CN116354899A - 一种含恶唑环的杂合聚酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种含恶唑环的杂合聚酮化合物及其制备方法和应用，涉及药物化学技术领域。本发明的目的在于公开由链霉菌S.conglobatus ATCC 31005发酵产生的新结构含恶唑环的杂合聚酮化合物Conglactone A和Conglactone B。经抗肿瘤细胞测试发现，两个化合物均具有抗肿瘤细胞活性，Conglactone A具有微弱的抗肿瘤活性；Conglactone B对白血病、人肺癌细胞、肝癌抑制活性与对照药Cisplatin相当，对乳腺癌和结肠癌的活性优于对照药Cisplatin，Conglactone B有望被开发为肿瘤抑制剂。本发明可获得一种含恶唑环的杂合聚酮化合物及其制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种含恶唑环的杂合聚酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
细菌来源含恶唑环聚酮类天然产物，是重要的药用活性分子天然资源，目前已有多个基于天然产物产物结构化学修饰的含恶唑环分子被开发为临床药物。如非甾体类抗药(Oxaprozin)、降血糖药物(Aleglitazar)、肌肉松弛药(Azumolene)、免疫抑制剂(Merimepodib)、抗风湿药(Romazarit)等(Todd PA,Brogden RN.Oxaprozin.Apreliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,andtherapeutic efficacy.Drugs.1986,32,291-312；Qian,Jinqiao et al.Aleglitazar,aBalanced Dual PPARαand-γAgonist,Protects the Heart Against Ischemia-Reperfusion Injury.Cardiovasc Drugs Ther.2016,30,129-141；Zhang,Yingfan etal.Effects of azumolene on Ca2+sparks in skeletal muscle fibers.J PharmacolExp Ther.2005,314,1-8；Self,C R et al.Romazarit:a potential disease-modifyingantirheumatic drug.J Med Chem.1991,34,772-777；Jain,J et al.VX-497:a novel,selective IMPDH inhibitor and immunosuppressive agent.J Pharm Sci.2001,90,625-637)。
Conglobatin是一个对称结构的16元环大环内酯类天然产物，上世纪八十年代首次从陆地来源链霉菌S.conglobatus ATCC 31005中分离得到(Westley JW etal.Conglobatin,a novel macrolide dilactone from Streptomyces conglobatus ATCC31005.J Antibiot(Tokyo).1979,32,874-877)。该类天然产物通过与热休克蛋白(Hsp90)伴侣蛋白Cdc37互作从而抑制癌细胞增殖(Huang W et al.FW-04-806inhibitsproliferation and induces apoptosis in human breast cancer cells by bindingto N-terminus of Hsp90 and disrupting Hsp90-Cdc37 complex formation.MolCancer.2014,13:150)。最近又有团队发现它抑制癌症干细胞的特性与著名的的盐霉素在同一剂量水平(Najumudeen,A.Ket al.Cancer stem cell drugs target K-rassignaling in a stemness context.Oncogene 2016,35,5248-5262)。
截至目前报道的Conglobatin衍生物里只有不同甲基化修饰的(Lacey HJ etal.Conglobatins B-E:cytotoxic analogues of the C2-symmetric macrodiolideconglobatin.J Antibiot(Tokyo).2020,73,756-765)，尚未有其他含恶唑环单体衍生物的天然产物的发现及其活性的研究。
发明内容
本发明的目的在于公开两种由链霉菌S.conglobatus ATCC 31005发酵产生的新结构含恶唑环的杂合聚酮化合物Conglactone A和Conglactone B，并提供所述含恶唑环的杂合聚酮衍生物的制备方法，同时公开所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
一种含恶唑环的杂合聚酮化合物，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物为Conglactone A和Conglactone B；
Conglactone A的结构式如下：
Conglactone B的结构式如下：
一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，按以下步骤进行：
步骤一：将链霉菌S.conglobatus以5～10％的接种量接种在固体培养基上，在25～32℃的温度条件下培养4～10d后，收集孢子；
步骤二：取步骤一中收集的孢子以5～10％的接种量接种至一级液体培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养3～4d，得到一级种子液；
步骤三：将步骤二中得到的一级种子液按1：(10～30)的比例接种至二级液体培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养3～4d，得到二级种子液；
