RU2804809C1 - Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных - Google Patents
Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных Download PDFInfo
- Publication number
- RU2804809C1 RU2804809C1 RU2023109948A RU2023109948A RU2804809C1 RU 2804809 C1 RU2804809 C1 RU 2804809C1 RU 2023109948 A RU2023109948 A RU 2023109948A RU 2023109948 A RU2023109948 A RU 2023109948A RU 2804809 C1 RU2804809 C1 RU 2804809C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patch
- microneedle
- cone
- hemostimulation
- mold
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к онкологии, и касается средства коррекции нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием. Может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных, а также для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий. Способ заключается в том, что изготавливают микроигольную силиконовую форму с квадратным основанием площадью 100 см и 100 конусообразными лунками глубиной 5 мм, расположенными рядами, конусообразные лунки заполняют раствором гиалуроновой кислоты, смешанным с филграстимом в соотношении 1:2-1:10. Затем производят дегазацию формы при давлении 40 мбар с последующей дегидратацией при температуре +3°С в течение 48 часов. На поверхности патча при помощи биосовместимого клея фиксируют пленку из медицинского фторопласта-4 с отрицательным зарядом (электрет) толщиной 20 микрон и площадью 9 см2, обработанную коронным разрядом с напряжением 50 кВ, после чего патч извлекают из силиконовой формы. Достигается возможность активного отсроченного направленного переноса терапевтического средства после наложения накожного патча в ткани тела пациента. 1 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и ветеринарии, конкретно к онкологии, и касается средства коррекции нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием. Может быть использовано для гемостимуляции одновременно с проведением курса химиотерапии онкологических больных, а также для сокращения продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий.
Известно, что лейкопения является одним из наиболее часто встречаемых осложнений химиотерапии онкологических больных, опосредуя увеличение риска развития инфекции. Снижение количества лейкоцитов периферической крови развивается, как правило, на 10-14 день после проведения курса. В настоящее время для профилактики и лечения лейкопении и, в частности, нейтропении после химиотерапии используют препараты, содержащие рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор. Одним из таких препаратов является филграстим, который содержит в основе рекомбинантную форму гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и представляет собой стерильную бесцветную жидкость для парентерального введения. Г-КСФ является гемопоэтическим фактором роста, стимулирующим пролиферацию, дифференцировку и созревание гранулоцитов (Roberts A.W., 2005). После подкожного и внутривенного введения элиминации филграстима из организма протекает в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение периода полувыведения филграстима из сыворотки как у здоровых людей, так и у больных с опухолями составляет около 3,5 ч; скорость клиренса приблизительно 0,5-0,7 мл/мин/кг. Равновесная концентрация достигается только при непрерывных 24-часовых внутривенных инфузиях филграстима в дозе 20 мкг/кг в течение 11-20 дней без признаков кумуляции в течение наблюдаемого периода. Поэтому в рутинной клинической онкологической практике введение филграстима назначают на 2-5 день после курса цитостатиков. В ряде случаев соблюдение такого предписания на практике часто представляет значительные трудности, поскольку требует повторного посещения пациентом медицинского учреждения и проведения дополнительных инъекций, тогда как именно в этот период наблюдается максимальное проявление побочных осложнений химиотерапии системного характера (неукротимая рвота, диарея, лихорадка, яейтротоксичность и т.д.).
Для того чтобы избежать травматичного внутрисосудистого введения лекарственных средств, было предложено вводить их трансдермально с помощью аппликаторов или пластырей. Например, известен грансдермальный пластырь с целью введения биологически активных соединений, который включает фосфатное соединение токоферола и полимерный носитель, и способ его изготовления [RU 2553350]. С этой целью также предложено применение устройств, надрезающих или прокалывающих эпидермальный слой кожи, что призвано облегчить проникновение лекарственных соединений в дермальный слой. Известно устройство для диффузионного введения лекарственных средств через кожу с помощью микроигл [US 6132755 A]. Также известен способ получения устройства для нанесения на кожу поверхностных повреждений за счет воздействия на нее микровыступов или лезвий [US 5879326 A]. Известен способ лечения акне устройством для прокалывания рогового слоя, которое содержит снабженный микровыступами элемент, имеющий поверхность контакта с кожей и множество микровыступов для прокалывания рогового слоя на данной поверхности, выполненное с возможностью перемещения упомянутого снабженного микровыступами элемента поперечно по отношению к поверхности кожи во время контакта с кожей. [RU 2414257 С2].
