀,分别制成5.000 mg·mL-1的储备液S1和S2。附上标签在-20℃密封保存。取两份储备液,分别用50%甲醇水稀释成相同浓度溶液,并加入内标溶液进样分析,各自分析所得待测物与内标峰面积比值的变异系数≤5.00%;二者的待测物与内标峰面积比(6次平均值)的偏差在±5.00%范围内;说明头孢克洛对照品称量准确。储备液S1作为标准曲线储备液;储备液S2作为质控样品储备液。
1.2.2头孢克洛标准曲线工作液配制
稀释溶剂为:50%甲醇水(含1%甲酸),其它配制过程与标准储备液的配制过程一致;头孢克洛标准曲线工作液浓度是一步一步稀释的,先从储备液S1的5,000μg·mL-1稀释成500.0μg·mL-1,再由500.0μg·mL-1稀释成400.0μg·mL-1,依次类推,具体稀释前后的浓度值如下表所示:
表5 标准曲线工作液配制过程
Figure SMS_7
以上工作液均保存-20℃冰箱。
1.2.3头孢克洛质控工作液配制
稀释溶剂为:50%甲醇水(含1%甲酸),其它配制过程与标准储备液的配制过程一致;头孢克洛质控工作液浓度是一步一步稀释的,先从储备液S1的5,000μg·mL-1稀释成1,000μg·mL-1,再由1,000μg·mL-1稀释成375.0μg·mL-1,依次类推,具体稀释前后的浓度值如下表所示:
表6 头孢克洛质控工作液配制过程
Figure SMS_8
以上工作液均保存-20℃冰箱。
1.3内标工作液配制
1.3.1头孢克洛-d5内标储备液配制
计算头孢克洛-d5对照品经校正因子校正后的质量,取5%甲酸水再加入甲醇溶解并摇匀,制成1.000 mg·mL-1的内标储备液,附上标签在-20℃密封保存。
1.3.2头孢克洛-d5内标工作液配制
稀释溶剂为:50%甲醇水(含1%甲酸),配制过程如下:
表7 头孢克洛-d5内标工作液配制过程
Figure SMS_9
以上工作液均保存在5℃冰箱。
1.4标准曲线样品制备
标曲样品每天新鲜配制或大量配制后分装冻存,分别取10.00 μL对应的标准曲线工作液,用190.0 μL空白基质(血浆)稀释,再加入40.0 μL含1.0%甲酸水溶液,涡旋30s,即得;标准曲线样品浓度分别为:0.02500、0.05000、0.2000、1.000、4.000、8.000、20.00、25.00 μg·mL-1,配制过程如下:
表8标准曲线样品配制过程
Figure SMS_10
以上工作液均保存在5℃冰箱。
1.5质控样品制备
质控样品每天新鲜配制或大量配制后分装冻存,分别取20.00 μL对应的标准曲线工作液,用380 μL空白基质稀释,再加入80.0 μL含1.0%甲酸的水溶液,涡旋30s,即得;质控样品浓度分别为:0.02500、0.07500、0.7500、7.500、18.75 μg·mL-1 ,:稀释质控样品浓度50.00 μg·mL-1,配制过程如下:
表9 质控样品配制过程
Figure SMS_11
1.6血浆样品的预处理
环境条件:白光和室温
表10 血浆样品的预处理过程
Figure SMS_12
样品放入自动进样器中,准备进样。
2.液相色谱条件
表11 液相色谱条件
Figure SMS_13
。/>
3.质谱条件
表12 质谱条件
Figure SMS_14
4.方法学验证
4.1检测方法部分参数
表13 检测方法参数
Figure SMS_15
4.2精密度、准确度和回收率考察
批内和批间各浓度水平质控样品中至少有2/3的质控样品且每个浓度水平至少有50%样品的%RE应不超过±15.00%(LLOQ QC样品的%RE应不超过±20.00%);每个浓度水平质控样品的批内/批间平均%RE应不超过±15.00%(LLOQ应不超过±20.00%),%CV应≤15.00%(LLOQ应≤20.00%)。当分析准确度和精密度分析批之外的其他批次,接受标准为:质控样品的%RE应不超过±15.00%,每个分析批中,至少有2/3的质控样品且每个浓度水平至少有50%的样品需满足接受标准。
待测物的各浓度水平提取后样品峰面积和未提取样品峰面积的变异系数应该在15.00%以内;所有浓度水平提取回收率变异系数应该在15.00%以内;提取后样品峰面积和未提取样品峰面积变异系数应该在15.00%以内,具体结果如下表所示:
表14 精密度、准确度和回收率考察结果
Figure SMS_16
由上表可知,该方法的准确度和精密度符合要求。
4.3选择性考察
表15 选择性考察结果
Figure SMS_17
由上表可知,该方法选择性符合要求。
4.4稳定性考察
因采用同位素内标,其化学性质与待测物相同,因此不再进行内标储备液、工作液的稳定性考察。任何内标溶液只要通过专属性测试,即在待测物通道内,干扰峰面积平均值不产生大于最低定量限(LLOQ)峰面积均值的20.00%的干扰峰,并保证此干扰性测试结果满足于整个项目过程,具体结果如下表所示:
表16 稳定性考察结果
Figure SMS_18
由上表可知,稳定性符合要求。
5.人体药动学研究