步骤四：将步骤三中得到的二级种子液按1：(5～20)的比例接种至发酵培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养5～7d后，收集发酵液；
步骤五：从步骤四中收集的发酵液中提取，得到含恶唑环的杂合聚酮化合物，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物为Conglactone A和Conglactone B。
一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的应用，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为白血病、肺癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。
本发明的有益效果：
本发明公开了两个由链霉菌S.conglobatus ATCC 31005发酵产生的新结构含恶唑环的杂合聚酮化合物Conglactone A和Conglactone B，经抗肿瘤细胞测试发现，化合物Conglactone A和Conglactone B均具有抗肿瘤细胞活性，Conglactone A具有微弱的抗肿瘤活性；Conglactone B对白血病、人肺癌细胞、肝癌的抑制活性与对照药Cisplatin相当，其中对乳腺癌和结肠癌的活性优于对照药Cisplatin，因此Conglactone B有望被开发为肿瘤抑制剂，本发明为研制新的抗肿瘤药提供了新的先导化合物。
本发明可获得一种含恶唑环的杂合聚酮化合物及其制备方法和应用。
附图说明
图1表示化合物Conglactone A和Conglactone B的2D NMR(Methanol-d4)相关性；
图2表示化合物Conglactone A的1H-NMR谱图；
图3表示化合物Conglactone A的13C-NMR谱图；
图4表示化合物Conglactone A的DEPT 135谱图；
图5表示化合物Conglactone A的1H-1H COSY谱图；
图6表示化合物Conglactone A的HSQC谱图；
图7表示化合物Conglactone A的HMBC谱图；
图8表示化合物Conglactone A的NOESY谱图；
图9表示化合物Conglactone B的1H-NMR谱图；
图10表示化合物Conglactone B的13C-NMR谱图；
图11表示化合物Conglactone B的DEPT 135谱图；
图12表示化合物Conglactone B的1H-1H COSY谱图；
图13表示化合物Conglactone B的HSQC谱图；
图14表示化合物Conglactone B的HMBC谱图；
图15表示化合物Conglactone B的NOESY谱图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式一种含恶唑环的杂合聚酮化合物，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物为Conglactone A和Conglactone B；
Conglactone A的结构式如下：
Conglactone B的结构式如下：
具体实施方式二：本实施方式一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，按以下步骤进行：
步骤一：将链霉菌S.conglobatus以5～10％的接种量接种在固体培养基上，在25～32℃的温度条件下培养4～10d后，收集孢子；
步骤二：取步骤一中收集的孢子以5～10％的接种量接种至一级液体培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养3～4d，得到一级种子液；
步骤三：将步骤二中得到的一级种子液按1：(10～30)的比例接种至二级液体培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养3～4d，得到二级种子液；
步骤四：将步骤三中得到的二级种子液按1：(5～20)的比例接种至发酵培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养5～7d后，收集发酵液；
步骤五：从步骤四中收集的发酵液中提取，得到含恶唑环的杂合聚酮化合物，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物为Conglactone A和Conglactone B。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二不同点是：所述的固体培养基中含有1.5～2.5％的大豆粉、1.5～2.5％的D-甘露醇和1.5～2.5％的琼脂。
其他步骤与具体实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二或三不同点是：所述的一级液体培养基中含有2～5％的胰酶大豆肉汤、8～10.3％的蔗糖和0.4～0.6％的酵母提取物。
其他步骤与具体实施方式二或三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二至四之一不同点是：所述的二级液体培养基中含有2～5％的大豆粉、4～6％的葡萄糖、0.4～0.6％的CaCO3、4～6mg/L的CoCl2·6H2O和体积分数为0.15～0.25％的消泡剂。
其他步骤与具体实施方式二至四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式二至五之一不同点是：所述的发酵培养基中含有2～5％的大豆粉、4～6％的葡萄糖、0.4～0.6％的CaCO3和体积分数为0.15～0.25％的消泡剂。
其他步骤与具体实施方式二至五相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式二至六之一不同点是：步骤五中从收集的发酵液中提取含恶唑环的杂合聚酮化合物的具体步骤如下：
