CN116350747A - 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法 - Google Patents

一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116350747A
CN116350747A CN202111625336.3A CN202111625336A CN116350747A CN 116350747 A CN116350747 A CN 116350747A CN 202111625336 A CN202111625336 A CN 202111625336A CN 116350747 A CN116350747 A CN 116350747A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microneedle
ziconotide
nano
entrapped
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111625336.3A
Other languages
English (en)
Inventor
郑稳生
宋开超
张秀立
张宇佳
谭晓川
郝玉梅
孟雅
乔培香
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Priority to CN202111625336.3A priority Critical patent/CN116350747A/zh
Publication of CN116350747A publication Critical patent/CN116350747A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1767—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法。通过本发明的方法制备得到的齐考诺肽纳米微针给药系统，可直接贴敷于皮肤表面，微针刺破皮肤角质层，将齐考诺肽递送入血以发挥药效，改变齐考诺肽仅能鞘内注射的临床现状，同时纳米微针的特点可以使齐考诺肽长时间均匀入血吸收，可以实现长效止痛的效果。

Description

一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法
技术领域
本发属于药物制剂领域，设计一种微针，特别涉及一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法。
背景技术
慢性疼痛是持续性疼痛，一般特指疼痛周期超过一个月以上，是许多病症伴生的影响机体生理、心理健康的症状。目前，患有慢性疼痛的患者数量逐步攀升，临床的治疗手段有限，已成为困扰人类健康的重要因素之一，也因此被人成为不死的癌症。当常规止疼不能控制时,可以通过种植泵经鞘内注射镇痛药物例如齐考诺肽等进行治疗。
齐考诺肽是一种源自锥蜗牛的神经毒性肽，包含25个氨基酸和三个二硫键。用于治疗不能耐受或对如鞘内注射吗啡和全身镇痛药等的其他治疗方法反应不佳的严重慢性疼痛患者。齐考诺肽通过抑制参与伤害性信号传导的N型钙离子通道，其确切的机制尚未阐明。在机体中，疼痛信号的传递主要通过脊髓背角神经递质受体调节,而钙离子的内流直接或间接的影响神经元兴奋性的调节以及次级神经递质的释放。N型钙离子通道在神经系统中广泛存在，几乎遍布于整个神经系统与神经系统组织，在脊髓背角中集中分布。齐考诺肽则可以选择性作用于遍布于神经系统中树突、轴突的终末支上的N型钙离子通道,抑制刺激的传入，以达到缓解、治疗慢性疼痛的作用。
齐考诺肽最早以“Prialt”的名称于2004年12月28日获得FDA批准上市，由TerseraTherapeuticsLlc销售。迄今为止，齐考诺肽仍是唯一一种被FDA批准使用的钙通道阻断肽，并且目前所上市的所有制剂均采用鞘内注射的给药方式。鞘内注射由于其治疗方式和操作手段的特殊性，决定了患者在接受治疗的过程中依从性极低，整个治疗过程需要专门人员进行，注射过程繁琐，且容易对患者产生创面以及注射恐惧，以及鞘内注射还有可能引发部分注射并发症，特别的，对于慢性疼痛的等需要长期治疗的疾病，需要定期进行给药，更需要一种简单、安全、高效、依从性高的给药手段。
发明内容
针对以上现有技术的缺陷，本发明提供一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针，还提出一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽的纳米微针，其特征在于：纳米微针的活性物质是齐考诺肽，纳米微针由含有包载修饰后的齐考诺肽的水凝胶前驱体溶液固化制得；其特征还在于：纳米微针中用于包载活性物质的材料选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、人工合成磷脂中的一种或多种；纳米微针中用于修饰包载活性物质后的微粒的材料选自冰片、麝香、苏合香、安息香中的一种或多种；纳米微针中水凝胶前驱体材料选自聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、透明质酸、壳聚糖、果胶、海藻酸钠中的一种或多种。