将验证后的方法用于分析血浆中头孢克洛的浓度,以评价头孢克洛药动学特征。受试者餐后单次口服头孢克洛胶囊(0.25 g)受试制剂(T)与参比制剂(R)后,头孢克洛的平均血药浓度-时间图见图5;受试者空腹单次口服头孢克洛胶囊(0.25 g)受试制剂(T)与参比制剂(R)后,头孢克洛的平均血药浓度-时间图见图7。实验结果表明,所建立的方法成功应用于血浆中头孢克洛浓度的测定。

Claims (7)

1.一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:血浆样品的预处理,将血浆样品加入至96孔板中,加入内标工作溶液,混匀,再加入甲醇溶液进行蛋白沉淀,混匀,离心,转移上清液至另一装有超纯水的96孔进样板中,封膜,涡旋混匀,进行液质联用分析;
步骤二:色谱分离,色谱条件如下:自动进样器温度为5℃,柱温为40℃,流动相A为0.1%甲酸水溶液,流动相B为乙腈,运行时间3.7min,流速为0.35mL/min,进样量为2μL,洗脱梯度如下所示:
Figure QLYQS_1
步骤三:质谱检测,电喷雾离子源,检测方式为正离子,源温度为500°C,监测模式为多重反应监测,气帘气体为35.0 psi,碰撞气体为8.0 psi,离子喷雾电压为5000.0 V,气体1为50.0 psi,气体2为50.0 psi,扫描时间200ms,头孢克洛定量分析离子对368.1/174.1,去簇电压58.0V,碰撞能量20.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V,内标物定量分析离子对373.1/179.0,去簇电压60.0,碰撞能量21.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V。
2.根据权利要求1所述的一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,步骤一所述内标工作溶液为头孢克洛-d5溶液。
3.根据权利要求1所述的一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,步骤一所述血浆样品、内标工作溶液与甲醇加入的体积比为8:5:30。
4.根据权利要求3所述的一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,步骤一所述血浆样品加入量为80µL。
5.根据权利要求1所述的一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,步骤一所述血浆样品预处理方法为用移液器取80μL样品加入至96孔板中,加入50μL内标工作溶液,涡旋混匀1 min,加入300 µL甲醇进行蛋白沉淀,在96孔板混匀仪震摇3min使充分混匀,离心10min,转移上清液100μL至另一装有100μL纯化水的96孔进样板中,封膜,涡旋混匀3min。
6.根据权利要求1所述的一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,步骤二所述色谱分离使用的色谱柱为ACQUITY UPLC®HSS T3 1.8um2.1×75mm。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种检测血浆中头孢克洛浓度的生物分析方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:血浆样品的预处理,用移液器取80μL样品加入至96孔板中,加入50μL内标工作溶液,涡旋混匀1 min,加入300 µL甲醇进行蛋白沉淀,在96孔板混匀仪震摇3min使充分混匀,离心10min,转移上清液100μL至另一装有100μL纯化水的96孔进样板中,封膜,涡旋混匀3min;
步骤二:色谱分离,色谱条件如下:色谱柱为ACQUITY UPLC®HSS T3 1.8um2.1×75mm,自动进样器温度为5℃,柱温为40℃,流动相A为0.1%甲酸水溶液,流动相B为乙腈,运行时间3.7min,流速为0.35mL/min,进样量为2μL,洗脱梯度如下所示:
Figure QLYQS_2
步骤三:质谱检测,电喷雾离子源,检测方式为正离子,源温度为500°C,监测模式为多重反应监测,气帘气体为35.0 psi,碰撞气体为8.0 psi,离子喷雾电压为5000.0 V,气体1为50.0 psi,气体2为50.0 psi,扫描时间200ms,头孢克洛定量分析离子对368.1/174.1,去簇电压58.0V,碰撞能量20.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V,内标物定量分析离子对373.1/179.0,去簇电压60.0,碰撞能量21.0eV,入口电压为10.0V,碰撞室出口电压15.0V。
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