向发酵液中加入体积分数为0.05～0.1％的甲酸，然后用乙酸乙酯等体积萃取，乙酸乙酯萃取物经30～45℃下减压浓缩，得到浸膏；用甲醇重溶浸膏，过滤去渣后用石油醚萃取，去除石油醚层，剩下的甲醇溶液经浓缩后，通过柱色谱分离，得到Conglactone A和Conglactone B。
其他步骤与具体实施方式二至六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式二至七之一不同点是：柱色谱分离的具体步骤如下：
经正向硅胶柱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇溶液，洗脱溶剂配比梯度为体积比100：1至0：1；取目标馏分经ODS柱分离，洗脱溶剂梯度为30～100％的乙腈溶液，有机相中加入体积分数为0.05～0.1％的甲酸溶液，具体指先采用30％乙腈+70％水洗脱，随后逐渐减小溶剂极性，乙腈含量梯度增加至100％；再取目标馏分经正相硅胶柱分离，洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯-甲醇，洗脱溶剂配比梯度为体积比8：1：0至0：0：1，具体指先采用石油醚-乙酸乙酯(9/1，v/v)洗脱，随后逐渐增加溶剂极性，逐步增加乙酸乙酯含量，再逐步增加甲醇含量；取目标馏分用制备型HPLC，反向ODS柱进行最终分离，得到Conglactone A和Conglactone B。
其他步骤与具体实施方式二至七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式二至八之一不同点是：最终分离的条件为：5～10mL/min，50％乙腈，乙腈中含有0.05～0.1％甲酸。
其他步骤与具体实施方式二至八相同。
具体实施方式十：本实施方式一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的应用，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为白血病、肺癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。
采用以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例1：一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，按以下步骤进行：
(1)链霉菌S.conglobatus发酵：
将链霉菌S.conglobatus以10％的接种量接种在SFM固体平板培养基(2％大豆粉、2％D-甘露醇和2％琼脂)上，在30℃下培养5d后用棉棒收集孢子，将收集的孢子以10％的接种量接种至一级液体培养基(3％胰酶大豆肉汤、10.3％蔗糖和0.5％酵母提取物)，置于250mL装有弹簧的三角瓶内，30℃、220rpm摇瓶培养3天，得到一级种子液。取该一级种子液按1/10(v/v)接种至100mL二级液体培养基(3％大豆粉、5％葡萄糖、0.5％CaCO3，5mg/LCoCl2·6H2O和0.2％(v/v)消泡剂)，置于500mL装有弹簧的三角瓶内，30℃、220rpm摇瓶培养3天，得到二级种子液。取二级种子液按1/10(v/v)接种至100mL发酵培养基(3％大豆粉、5％葡萄糖、0.5％CaCO3和0.2％(v/v)消泡剂)，置于500mL装有弹簧的三角瓶内，30℃、220rpm摇瓶培养6天后收集发酵液12L。
所述的链霉菌S.conglobatus为市售菌株ATCC 31005。
(2)从链霉菌发酵产物中提取Conglactone A和Conglactone B：
向发酵液中加入0.1％(v/v)的甲酸，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液三次，乙酸乙酯萃取物经40℃减压浓缩后得浸膏。用300mL甲醇重溶该浸膏，将滤纸过滤去渣，用200mL石油醚通过分液滤斗去除油状物两次。剩下的甲醇溶液经浓缩后，通过拌样加载正向硅胶柱(Sillica gel，200-300目)，减压过柱，洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇，洗脱溶剂配比梯度为100：1至0：1(v/v)，获得6个馏分B1-B6，通过HPLC-MS检测含Conglactone A和ConglactoneB的馏分。进一步把目标馏分加载ODS柱，洗脱溶剂梯度为乙腈30％-100％，获得10～15个馏分。取目标馏分再次上样硅胶柱，洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯-甲醇(8：1：0至0：0：1，v/v/v)，共获得10～15个馏分，取目标馏分用制备型HPLC，反向ODS柱(YMC-Park C18，20×250mm，5μm)进行最终分离。分离条件为：8mL/min，50％乙腈(含0.1％甲酸)。最终获得Conglactone A和Conglactone B(白色粉末)纯化合物量分别为26mg和10mg。
一、化合物Conglactone A和Conglactone B的结构解析；
取1～10mg样品溶解于0.5mLMethanol-d4，用Aglient DD2 600MHz NMR核磁共振仪采集核磁数据。经1H-和13C-NMR数据分析确定化合物结构，使用高分辨质谱(HR-ESI-MS)分析确定化合物分子式。
表1为化合物ConglactoneA的核磁数据；
表1
表2为化合物ConglactoneB的核磁数据；
表2
二、化合物Conglactone A和Conglactone B的抗肿瘤细胞活性检测；