进一步，本发明提供一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针，还具有以下特征：所述齐考诺肽在水凝胶前驱体溶液中的终浓度为20～50mg/mL。
进一步，本发明提供一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针，还具有以下特征：其中，所述微针的基底厚度为500μm～1mm，针体高度为400μm～1000μm，针底直径为20～400μm；方形微针的基底边长尺寸为1.2～15cm，圆形微针的基底直径尺寸为1.5～15cm。
进一步，本发明提供一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针，还具有以下特征：其中，所述微针刻有垂直交叉的易分割划线，将微针平均分为4份。
本发明还提供上述用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针的制备方法，包括以下步骤：
第一，制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
第二，将齐考诺肽与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、人工合成磷脂中的一种或多种材料充分混合，经制备得到经包载的齐考诺肽的微粒；
其中，制备方法可根据包载材料的具体种类选择薄膜蒸发法、超声波法、二次乳化法、反相蒸发法、注入法等。
其中，制备得到的经包载的齐考诺肽的微粒可以是脂质体、纳米粒、纳米胶束等。
第三，使用冰片、麝香、苏合香、安息香中的一种或多种修饰材料对上述微粒进行表面修饰；其中，制备方法可根据修饰材料的具体种类选择薄膜蒸发法、超声波法、二次乳化法、反相蒸发法、注入法等。
其中，上述步骤的第一与第二，可进行合并进行。
第四，将上述经包载、修饰后的微粒与聚乙烯醇、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、透明质酸、壳聚糖、果胶、海藻酸钠中的一种或多种进行混合制备，得到齐考诺肽前驱体水凝胶；
第五，将上述齐考诺肽前驱体水凝胶灌入第一步制得的模具中，经固化即灌模、固化，得到齐考诺肽纳米微针。
其中，固化方法可根据水凝胶前驱体的具体种类选择吹干、加热、光交联、离子交联等。
本发明的有益之处在于：
通过本发明的方法制备得到的一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针是一种可持续发挥药效的缓控释给药系统，其特点是改变了齐考诺肽临床上只能通过鞘内注射的单一的给药方式，给药方式更加灵活，对或者不会造成二次创伤、其他损伤或其他并发症。
通过本发明的方法制备得到的一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针经二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、人工合成磷脂中的一种或多种材料的包载，可以保护齐考诺肽结构的稳定性，进行保证药效的稳定性。
通过本发明的方法制备得到的一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针经冰片、麝香、苏合香、安息香中的一种或多种材料修饰，可以促进载有齐考诺肽的微粒更容易的透过血脑屏障、血脊屏障，进而在脑脊液、全身范围内发挥药效。
除此以外，由于齐考诺肽具有一定毒性，在临床应用中，齐考诺肽使用剂量随着给药时间提高，通过本发明的方法制备得到的一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针刻有垂直交叉的易分割划线，可容易的将微针平均分为4份，在不同阶段实现不同的给药剂量，具体为：在临床使用中，第一周给药时，每次取用微针的均匀的1/4片；第二周给药时，每次取用两份微针的均匀的1/4片；两周之后的给药时，每次取用整张微针。
附图说明
图1按本发明实施例1制备方法制备得到的齐考诺肽纳米微针的结构示意图；
1：易撕划线；
2：微针针体；
3：微针基底。
图2纳米微针中齐考诺肽的包载修饰示意图；
1：齐考诺肽药物分子；
2：包载材料；
3：修饰材料；
4：水凝胶基质。
图3一种齐考诺肽纳米微针实施例2的实物图；～
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。并且，需要特别指出的是，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
实施例1：一种齐考诺肽纳米微针的制备
1、处方(1000片)
Figure BDA0003438673210000031
Figure BDA0003438673210000041
2、制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