Все эти способы предполагают только облегчение внесения лекарственного средства в поверхностные слои кожи с дальнейшим его распространением в глубь тканей путем диффузии в межтканевой жидкости с последующим проникновением в системный кровоток через систему капилляров дермы.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ изготовления микроигольного аппликатора, представляющего собой биорастворимую микроигольную матрицу, содержащую более одной микроиглы, несущей лекарственное средство, и подложку [RU 2652567 С1]. Микроиглы матрицы состоят из двух частей, первая часть, которая обращена к острию микроиглы, составляет 60-95% от высоты микроиглы и выполнена из смеси несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, вторая часть, составляющая оставшуюся высоту микроиглы до основания микроиглы, выполнена из биорастворимого компонента. В качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, причем соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно. При изготовлении микроигольного аппликатора микроиглы микроигольной матрицы выполняют по высоте из двух частей, для формирования первой части в конусообразные лунки пресс-формы на высоту 60-95% высоты этих лунок помещают смесь несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, производят выдержку смеси при отрицательном давлении и проводят процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов; для формирования второй части оставшийся объем лунок заполняют биорастворимым компонентом, также производят его выдержку при отрицательном давлении, далее выполняют процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов, выше лунок размещают подложку.
Недостатком данного изобретения является то, что поступление лекарственных веществ в дерму кожи осуществляется путем пассивной диффузии в окружающие ткани, что не гарантирует проникновение терапевтического средства в нижележащий слой дермы, инъецированный кровеносными сосудами.
Для усиления обменных процессов в тканях предложено использовать электреты - диэлектрики, подвергшиеся внешнему воздействию, которое привело к поляризации материала, характеризуемой эффективной поверхностной плотностью заряда, и сохраняющие поляризованное состояние длительное время, что обеспечиваем существование электрического поля вокруг обработанного материала. Известно о применении электретов в медицине. Например, используют пленку электретную полимерную лечебную «Полимедэл» производства ООО «НПФ «Элмет» толщиной 10-30 мкм на основе медицинского фторопласта-4 с отрицательным зарядом, поверхностная плотность которого соответствует менее 10-6 Кл/мл. Согласно опубликованным данным, под влиянием поля, создаваемого «Полимедэлом», в тканях организма отмечается направленное движение ионов (то есть электрический ток), а также - колебания дипольных молекул, из которых в значительной степени состоят белковые структуры, что способствует улучшению кровообращения в мелких сосудах и скорости обмена веществами между клетками и окружающей их средой (В.А. Дробышев, 2010, https.//argo.pro/upload/iblocky8b2/polymedel-dobavit.pdf).
Задачей, решаемой данным изобретением, является создание способа получения биодеградируемого микроигольного накожного аппликатора (патча) для коррекции последствий нарушения гемопоэза, вызванного цитостатическим воздействием, предусматривающего возможность активного переноса молекул терапевтического средства в глубокие слои кожи пациента за счет электростатического поля, индуцируемого подложкой, представляющей собой пленку из электрета.
Отличием заявляемого способа является использование электрета для создания вокруг биодеградируемого микроигольного накожного патча электростатического поля с целью усиления микроциркуляции и транспортировки лекарственного средства в сеть кровеносных сосудов дермы.
Технический результат
Заявляемое изобретение обеспечивает возможность активного отсроченного направленного переноса терапевтического средства, например, Г-КСФ, после наложения накожного патча в ткани тела пациента.
Задача решается тем, что изготавливают микроигольную силиконовую форму с квадратным основанием площадью 100 см2 и 100 конусообразными лунками глубиной 5 мм, расположенными рядами. Для получения патча конусообразные лунки заполняют раствором гиалуроновой кислоты (5 мг сухого вещества на 1 мл растворителя), смешанным с препаратом, содержащим рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор, например, филграстим, в соотношении 1:2-1:10. Затем производят дегазацию формы при давлении 40 мбар с последующей дегидратацией при температуре +3°С в течение 48 часов. Для получения подложки используют пленку из медицинского фторопласта-4 (электрет) толщиной 20 микрон и площадью 9 см2, обработанную коронным разрядом с напряжением не менее К) кВ, что обеспечивает удержание нормированного электрического заряда не менее 0.1 мкКл/м2. Для фиксации пленки электрета на поверхность патча наносят слой биосовместимого клея (например БФ-6), после чего патч извлекают из силиконовой формы.
Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлен биодеградируемый микроигольный накожный патч, полученный заявляемым способом.
К поверхности биодеградируемого микроигольного накожного патча (1) прикреплена с помощью биосовместимого клея (2) подложка, представляющая собой пленку из медицинского фторопласта-4 (электрета) (3).
Размеры полученного заявляемым способом патча: длина стороны микроигольного квадратного аппликатора 1 см, высота микроигл 1 мм, длина стороны пленки 3 см.
Биодеградируемый накожный микроигольный патч используют следующим образом.