通过MTS法检测细胞活性。具体操作过程如下：首先接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μL，细胞提前12～24小时接种培养；加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40μM浓度初筛，每孔终体积200μL，每种处理均设3个复孔；显色：37℃培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μL和培养液100μL；悬浮细胞HL-60弃100μL培养上清液，每孔加20μL的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μL和培养液100μL的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值；比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制细胞的抑制率作图；阳性对照化合物：每次实验均设顺铂(DDP)为阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reedand Muench法)计算化合物的IC50值。
检测的肿瘤细胞包括人肺癌细胞(A549)、白血病(HL-60)、人肝癌癌细胞(SMMC-7721)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和人结肠癌细胞(SW480)。
测试结果如表3所示，Conglactone A具有微弱的抗肿瘤活性，Conglactone B对白血病、人肺癌细胞、肝癌的抑制活性与对照药Cisplatin相当，其中对乳腺癌和结肠癌的活性优于对照药Cisplatin，因此Conglactone B有望被开发为肿瘤抑制剂，本发明为研制新的抗肿瘤药提供了新的先导化合物。
表3为抑制肿瘤细胞IC50数值(μM)；
表3
Claims (10)
1.一种含恶唑环的杂合聚酮化合物，其特征在于所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物为Conglactone A和Conglactone B；
Conglactone A的结构式如下：
Conglactone B的结构式如下：
2.如权利要求1所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于该制备方法按以下步骤进行：
步骤一：将链霉菌S.conglobatus以5～10％的接种量接种在固体培养基上，在25～32℃的温度条件下培养4～10d后，收集孢子；
步骤二：取步骤一中收集的孢子以5～10％的接种量接种至一级液体培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养3～4d，得到一级种子液；
步骤三：将步骤二中得到的一级种子液按1：(10～30)的比例接种至二级液体培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养3～4d，得到二级种子液；
步骤四：将步骤三中得到的二级种子液按1：(5～20)的比例接种至发酵培养基，在25～32℃的温度条件下摇瓶培养5～7d后，收集发酵液；
步骤五：从步骤四中收集的发酵液中提取，得到含恶唑环的杂合聚酮化合物，所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物为Conglactone A和Conglactone B。
3.根据权利要求2所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于所述的固体培养基中含有1.5～2.5％的大豆粉、1.5～2.5％的D-甘露醇和1.5～2.5％的琼脂。
4.根据权利要求2所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于所述的一级液体培养基中含有2～5％的胰酶大豆肉汤、8～10.3％的蔗糖和0.4～0.6％的酵母提取物。
5.根据权利要求2所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于所述的二级液体培养基中含有2～5％的大豆粉、4～6％的葡萄糖、0.4～0.6％的CaCO3、4～6mg/L的CoCl2·6H2O和体积分数为0.15～0.25％的消泡剂。
6.根据权利要求2所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于所述的发酵培养基中含有2～5％的大豆粉、4～6％的葡萄糖、0.4～0.6％的CaCO3和体积分数为0.15～0.25％的消泡剂。
7.根据权利要求2所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于步骤五中从收集的发酵液中提取含恶唑环的杂合聚酮化合物的具体步骤如下：
向发酵液中加入体积分数为0.05～0.1％的甲酸，然后用乙酸乙酯等体积萃取，乙酸乙酯萃取物经30～45℃下减压浓缩，得到浸膏；用甲醇重溶浸膏，过滤去渣后用石油醚萃取，去除石油醚层，剩下的甲醇溶液经浓缩后，通过柱色谱分离，得到Conglactone A和Conglactone B。
8.根据权利要求7所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于柱色谱分离的具体步骤如下：
经正向硅胶柱分离，洗脱溶剂为二氯甲烷-甲醇溶液，洗脱溶剂配比梯度为体积比100：1至0：1；取目标馏分经ODS柱分离，洗脱溶剂梯度为30～100％的乙腈溶液，有机相中加入体积分数为0.05～0.1％的甲酸溶液；再取目标馏分经正相硅胶柱分离，洗脱体系为石油醚-乙酸乙酯-甲醇，洗脱溶剂配比梯度为体积比8：1：0至0：0：1；取目标馏分用制备型HPLC，反向ODS柱进行最终分离，得到Conglactone A和Conglactone B。
9.根据权利要求8所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的制备方法，其特征在于最终分离的条件为：5～10mL/min，50％乙腈，乙腈中含有0.05～0.1％甲酸。
10.如权利要求1所述的一种含恶唑环的杂合聚酮化合物的应用，其特征在于所述的含恶唑环的杂合聚酮化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤为白血病、肺癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116354899B (zh) | 2024-02-27 |
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