设计齐考诺肽微针贴片尺寸，其中，微针的基底厚度为设定为500μm，针体高度为400μm，针底直径为20μm；微针贴片为方形微针贴片，基底边长尺寸为1.2cm。使用3D打印技术打印微针模具，备用。
3、包载齐考诺肽的纳米微粒的制备
采用薄膜分散法制备包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒，按10:10:2的比例称取卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和齐考诺肽，将其共同溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在40℃、200rpm、600真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化2h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
4、包载齐考诺肽纳米微粒的表面修饰
采用薄膜分散法对包载齐考诺肽纳米微粒进行表面修饰，按上述包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒与冰片44:1的比例，共同溶解于甲醇中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在37℃、100rpm、600真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化2h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
5、一种齐考诺肽纳米微针的制备
采用两次浇注法制备针尖负载经包载、修饰的齐考诺肽纳米脂质体微粒的水凝胶纳米微针。具体操作为，将37.5g透明质酸溶于100mL水中，将40g壳聚糖溶解于100mL甲醇中，二者混匀，并将上述经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒加入其中，在旋转蒸发仪中蒸干甲醇，加入适量纯水得到前驱体，旋转蒸发仪条件设置为在37℃、200rpm、300真空度。随后，将500μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子3000rpm离心30min，使前驱体溶液充分进入微针模板，形成微针针体的基本雏形，进行第一次加热固化。随后，再次将300μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子3000rpm离心30min，使微针模板中充满前驱体溶液，多余溶液收集重复使用。充满前驱体溶液的微针模板在真空干燥机中真空3小时进行固化，之后剥离模板，经激光雕刻垂直交叉的易分割划线，得到一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针。
使用时，直接将纳米微针贴于局部慢性疼痛时的患处或全身慢性疼痛时的适处。
实施例2：一种齐考诺肽纳米微针的制备
1、处方(1000片)
Figure BDA0003438673210000042
Figure BDA0003438673210000051
2、制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
设计齐考诺肽微针贴片尺寸，其中，微针的基底厚度为设定为1mm，针体高度为600μm，针底直径为250μm；微针贴片为方形微针贴片，基底边长尺寸为1.45cm。使用3D打印技术打印微针模具，备用。
3、包载齐考诺肽的纳米微粒的制备
采用薄膜分散法制备包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒，按5:5:10:5的比例称取齐考诺肽、大豆磷脂、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，将其共同溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在45℃、200rpm、1200真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化3h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
4、包载齐考诺肽纳米微粒的表面修饰
采用薄膜分散法对包载齐考诺肽纳米微粒进行表面修饰，按上述包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒与苏合香25:1的比例，共同溶解于甲醇中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在37℃、100rpm、600真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化2h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
5、一种齐考诺肽纳米微针的制备