Патч плотно прижимают к поверхности кожи для погружения микроигл в эпидермальный слой, где происходит биорезорбция микроигл патча, с последующим релизом лекарственного препарата в поверхностный эпителиальный слой кожи. Удерживающая электрический заряд пленка электрета обеспечивает формирование электростатического поля в прилежащих тканях, создающего условия для поступления биоактивных молекул в дерму кожи, пронизанную сосудами. Таким образом, несмотря на то, что патч с лекарственным препаратом накладывают сразу после введения противоопухолевого цитостатического препарата, гемостимулятор начинает проникать в сосудистую систему только по истечении периода времени, требующегося для биодеградации микроигл патча и поступления препарата в дермальный слой кожи с последующим проникновением в кровеносное русло. Таким образом, не требуется повторный визит пациента в лечебное учреждение для лечения лейкопении и проведения болезненных внутрисосудистых инъекций. Предложенный подход призван сократить пребывание пациента в лечебном учреждении и предотвратить развитие лейкопении из-за несвоевременного начала поддерживающей терапии.
Изобретение иллюстрировано двумя примерами.
Пример №1. Биодеградируемый микроигольный накожный патч изготавливали способом, описанным выше. Для получения патча конусообразные лунки заполняли раствором гиалуроновой кислоты (5 мг сухого вещества на 1 мл растворителя), смешанным с филграстимом в соотношении 1:2. Для получения электрета пленку из фторопласта обрабатывали коронным разрядом с напряжением 20 кВ.
Мышам линии Balb/c удаляли шерсть в области дорсальной поверхности грудной клетки, а затем внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). После этого мышам одной группы накладывали на кожу спины по одному биодеградируемому микроигольному патчу, плотно прижимали и фиксировали пластырем. Другую группу животных рассматривали как контроль. Исследование гематологических параметров, проведенное через 4 суток, показало, что использование биодеградируемых микроигольных патчей опосредовало достоверное повышение концентрации нейтрофилов крови в сравнении с контролем (р<0,05).
Пример №2. Биодеградируемый микроигольный накожный патч изготавливали способом, описанным выше. Для получения патча конусообразные лунки заполняли раствором гиалуроновой кислоты (5 мг сухого вещества на 1 мл растворителя), смешанным с филграстимом в соотношении 1:10. После обработки коронным разрядом с напряжением 10 кВ плотность заряда электрета, измеренная методом электростатической индукции, соответствовала 0,015 мкКл/м2. Мышам линии Balb/c удаляли шерсть в области дорсальной поверхности грудной клетки, а затем внутрибрюшинно вводили по 0,01 мг/мышь раствора циклофосфамида (Эндоксан, Baxter, Германия). После этого мышам одной группы накладывали на кожу спины по одному биодеградируемому микроигольному патчу, плотно прижимали и фиксировали пластырем.
Другую группу животных рассматривали как контроль. Через 4 суток, после эвтаназии мышей, исследовали морфологию селезенки мышей и фенотип костного мозга, извлеченного из бедренных костей. Изучение морфологии селезенки показало, что в отличие от группы контроля, где наблюдали обеднение клеточного состава лимфоидной ткани органа, использование патча, полученного заявляемым способом, способствовало сохранению ее клеточного состава. Согласно полученным результатам, применение накожных биодеградируемых микроигольных патчей с гемостимуляторами обеспечивало достоверное увеличение в сравнении с интактным контролем (р«0.05) содержания в костном мозге делящихся СТ)34+клеток, маркированных Ki-67 (Ki-67(+) клеток), идентифицируемых как стволовые гемопоэтические клетки.