采用两次浇注法制备针尖负载经包载、修饰的齐考诺肽纳米脂质体微粒的水凝胶纳米微针。具体操作为，将32g透明质酸溶于50mL水中，将42g壳聚糖溶解于50mL甲醇中，二者混匀，并将上述经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒加入其中，在旋转蒸发仪中蒸干甲醇，加入适量纯水得到前驱体，旋转蒸发仪条件设置为在37℃、100rpm、450真空度。随后，将500μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子5000rpm离心20min，使前驱体溶液充分进入微针模板，形成微针针体的基本雏形。随后，再次将200μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子5000rpm离心20min，使微针模板中充满前驱体溶液，多余溶液收集重复使用。充满前驱体溶液的微针模板在真空干燥机中真空5小时进行固化，之后剥离模板，得到一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针。
使用时，直接将纳米微针贴于局部慢性疼痛时的患处或全身慢性疼痛时的适处。
实施例3：一种齐考诺肽纳米微针的制备
1、处方(1000片)
Figure BDA0003438673210000052
2、制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
设计齐考诺肽微针贴片尺寸，其中，微针的基底厚度为设定为0.8mm，针体高度为1000μm，针底直径为350μm；微针贴片为圆形微针贴片，基底边长尺寸为5cm。使用3D打印技术打印微针模具，备用。
3、包载齐考诺肽的纳米微粒的制备
采用薄膜分散法制备包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒，按4:30的比例称取齐考诺肽和卵磷脂，将其共同溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在50℃、100rpm、500真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化2h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
4、包载齐考诺肽纳米微粒的表面修饰
采用薄膜分散法对包载齐考诺肽纳米微粒进行表面修饰，按上述包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒与冰片34:1的比例，共同溶解于甲醇中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在37℃、200rpm、500真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化2h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
5、一种齐考诺肽纳米微针的制备
采用两次浇注法制备针尖负载经包载、修饰的齐考诺肽纳米脂质体微粒的水凝胶纳米微针。具体操作为，将65g海藻酸钠溶于100mL水中，并将上述经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒加入其中，在剪切机下高速剪切30min，充分混匀，加入适量纯水得到前驱体。随后，将300μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子3000rpm离心20min，使前驱体溶液充分进入微针模板，形成微针针体的基本雏形，进行第一次加热固化。随后，再次将300μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子3000rpm离心20min，使微针模板中充满前驱体溶液，多余溶液收集重复使用。充满前驱体溶液的微针模板在真空干燥机中真空5小时进行固化，之后剥离模板，得到一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针。
使用时，直接将纳米微针贴于局部慢性疼痛时的患处或全身慢性疼痛时的适处。
实施例4：一种齐考诺肽纳米微针的制备
1、处方(1000片)
Figure BDA0003438673210000061
2、制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
设计齐考诺肽微针贴片尺寸，其中，微针的基底厚度为设定为0.6mm，针体高度为500μm，针底直径为400μm；微针贴片为方形微针贴片，基底边长尺寸为8cm。使用3D打印技术打印微针模具，备用。
3、包载齐考诺肽的纳米微粒的制备
采用薄膜分散法制备包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒，按3:25的比例称取齐考诺肽和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG，将其共同溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在37℃、100rpm、600真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化1h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
4、包载齐考诺肽纳米微粒的表面修饰
采用薄膜分散法对包载齐考诺肽纳米微粒进行表面修饰，按上述包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒、冰片和樟脑为28:1:1的比例，共同溶解于甲醇水(50:50)溶液中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在37℃、100rpm、600真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化1h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
5、一种齐考诺肽纳米微针的制备
采用两次浇注法制备针尖负载经包载、修饰的齐考诺肽纳米脂质体微粒的水凝胶纳米微针。具体操作为，将30g透明质酸溶于50mL水中，将20g果胶溶解于50mL碱性水中，二者混匀，并将上述经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒加入其中，加入适量纯水混匀，高速剪切机下剪切，之后调整渗透压，得到前驱体。随后，将500μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子3000rpm离心30min，使前驱体溶液充分进入微针模板，形成微针针体的基本雏形，进行第一次加热固化。随后，再次将300μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子3000rpm离心30min，使微针模板中充满前驱体溶液，多余溶液收集重复使用。充满前驱体溶液的微针模板在烘箱中烘干12小时进行固化，之后剥离模板，得到一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针。
使用时，直接将纳米微针贴于局部慢性疼痛时的患处或全身慢性疼痛时的适处。
实施例5：一种齐考诺肽纳米微针的制备
1、处方(1000片)
Figure BDA0003438673210000071
2、制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
设计齐考诺肽微针贴片尺寸，其中，微针的基底厚度为设定为1mm，针体高度为750μm，针底直径为300μm；微针贴片为方形微针贴片，基底边长尺寸为12cm。使用3D打印技术打印微针模具，备用。
3、包载齐考诺肽的纳米微粒的制备与修饰
采用薄膜分散法制备包载、修饰的齐考诺肽纳米脂质体微粒，按5:15:5的比例称取齐考诺肽、大豆磷脂和脑磷脂，将其共同溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中，共溶液置于旋转蒸发仪中，在40℃、200rpm、800真空度下进行旋转蒸发，直至全部有机溶剂挥发完毕，蒸发后瓶内薄膜使用10mL纯水充分混匀溶解，并继续在37℃下水化4h，水化过程中每个15min，超声1min，水化结束后即得到包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒。
4、一种齐考诺肽纳米微针的制备
采用两次浇注法制备针尖负载经包载、修饰的齐考诺肽纳米脂质体微粒的水凝胶纳米微针。具体操作为，将74.2g透明质酸溶于90mL水中，并将上述经修饰的包载齐考诺肽的纳米脂质体微粒加入其中，加入适量纯水，充分剪切混匀，得到前驱体。随后，将500μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子5000rpm离心40min，使前驱体溶液充分进入微针模板，形成微针针体的基本雏形，进行第一次加热固化。随后，再次将200μL前驱体溶液滴入到微针模板中，使用吊篮转子5000rpm离心40min，使微针模板中充满前驱体溶液，多余溶液收集重复使用。充满前驱体溶液的微针模板在真空干燥机中真空5小时进行固化，之后剥离模板，得到一种用于慢性疼痛治疗的齐考诺肽纳米微针。
使用时，直接将纳米微针贴于局部慢性疼痛时的患处或全身慢性疼痛时的适处。
实验例1：本发明一种齐考诺肽纳米微针的体外微针插入皮肤能力的研究
使用SD大鼠腹部皮肤评估齐考诺肽纳米微针的体外微针插入皮肤能力，本实验例使用的微针为实施例2制备得到的微针。首先，取下SD大鼠腹部皮肤，除毛，并将其固定在泡沫板上。将本发明的齐考诺肽纳米微针针尖朝下置于皮肤上，大拇指按压2min。随后，取走微针，将皮肤表面使用生理盐水擦拭干净，并吸走生理盐水，借助放大镜观察并记录微针插入的针孔数目。根据皮肤上微针留下的针孔数目与微针贴片上的针体数目计算插入比。同时，借助组织冷冻切片技术和image J软件观察、分析并记录微针针体插入皮肤的深度。