Claims (1)
- Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных, отличающийся тем, что изготавливают микроигольную силиконовую форму с квадратным основанием площадью 100 см2 и 100 конусообразными лунками глубиной 5 мм, расположенными рядами, конусообразные лунки заполняют раствором гиалуроновой кислоты, смешанным с препаратом, содержащим рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор, в соотношении 1:2-1:10; затем производят дегазацию формы при давлении 40 мбар с последующей дегидратацией при температуре +3°С в течение 48 часов; на поверхности патча при помощи биосовместимого клея фиксируют подложку, представляющую собой пленку из медицинского фторопласта-4 с отрицательным зарядом (электрет) толщиной 20 микрон и площадью 9 см2, обработанную коронным разрядом с напряжением 50 кВ, после чего патч извлекают из силиконовой формы.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2804809C1 true RU2804809C1 (ru) | 2023-10-06 |
Family
ID=
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2414257C2 (ru) * | 2005-04-25 | 2011-03-20 | Джонсон Энд Джонсон Конзьюмер Компаниз, Инк. | Способ лечения акне устройством для прокалывания рогового слоя |
RU2444988C1 (ru) * | 2010-07-27 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью Производственное объединение "НЕЙРОКОМ-ЭЛЕКТРОНТРАНС" | Электродное устройство для носимого экг-монитора |
RU2652567C1 (ru) * | 2016-11-08 | 2018-04-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Микронидл Индастриал" | Микроигольный аппликатор и способ его изготовления |
CN108721204A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-11-02 | 南京紫源康医药科技有限公司 | 一种可溶性紫草素微针贴片及其制备方法 |
RU2017139128A (ru) * | 2017-11-10 | 2019-05-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Малое инновационное предприятие "Микроигольные технологии" | Способ изготовления и применения косметического микроигольного аппликатора для коррекции эстетических и возрастных проблем кожи в области под глазами |
CN210494885U (zh) * | 2019-05-20 | 2020-05-12 | 无锡元旭生物技术有限公司 | 金属储药微针贴片 |
CN114432276A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-05-06 | 常州大学 | 一种细菌响应性微针贴片及其制备方法和应用 |
CN115282458A (zh) * | 2022-06-19 | 2022-11-04 | 武汉天时维璟微生物科技有限公司 | 贴膜式微针滚轮的制作方法 |
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2414257C2 (ru) * | 2005-04-25 | 2011-03-20 | Джонсон Энд Джонсон Конзьюмер Компаниз, Инк. | Способ лечения акне устройством для прокалывания рогового слоя |
RU2444988C1 (ru) * | 2010-07-27 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью Производственное объединение "НЕЙРОКОМ-ЭЛЕКТРОНТРАНС" | Электродное устройство для носимого экг-монитора |
RU2652567C1 (ru) * | 2016-11-08 | 2018-04-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Микронидл Индастриал" | Микроигольный аппликатор и способ его изготовления |
RU2017139128A (ru) * | 2017-11-10 | 2019-05-13 | Общество с ограниченной ответственностью "Малое инновационное предприятие "Микроигольные технологии" | Способ изготовления и применения косметического микроигольного аппликатора для коррекции эстетических и возрастных проблем кожи в области под глазами |
CN108721204A (zh) * | 2018-06-04 | 2018-11-02 | 南京紫源康医药科技有限公司 | 一种可溶性紫草素微针贴片及其制备方法 |
CN210494885U (zh) * | 2019-05-20 | 2020-05-12 | 无锡元旭生物技术有限公司 | 金属储药微针贴片 |
CN114432276A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-05-06 | 常州大学 | 一种细菌响应性微针贴片及其制备方法和应用 |
CN115282458A (zh) * | 2022-06-19 | 2022-11-04 | 武汉天时维璟微生物科技有限公司 | 贴膜式微针滚轮的制作方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2915557B1 (en) | Retinoic acid microneedle | |
Ronnander et al. | Dissolving polyvinylpyrrolidone-based microneedle systems for in-vitro delivery of sumatriptan succinate | |
DE3785442T2 (de) | Geraet zur transkutanen verabreichung von heilmitteln. | |
US7764993B2 (en) | Iontophoretic delivery patch | |
EP2641614B1 (en) | Pharmaceutical preparation integrated with microneedles for skin treatment | |
AU2010303414B2 (en) | Methods and compositions for skin regeneration | |
US10010648B2 (en) | Transdermal delivery system | |
Chen et al. | Layered GelMA/PEGDA hydrogel microneedle patch as an intradermal delivery system for hypertrophic scar treatment | |
RU2804809C1 (ru) | Способ изготовления биодеградируемого микроигольного накожного патча для отсроченной гемостимуляции онкологических больных | |
CN113521523A (zh) | 一种用于治疗创面的微针给药系统及其应用 | |
CN104586484B (zh) | 一种脊柱植入单元及其制备方法 | |
CN109528693B (zh) | 一种雷帕霉素巴布剂及其制备方法 | |
KR101491075B1 (ko) | 마이크로니들 디바이스 | |
CN113143844B (zh) | 一种用于治疗痤疮的聚合物微针贴片及其制备方法 | |
CN217014772U (zh) | 气泡式空心微针 | |
CN109925297A (zh) | 含乌头碱的经皮给药系统及其制备方法和应用 | |
CN116350747A (zh) | 一种齐考诺肽纳米微针及其制备方法 | |
Xingxing et al. | Painless transdermal delivery of neurotoxin by using dissolving microneedles: preparation, evaluation and analgesic effect study | |
Alsaedi et al. | Soft Injectable Sutures for Dose‐Controlled and Continuous Drug Delivery | |
Kumar et al. | Microneedle for wound healing and dermal application | |
CN115887349A (zh) | 一种生物降解镁氢微针 | |
CN115919737A (zh) | 一种背覆硅酮凝胶的载药微针贴片的制备方法及其应用 | |
UA138961U (uk) | Спосіб проникаючого магнітно-польового медикаментозного лікування травм | |
CN116531369A (zh) | 一种化合物在促进伤口愈合药物中的应用 | |
CN113274344A (zh) | 气泡式空心微针及其制备方法 |