结果显示，本发明实施例2的齐考诺肽纳米微针插入皮肤2min后，借助放大镜观察并记录微针插入的针孔数目与微针贴片上的针体数目完全一致，表明微针针体全部插入皮肤，其插入比为100％。另外，同时借助组织冷冻切片技术和image J软件观察、分析得到的微针针体插入皮肤的深度约为300μm，此深度已透过皮肤角质层，到达真皮层，即本发明的齐考诺肽纳米微针具有足够的机械强度刺穿皮肤角质层，促进药物经皮传递。
实验例2：本发明一种齐考诺肽纳米微针的体外微针溶解行为的研究
本发明的一种齐考诺肽纳米微针属于水凝胶纳米微针，其针体为可溶性针体，因此借助SD大鼠皮肤进行针体的体外溶解实验，本实验例使用的微针为实施例2制备得到的微针。首先，取下SD大鼠腹部皮肤，除毛，并将其固定在泡沫板上。将本发明的齐考诺肽纳米微针针尖朝下置于皮肤上，大拇指按压不同时间后，取走微针并用体视显微镜观察针体形貌变化，并借助image J软件分析微针针体的大小尺寸的变化。
结果显示：本发明实施例2的齐考诺肽纳米微针针体的溶解程度随插入皮肤的时间增加而增加。插入皮肤1min，微针针体快速溶解，针体总体溶解程度约为总针体的30％；插入皮肤2min，微针针体快速溶解，针体总体溶解程度约为总针体的50％；插入皮肤3min，微针针体溶解速度减慢，针体总体溶解程度约为总针体的58％；插入皮肤4min，微针针体溶解速度降低，针体总体溶解程度约为总针体的61％；插入皮肤6min，针体总体溶解程度约为总针体的63％；在6min之后，微针针体开始进入缓释阶段，可以在快速达到治疗窗的同时，起到长效释药的作用。
实验例3：本发明一种齐考诺肽纳米微针的体外微针药物释放行为的研究
采用透皮扩散池测定本发明的齐考诺肽纳米微针的体外药物释放行为，本实验例使用的微针为实施例2制备得到的微针。将齐考诺肽纳米微针贴在一定大小的医用胶带上，微针基底与胶带接触，针尖朝下置于皮肤上经上述处理后的SD大鼠皮肤上，大拇指按压2min，随后立马转移到预先准备好的Franz透皮扩散池上，置于透皮扩散仪中。接收池中设置7.1mL PBS缓冲液，温度设置为32℃，转子转速设置为250rpm。在透皮扩散仪工作5min、10min、30min和60min时，分别从扩散池的接收池中取1mL液体，并补充1mL补充液，待所有取样结束后，借助高效液相色谱法测定各点中齐考诺肽的含量并计算累计释放量。
结果显示：本发明实施例2的齐考诺肽纳米微针插入皮肤后的开始的5min里，齐考诺肽突释，其累计释放量约为40％；在微针插入皮肤后的10min时，其释放速度依然很快，累计释放量约为60％；在微针插入皮肤后的30min时，齐考诺肽的累计释放量达到约80％；在微针插入皮肤后的60min时，齐考诺肽的累计释放量达到近100％。
实验例4：本发明一种齐考诺肽纳米微针的大鼠个体安全性与组织刺激性的研究
本实验例使用的微针为实施例2制备得到的微针。雄性SD大鼠(体重200～250g)按数字随机表法设置分组，(1)齐考诺肽鞘内注射给药组、(2)齐考诺肽微针透皮给药组、(3)吗啡口服给药组、(4)微针基质透皮给药组。每组6只，分别使用下述分组设置中的药物对大鼠进行口服、鞘内注射以及经皮给药，给药后饲养一定时间，观察大鼠的行为状态，以及存活状态。以上，所有注射组注射体积均为10uL，所有灌胃组灌胃体积均为200uL。之后处死大鼠，取脑、心、肝、脾、肺、肾组织进行H&E染色，观察比较各组织的病理状态。
结果显示，各组SD大鼠在给药后均为出现死亡的情况，说明本发明实施例2的齐考诺肽纳米微针同对照组一样安全性良好。组织病理学结果显示，本发明实施例2的齐考诺肽纳米微针在给药后，未见明显的淋巴细胞浸润，未见组织损伤或坏死，同样表名本发明的齐考诺肽纳米微针具有良好的安全性。
实验例5：本发明一种齐考诺肽纳米微针的药效学的研究
本实验例使用的微针为实施例2制备得到的微针。选用SPF级SD大鼠，体质量200～250g，模型建立参照H.B.Jia等文献报道，按1500mg/kg对大鼠进行腹膜内注射注射乌拉坦麻醉大鼠，俯卧固定于操作台，腹下垫薄垫，局部剃毛消毒，沿L4-6脊柱中线切皮，钝性分离脊柱右侧肌肉组织，切除L5横突，暴露并识别L5脊神经，用3-0的丝线结扎并切断右侧腰5脊神经，缝合并关闭切口。假手术组除了不切断L5脊神经以外，其余操作与手术组完全相同，术中及术后恢复均置大鼠与恒温电子电热毯保温。于术后第7～14天，给予不同分组的药物干预，给药时间每天上午7:00～8:00。
雄性SD大鼠(体重200～250g)按数字随机表法分为如下组，每组6只：(1)假手术组(假手术+等量生理盐水口服及腹腔注射)、(2)L5SNT组(L5脊神经切断+等量生理盐水口服及腹腔注射)、(3)齐考诺肽注射给药组(L5SNT+齐考诺肽鞘内注射)、(4)齐考诺肽微针给药高浓度组(L5SNT+齐考诺肽微针给药释药剂量约20mg/d)、(5)齐考诺肽微针给药中浓度组(L5SNT+齐考诺肽微针给药释药剂量约10mg/d)、(6)齐考诺肽微针给药低浓度组(L5SNT+齐考诺肽微针给药释药剂量约5mg/d)、(7)微针基质组(L5SNT+空白微针透皮给药)、(8)吗啡组(L5SNT+吗啡10mg/kg)，所有注射组注射体积均为10uL，所有灌胃组灌胃体积均为200uL。所有大鼠均术后第7d开始药物干预，连续7d。
动物造模前第3天、造模当天、造模后第7天开始给药后6小时进行热刺激撤足潜伏值的测定，使用足底测试仪检测大鼠后肢足跟部皮肤对热伤害性刺激的反应。每只大鼠热刺激强度以正常大鼠光照15s左右出现撤足反应为宜，为防止长时间热刺激造成组织损伤，热光源自动关闭时间为20s，实验期间，每5min作为时间间隔对大鼠双侧后足各测3次，3次撤足潜伏期取平均值，并做统计学分析。
结果表明，在造模前，各SD大鼠的热刺激撤足潜伏值均约为10.0s，造模后，假手术组(假手术+等量生理盐水口服及腹腔注射)热刺激撤足潜伏值仍约为10.0，各手术组则均降低至7.5s，在造模之后7天开始给药，给药前再次测定各组大鼠的热刺激撤足潜伏值，其结果基本维持造模后的热刺激撤足潜伏值。各组按实验设定进行给药，给药后6小时再次测定大鼠的热刺激撤足潜伏值，假手术组热刺激撤足潜伏值仍约为10.0s，造模组则约为7.0s，各给药组热刺激撤足潜伏值均有上升，其中，齐考诺肽注射给药组(L5SNT+齐考诺肽鞘内注射)约为14.0s，齐考诺肽微针给药高浓度组(L5SNT+齐考诺肽微针给药释药剂量约20mg/d)约为17.0s，齐考诺肽微针给药中浓度组(L5SNT+齐考诺肽微针给药释药剂量约10mg/d)约为16.0s，齐考诺肽微针给药低浓度组(L5SNT+齐考诺肽微针给药释药剂量约5mg/d)约为14.0s，微针基质组(L5SNT+空白微针透皮给药)约为7.5s，吗啡组(L5SNT+吗啡10mg/kg)约为12.5s。说明微针基质作为不含齐考诺肽的部分，不具备止疼效果；而齐考诺肽与吗啡均具有有效的缓解、治疗慢性疼痛的作用，且齐考诺肽的药物作用效果要强于吗啡，同时本发明的齐考诺肽纳米微针低、中、高剂量组的药物作用效果呈现浓度依赖性，在一定的范围内，给药剂量越高，药物的治疗慢性疼痛的效果越好，且此使用剂量下，其效果均优于齐考诺肽鞘内注射组。说明本发明实施例2的齐考诺肽纳米微针具有良好的缓解、治疗慢性疼痛的效果。

Claims (8)

1.一种齐考诺肽纳米微针，其特征在于，
纳米微针包括活性物质、包载活性物质的材料、修饰活性物质的材料和前驱体材料；
所述的活性物质选自齐考诺肽；
所述的纳米微针中用于包载活性物质的材料选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、人工合成磷脂中的一种或多种；
所述修饰活性物质的材料选自冰片、麝香、苏合香、安息香中的一种或多种；
所述前驱体材料选自聚乙烯醇、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、透明质酸、壳聚糖、果胶、海藻酸钠中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的齐考诺肽纳米微针，其特征在于，
其中，所述齐考诺肽在水凝胶前驱体溶液中的终浓度为20～50mg/mL。
3.根据权利要求1所述的齐考诺肽纳米微针，其特征在于，
其中，所述微针的基底厚度为500μm～1mm，针体高度为400μm～1000μm，针底直径为20～400μm；方形微针的基底边长尺寸为1.2～15cm，圆形微针的基底直径尺寸为1.5～15cm。
4.根据权利要求1所述的齐考诺肽纳米微针，其特征在于，其中，所述微针刻有垂直交叉的易撕划线，将微针平均分为4份。
5.权利要求1-4任一项所述的齐考诺肽纳米微针的制备方法，其特征在于，
纳米微针为经过包载、修饰的水凝胶微针；
纳米微针由含有包载修饰后的齐考诺肽的水凝胶前驱体溶液固化制得；
所述微针的制备方法包含以下步骤：
第一，制备纳米微针尺寸的纳米微针模具；
第二，将齐考诺肽与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、人工合成磷脂中的一种或多种材料充分混合，经制备得到经包载的齐考诺肽的微粒；
其中，制备方法可根据包载材料的具体种类选择薄膜蒸发法、超声波法、二次乳化法、反相蒸发法、注入法；
其中，制备得到的经包载的齐考诺肽的微粒可以是脂质体、纳米粒、纳米胶束等；
第三，使用冰片、麝香、苏合香、安息香中的一种或多种修饰材料对上述微粒进行表面修饰，或本步与上步合并进行；
第四，将上述经包载、修饰后的微粒与聚乙烯醇、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、透明质酸、壳聚糖、果胶、海藻酸钠中的一种或多种进行混合制备，得到齐考诺肽前驱体水凝胶；
第五，将上述齐考诺肽前驱体水凝胶灌入第一步制得的模具中，经固化即得到齐考诺肽纳米微针；
其中，固化方法可根据水凝胶前驱体的具体种类选择吹干、加热、光交联、离子交联等。
6.权利要求1-4任一项所述的齐考诺肽纳米微针的使用方法，其特征在于，
其中，所述微针在第一周给药时，每次取用微针的均匀的1/4片；第二周给药时，每次取用两份微针的均匀的1/4片；两周之后的给药时，每次取用整张微针。
7.根据权利要求6所述的齐考诺肽纳米微针的使用方法，其特征在于，
其中，所述微针的每次给药，给药间隔可以是每12小时、每天或每两天。
8.权利要求1所述的一种齐考诺肽纳米微针在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。
CN202111625336.3A 2021-12-28 2021-12-28 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法 Pending CN116350747A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111625336.3A CN116350747A (zh) 2021-12-28 2021-12-28 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111625336.3A CN116350747A (zh) 2021-12-28 2021-12-28 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116350747A true CN116350747A (zh) 2023-06-30

Family

ID=86928934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111625336.3A Pending CN116350747A (zh) 2021-12-28 2021-12-28 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116350747A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109528695B (zh) 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法
He et al. Intradermal implantable PLGA microneedles for etonogestrel sustained release
EP2915557B1 (en) Retinoic acid microneedle
AU2012247089B2 (en) Microneedle assembly formulation for skin treatment
ES2478623T3 (es) Perforador de solución sólido que contiene partículas de medicamentos y/o partículas adsorbentes de medicamentos
CN113133991B (zh) 秋水仙碱可溶性微针贴片及其制备方法
CN101554369B (zh) 一种外用复合油纳米乳喷雾剂和滴眼剂及其制备方法
CN107349175A (zh) 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法
KR20160125420A (ko) 진피 내 목적 물질 유치용 마이크로니들 제제 투여 부재 및 마이크로니들 제제 신속 투여 기구
CN114146048B (zh) 一种针药一体化水凝胶微针
CN108464967A (zh) 一种用于皮下药物可控释放的生物针及其制备方法
CN114099414A (zh) 一种可控缓释药物的微针及其制备方法
Vijayan et al. Transdermal delivery of repaglinide from solid lipid nanoparticles in diabetic rats: in vitro and in vivo studies
CN116350747A (zh) 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法
TW201416074A (zh) 長效止痛藥癸二醯雙那布扶林酯－ｐｌｇａ控釋劑型
KR101605711B1 (ko) 한방 조성물이 코팅된 미세침 및 이의 제조방법
KR20220116085A (ko) 후코이단성분이 포함된 마이크로니들 패치
Liu et al. Recent advances and perspectives of microneedles as transdermal delivery vehicles for analgesic medications
CN116712665A (zh) 一种光热-化疗联合治疗剂及其制备方法和应用
RU2804809C1 (ru) Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных
Chu et al. Flurbiprofen Microneedle Patches for the Management of Acute Postoperative Pain
CN116650477B (zh) 用于抗血小板聚集的含奥扎格雷钠的药物组合物及其制备方法
CN220989408U (zh) 一种微针贴片
CN117085112A (zh) 一种无针注射用齐考诺肽及其制备方法
CN117427028A (zh) 一种微型经皮给药平台及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination