CN116348142A - 用于治疗癌症的免疫疗法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种成套试剂盒和一种组合物，该成套试剂盒包含并且，该组合物包含：多聚复合物，该多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，该聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分和一个或多个靶向部分，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与PSMA结合；和至少一种免疫检查点调节剂，其中所述至少一种免疫检查点调节剂能够调节免疫检查点蛋白。进一步地，本发明涉及用于治疗癌症的此组合物或成套试剂盒。
Description
本发明涉及免疫疗法性癌症治疗的领域。特别地，本发明涉及一种成套试剂盒和一种组合物，该成套试剂盒和该组合物包含：多聚复合物(polyplex)，该多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，该聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分和一个或多个靶向部分，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与PSMA结合；和至少一种免疫检查点调节剂，其中所述至少一种免疫检查点调节剂能够调节免疫检查点蛋白。进一步地，本发明涉及用于治疗癌症(特别是前列腺癌)的此组合物或成套试剂盒。
背景技术
靶向肿瘤相关抗原的抗体已成为恶性肿瘤的重要治疗模态。几种单克隆抗体(mAb)已被证明具有相对良好的耐受性并且对于治疗许多不同的恶性疾病是有效的。尽管这些抗体通常用于临床，但它们的功效通常适中。mAb必须克服实质性障碍才能使靶细胞上呈递的抗原具有治疗价值(Christiansen等人，Mol Cancer Ther,2004,3(11),1493-1501)。此外，靶向肿瘤相关抗原的抗体的效率会由于免疫系统的抗肿瘤应答的活化不足以及对肿瘤本身诱导的免疫反应的抑制而降低。
靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)的检查点阻断抗体已证明了可接受的毒性、有前途的临床应答、持久的疾病控制以及一些患有晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和其他肿瘤类型的患者的存活率的提高。PD-1通过其配体PD-L1或PD-L2的接合诱导阴性控制信号，从而导致抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒活性。(Ma等人，“Current status and perspectives in translational biomarkerresearch for PD-l/PD-L1 immune checkpoint blockade therapy”，Journal ofHematology&Oncology(2016)9:47)。
与肿瘤坏死因子(TNF)相关的细胞因子提供了对于将多种细胞类型协调成病原体和恶性细胞的有效宿主防御系统所必须的通信网络。肿瘤坏死因子配体超家族(TNFSF)和肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)提供了各种细胞类型之间在发育期间的关键通信信号。TNF受体(TNFR)共享由富含半胱氨酸的标记定义的保守胞外结构域。具有共刺激效应的TNFR由驻留在染色体区域lp36中的免疫应答基因座内的基因进行编码，并且包含GITR(糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子)、OX40、4-1BB和CD30(Ward-Kavanagh等人，“The TNFReceptor Superfamily in Co-stimulating and Co-inhibitory Responses”，Immunity44,2016年5月17日)。
用于治疗恶性肿瘤的不同方法是基于疫苗的疗法。肿瘤相关抗原的分子定义引入了靶向肿瘤细胞的特定疫苗的可能性。基于来自定义的肿瘤相关抗原(TAA)的肽或蛋白质的重组疫苗通常与佐剂或免疫调节剂一起施用。尽管这些疫苗能够诱导抗原特异性T细胞应答，但是临床结果是令人失望的(Guo等人，Adv Cancer Res,2013,119:421-475)。
癌症免疫疗法的另外的方法是指将疫苗与通过阻断或抑制免疫检查点来活化抗肿瘤免疫的抗体组合。免疫检查点是指硬接线到免疫系统中的对于维持自身耐受性和调节生理免疫应答的持续时间和幅度很重要的大量抑制性通路。肿瘤增选某些免疫检查点通路作为免疫抵抗的主要机制。因为许多免疫检查点是通过配体-受体相互作用引发的，因此其可能易于被抗体的阻断或抑制，或者通过配体或受体的重组形式调节。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体是此类别的免疫治疗剂中第一个获得美国食品和药物管理局(USFood and Drug Administration，FDA)批准的抗体。然而，开发具有抗体的疫苗的组合方法仍然是一个挑战。组合策略必须通过机械考虑和临床前模型来智能地设计和指导(Pardoll,Nat Rev Cancer 2012,12(4),252-264)。
已经提出了几种用于肿瘤学的免疫疗法的新颖组合(Morrisey等人，Clin.Transl.Sci 2016,9,89-104)，包括利用裸polyIC的非抗原特异性免疫疗法和靶向程序性细胞死亡-1(PD-1)通路的阻断抗体，该通路能够抑制B16黑色素瘤、Lewis肺癌(Lewislung carcinoma)和MC38结肠癌的癌症小鼠模型的肿瘤(Nagato等人，OncoImmunology2014,3:e28440)。
尽管取得了令人鼓舞的初步结果，但癌症免疫疗法的开发对肿瘤免疫学家而言仍然是个主要挑战。因此，非常需要用于治疗癌症(特别是前列腺癌)的有效且耐受良好的免疫疗法。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗癌症的新颖组合免疫治疗方法。
在第一方面，本发明涉及一种成套试剂盒或组合物，该成套试剂盒或组合物包含
a.多聚复合物，该多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，其中所述聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分和一个或多个靶向部分，其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合；和
b.至少一种免疫检查点调节剂，其中所述免疫检查点调节剂能够调节免疫检查点蛋白。
在另外的方面，本发明涉及用于治疗癌症的组合物或成套试剂盒。本发明人惊讶地发现，根据本发明的组合处理增强了免疫系统的活性并导致有效的抗肿瘤活性，该组合治疗具有(i)包含双链RNA(dsRNA)的多聚复合物和包含能够与PSMA结合的一个或多个靶向部分的聚合缀合物，和(ii)能够调节免疫检查点蛋白的一种或多种免疫检查点调节剂。与单独的多聚复合物相比，(i)包含dsRNA和聚合缀合物的结合PSMA的多聚复合物加(ii)一种或多种免疫检查点调节剂的组合更增强了免疫系统的抗肿瘤活性。在一些个体中，多聚复合物和至少一种免疫检查点调节剂的组合产生对癌细胞的持续性肿瘤防御。
将免疫细胞(优选地外周血单核细胞(PBMC))暴露于来自用本发明的多聚复合物处理的表达或过表达PSMA的细胞的培养基，或者在存在用本发明的多聚复合物处理的细胞的情况下培养所述免疫细胞以诱导PBMC分泌干扰素。向其中加入免疫检查点调节剂导致进一步显著增加干扰素分泌(参见图3和图4)。
因此，根据本发明的靶向PSMA的多聚复合物和至少一种免疫检查点调节剂的组合能够扩大免疫调节抗体对目前未显示任何应答的癌症患者(特别是前列腺癌症患者)的功效。利用对dsRNA(优选地polyIC)与抗检查点抗体的组合的靶向PSMA的递送显示出显著功效，这归因于本发明组合物和成套试剂盒能够恢复免疫系统对抗前列腺肿瘤的能力。
附图说明
图1：用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理后，来自癌细胞的IP-10(CXCL10)分泌。将LNCaP细胞和MCF7细胞(每孔40,000个细胞)用各种浓度(0.125μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml)的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理5小时，并通过ELISA测量分泌到培养基中的人IP-10。与不表达PSMA的MCF7细胞相比，在过表达PSMA的LNCaP细胞中增加人IP-10分泌。在过表达PSMA的LNCaP细胞中用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理后诱导IP-10分泌，但在不表达PSMA的MCF7细胞中不诱导该IP-10分泌。LNCaP是肿瘤学领域中常用的人前列腺癌细胞系。
图2：用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理后，对LNCaP细胞上的PD-L1表达的流式细胞术分析。将LNCaP细胞用浓度为0.031μg/ml、0.063μg/ml或0.125μg/ml的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理5小时，然后使用PE缀合的抗PD-L1抗体或IgG1同种型对照进行流式细胞术分析。与未经处理的对照细胞(MFI＝579)相比，在用剂量依赖性方式(0.031μg/ml、0.063μg/ml或0.125μg/ml)的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理后，增加了由平均荧光强度(MFI)表示的PD-L1表达(分别MFI＝695、725和788)。同种型对照用作阴性对照(MFI＝153)。
图3：：在用抗4--1BB抗体和PEI-PEG-DUPA/polyIC组合处理后，来自LNCaP癌细胞共培养的PBMC的IFN-γ分泌。在存在或不存在PEI-PEG-DUPA/polyIC(0.125μg/ml)和/或抗4-1BB抗体(10μg/ml)的情况下，将PBMC(未受刺激或用抗CD3抗体(5ng/ml)刺激)与LNCaP细胞共培养。孵育过夜之后，收集培养基并通过ELISA测量IFN-γ。与用任一种单一处理的PBMC相比，PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物与抗4-1BB抗体的组合导致由抗CD3刺激的PBMC分泌的IFN-γ增加2倍，表明组合处理导致更强效的PBMC活化，如IFN-γELISA所证明的。PBMC未受刺激或用抗CD3抗体(5ng/ml)刺激，并与用抗4-1BB抗体(10μg/ml)单独处理的LNCaP细胞((+)4-1BB)共培养，或者与用该抗4-1BB抗体和PEI-PEG-DUPA/polyIC(0.125μg/ml)组合处理的LNCaP细胞共培养。作为对照，PBMC未受刺激或用抗CD3抗体(5ng/ml)刺激，并与未经处理或用PEI-PEG-DUPA/polyIC(0.125μg/ml)处理的LNCaP细胞((-)4-1BB)共培养。孵育过夜之后，执行IFN-γELISA以对PBMC活化进行定量。呈现IFN-γ的倍数变化，并与来自各组的未经处理的PBMC((+)4-1BB或(-)4-1BB)进行比较。统计学(单因素ANOVA检验，随后是Tukey多重比较检验)结果显示PEI-PEG-DUPA/polyIC(+)4-1BB存在显著差异。作为对照，PBMC未受刺激或用抗CD3抗体(5ng/ml)刺激p值：在≤0.0001之间
图4：PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物与纳武单抗(一种抗PD-1抗体)的组合导致PBMC活化增加，如通过IFN-γELISA所证明的。LNCaP细胞或单独的培养基(不存在任何细胞)未经处理或用PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物(0.125μg/ml)处理5小时。PBMC未受刺激或用抗CD3抗体(500ng/ml)刺激，并且用或不用纳武单抗(20μg/ml)处理。然后，将来自用PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的或未经处理的LNCaP癌细胞的上清液(“LNCaP上清液”)或者培养基或未经处理的(UT)培养基(“单独的培养基”)中的PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物转移到PBMC中。孵育过夜之后，执行IFN-γELISA以对PBMC活化进行定量。用纳武单抗和上清液两者处理的抗CD3刺激的PBMC与用任一种单一处理的那些PBMC相比，前者显著分泌更多的IFN-γ，该上清液来自用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞。因此，组合处理导致更强效的PBMC活化。统计学：多重t-检验，使用Holm-Sidak方法测定统计学显著性p值：**≤0.01；****≤0.0001
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
贯穿本说明书以及随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”或词语“包含(include)”和变化形式(诸如“包括/包含(comprises/includes)”或“包括/包含(comprising/including)”)应被理解为暗示纳入要素、所述整数、步骤或要素、所述整数、步骤的组，但不排除任何其他要素、所述整数、步骤或任何其他要素、所述整数、步骤的组。
如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括多个指代物。
术语“约”或“大约”在与数值结合使用时意指涵盖在下限比所指示的数值小0-10％并且上限比所指示的数值大0-10％的范围内的数值。术语“约”或“大约”意指优选地±10％、更优选地±5％、此外更优选地±3％或最优选地±0％(分别参考给定数值)。在本发明的实施方案中的每个实施方案中，“约”可以被删除。本文所公开的值的所有范围应指并包含落入所述范围内的任何和所有值，包含限定所述范围的值。
在一个方面，本发明涉及一种组合物，所述组合物包含
a.多聚复合物，该多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，其中所述聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分和一个或多个靶向部分，其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合；和
b.至少一种免疫检查点调节剂，其中所述至少一种免疫检查点调节剂能够调节免疫检查点蛋白。
在另外的方面，本发明涉及一种成套试剂盒，该成套试剂盒包含
a.组合物，其中所述组合物包含多聚复合物，该多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，其中所述聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分和一个或多个靶向部分，其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合；和
b.至少一种免疫检查点调节剂，其中所述免疫检查点调节剂能够调节免疫检查点蛋白。
在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物包含至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的组合物是固定剂量组合物，其在单一剂型中包含多聚复合物和一种或多种免疫调节抗体。在另一个优选实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种佐剂。
如本文所用，术语“成套试剂盒”优选地是指至少两个单独部分，即所述多聚复合物和所述一种或多种免疫调节抗体的组合。在一个优选实施方案中，所述组合物是药物组合物。此类成套试剂盒的布置和构建对于本领域的技术人员来说通常是已知的。在一个特别优选的实施方案中，本发明的所述成套试剂盒或本发明的成套试剂盒的所述部分(即多聚复合物和/或一种或多种免疫调节抗体)彼此独立地包括至少一种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在另一个优选实施方案中，本发明的所述成套试剂盒或本发明的成套试剂盒的所述部分(即多聚复合物和/或一种或多种免疫调节抗体)彼此独立地包括一种或多种佐剂。
在某些实施方案中，根据本发明的组合物和成套试剂盒被调配成用于通过任何已知方法施用。根据本发明的组合物和成套试剂盒(即多聚复合物和/或一种或多种免疫调节抗体)以及药物组合物可被调配成用于任何合适的施用途径，包括但不限于静脉内、脑内(大脑内)、口服、肌肉内、皮下、经皮、皮内、经粘膜、鼻内、舌下、腹膜内或眼内施用。
在另一个更优选的实施方案中，根据本发明的所述组合物或成套试剂盒被调配成用于全身施用。此外更优选地，根据本发明的组合物和成套试剂盒(即多聚复合物和/或一种或多种免疫调节抗体)被调配成用于静脉内、腹膜内或皮下施用。更优选地，根据本发明的组合物和成套试剂盒(即多聚复合物和/或一种或多种免疫调节抗体)被调配成适合于注射的一种或多种剂型，优选地被调配成适合于注射的溶液、乳液或悬浮液。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物和成套试剂盒包含本发明的多聚复合物以及一种或多种免疫调节抗体，其中所述多聚复合物和所述一种或多种免疫调节抗体以治疗有效量存在于组合物和成套试剂盒中。
本发明的所述成套试剂盒可包括含有多聚复合物和/或一种或多种抗体的容器，和/或用于施用试剂盒的部分(即多聚复合物和/或一种或多种抗体)的设备。在一个优选实施方案中，本发明的所述成套试剂盒包括包含有效剂量的所述多聚复合物的至少一个容器和包含有效剂量的所述一种或多种抗体的至少一个容器以及任选地说明书插页。
在一个优选实施方案中，能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的所述一个或多个靶向部分是PSMA抗体、PSMA适体或小分子PSMA靶向部分。
在一些实施方案中，PSMA靶向部分是抗PSMA抗体，即与PSMA结合的抗体。此类PSMA抗体包括但不限于scFv抗体A5、G0、Gl、G2和G4，以及mAb 3/E7、3/F11、3/A12、K7、K12和D20(Elsasser-Beile等人，2006,Prostate,6611359)；mAb E99、J591、J533和J415(Liu等人，1997,Cancer Res.,5713629)；Liu等人，1998,Cancer Res.,5814055；Fracasso等人，2002,Prostate,5319；McDevitt等人，2000,Cancer Res.,6016095；McDevitt等人，2001,Science,29411537；Smith-Jones等人，2000,Cancer Res.,6015237；Vallabhajosula等人，2004,Prostate,581145；Bander等人，2003,J.Urol.,17011717；Patri等人，2004,Bioconj.Chem.,1511174；和美国专利7,163,680)；mAb 7E11-C5.3(Horoszewicz等人，1987,Anticancer Res.,7:927)；抗体7E11(Horoszewicz等人，1987,Anticancer Res.,71927；和美国专利5,162,504)；以及以下文献中描述的抗体：Chang等人，1999,CancerRes.,5913192；Murphy等人，1998,J.Urol.,16012396；Grauer等人，1998,Cancer Res.,5814787；和Wang等人，2001,Int.J.Cancer,92:871。所有上述文献(科学和其他出版物、专利和专利申请)均以引用方式整体并入本文。
更优选地，能够与PSMA结合的所述一个或多个靶向部分是小分子PSMA靶向部分，此外更优选地，小分子PSMA靶向肽酶抑制剂。在一个优选实施方案中，所述小分子PSMA肽酶抑制剂包括2-PMPA、GPI5232、VA-033、苯烷基膦酰胺酯(Jackson等人，2001,Curr.Med.Chem.,8:949；Bennett等人，1998,J.Am.Chem.Soc.,120112139；Jackson等人，2001,J Med.Chem.,4414170；Tsukamoto等人，2002,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1212189；Tang等人，2003,Biochem.Biophys.Res.Commun.,307:8；Oliver等人，2003,Bioorg.Med.Chem.,1114455；和Maung等人，2004,Bioorg.Med.Chem.,1214969)，以及/或者它们的类似物和衍生物。所有上述文献(科学和其他出版物、专利和专利申请)均以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，所述小分子PSMA靶向部分是蛋白质、肽、氨基酸或它们的衍生物。在一个优选实施方案中，所述小分子PSMA靶向部分包括硫醇和吲哚硫醇衍生物，诸如2-MPPA和3-(2-巯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸衍生物(Majer等人，2003,J Med.Chem.,4611989；和美国专利公布2005/0080128)。在一些实施方案中，所述小分子PSMA靶向部分包括异羟肟酸酯衍生物(Stoerrner等人，2003,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1312097)。在一个优选实施方案中，所述小分子PSMA肽酶抑制剂包括雄性激素受体靶向剂(ARTA)，诸如以下文献中描述的那些：美国专利7026500；7,022,870；6,998,500；6,995,284；6,838,484；6,569,896；6,492,554；以及美国专利公布2006/0287547；2006/0276540；2006/0258628；2006/0241180；2006/0183931；2006/0035966；2006/0009529；2006/0004042；2005/0033074；2004/0260108；2004/0260092；2004/0167103；2004/0147550；2004/0147489；2004/0087810；2004/0067979；2004/0052727；2004/0029913；2004/0014975；2003/0232792；2003/0232013；2003/0225040；2003/0162761；2004/0087810；2003/0022868；2002/0173495；2002/0099096；2002/0099036。在一些实施方案中，所述小分子PSMA靶向部分包括多胺，诸如腐胺、精胺和亚精胺(美国专利公布2005/0233948和2003/0035804)。所有上述文献(科学和其他出版物、专利和专利申请)均以引用方式整体并入本文。
在一个优选实施方案中，所述小分子PSMA肽酶抑制剂包括基于PBDA的抑制剂和基于脲的抑制剂，诸如ZJ 43、ZJ 11、ZJ 17、ZJ 38(Nan等人，2000,J.Med.Chem.,431772；andKozikowski等人，2004,J.Med.Chem.,4711729)，以及/或者它们的类似物和衍生物。在一个优选实施方案中，能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的所述一个或多个靶向部分是小分子PSMA靶向部分，更优选地是小的基于脲的抑制剂。
在优选的实施方案中，所述分子PSMA靶向部分是基于脲的抑制剂(本文中也称为基于脲的肽酶抑制剂)，更优选地是小的基于脲的抑制剂，诸如以下文献中公开的：Kularatne等人，Mol Pharmaceutics 2009,6,780；Kularatne等人，Mol.Pharmaceutics2009,6,790；Kopka等人，J Nucl Med 2017,58:17S-26S；Kozikowski等人，J MedChem.2001,44:298-301；Kozikowski等人，JMed Chem.2004,47:1729-1738；WO2017/044936、WO2011/084518、WO2011/084521、WO2011/084513、WO2012/166923、WO2008/105773、WO2008/121949、WO2012/135592、WO2010/005740、WO2015/168379、WO03/045436、WO03/045436、WO2016/1 83 447、US 2015/258102、WO2011/084513、WO 2017/089942、US2010/278927、WO2012/016188、WO2008/124634、WO2009/131435、US 2007/225213、WO2017/086467、WO2009/026177、WO2012005572、WO2014/072357和WO2011/108930。所有上述文献(科学和其他出版物、专利和专利申请)均以引用方式整体并入本文。
如本文所用，术语“小分子”涉及具有小于约2000g/mol的分子量的有机分子。在一些实施方案中，小分子具有小于约1500g/mol、更优选地小于约1000g/mol的分子量。在另外的优选实施方案中，小分子具有小于约800g/mol、此外更优选地小于约500g/mol的分子量。
在一个优选实施方案中，能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的所述一个或多个靶向部分是基于二肽脲的PSMA肽酶抑制剂，更优选地是基于小分子二肽脲的PSMA肽酶抑制剂。术语“基于脲的PSMA肽酶抑制剂”涉及包含脲基团的PSMA肽酶抑制剂。术语“基于二肽脲的PSMA肽酶抑制剂”涉及包含脲基团和各自独立地与该脲基团的-NH2基团连接的两个肽或氨基酸的PSMA肽酶抑制剂。PSMA肽酶抑制剂降低PSMA跨膜锌(II)金属酶的活性，该金属酶催化末端谷氨酸的裂解。更优选地，所述基于小分子脲的PSMA肽酶抑制剂具有小于约500g/mol的分子量。此外更优选地，所述基于小分子脲的PSMA肽酶抑制剂是基于谷氨酸-脲的PSMA肽酶抑制剂，优选地诸如以下文献中提及的PSMA肽酶抑制剂：Kopka等人，J NucMed,58(9),suppl.2,2017；Wirtz等人，EJNMMI Research(2018)8:84以及其中所引用的参考文献，所有文献均以引用方式整体并入本文。
在一个优选实施方案中，所述基于脲的PSMA肽酶抑制剂是式I、优选地式I*的谷氨酸-脲部分：
其中R是C1-6-烷基，优选地C2-C4-烷基，该R被OH、SH、NH2或COOH取代一次或多次，优选地一次，其中所述NH2、OH或SH或COOH基团中的一者充当用于与PEG部分连接的共价连接点，并且其中该烷基基团任选地插入有N(H)、S或O。在另一个优选实施方案中，R是C1-6-烷基，优选地C2-C4-烷基，该R被OH、SH、NH2或COOH取代一次，其中所述NH2、OH或SH或COOH基团充当用于与PEG部分连接的共价连接点。在一个非常优选的实施方案中，R是被COOH取代一次的C2-烷基，其中所述COOH基团充当与PEG部分连接的共价连接点。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过一个或多个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在一个优选实施方案中，所述一个或多个靶向部分是式I的谷氨酸-脲部分：
其中R是C1-6-烷基，优选地C2-C4-烷基，该R被OH、SH、NH2或COOH取代一次或多次，优选地一次，其中所述NH2、OH或SH或COOH基团中的一者充当用于与PEG部分连接的共价连接点，并且其中该烷基基团任选地插入有N(H)、S或O。在另一个优选实施方案中，R是C1-6-烷基，优选地C2-C4-烷基，该R被OH、SH、NH2或COOH取代一次，其中所述NH2、OH或SH或COOH基团充当用于与PEG部分连接的共价连接点。在一个非常优选的实施方案中，R是被COOH取代一次的C2-烷基，其中所述COOH基团充当与PEG部分连接的共价连接点。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过一个或多个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另一个优选实施方案中，所述一个或多个靶向部分是式I*的谷氨酸-脲部分
其中R是C1-6-烷基，优选地C2-C4-烷基，该R被OH、SH、NH2或COOH取代一次或多次，优选地一次，其中所述NH2、OH或SH或COOH基团中的一者充当用于与PEG部分连接的共价连接点，并且其中该烷基基团任选地插入有N(H)、S或O。在另一个优选实施方案中，R是C1-6-烷基，优选地C2-C4-烷基，该R被OH、SH、NH2或COOH取代一次，其中所述NH2、OH或SH或COOH基团充当用于与PEG部分连接的共价连接点。在一个非常优选的实施方案中，R是被COOH取代一次的C2-烷基，其中所述COOH基团充当与PEG部分连接的共价连接点。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分、一个或多个接头连接。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的烃链基团，优选地仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，不含不饱和键，通常具有并且优选地具有一至六个碳原子(例如，C1-6烷基)。每当在本文中出现时，数值范围诸如“1至6”是指在给定范围内的每个整数。例如，尽管“1至6个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多包含6个碳原子，但该定义还旨在涵盖其中未明确指定数值范围的术语“烷基”。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、丙-2-基、正丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。
在另外的优选实施方案中，所述一个或多个靶向部分包括DUPA衍生物(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-CH2-)或DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)，或者优选地由其中一者组成。
在另外的非常优选的实施方案中，所述一个或多个靶向部分包括DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)，或者优选地由其组成。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过一个或多个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述一个或多个靶向部分由DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)组成。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过一个或多个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述一个或多个靶向部分由DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)组成，其中两个手性C原子具有(S)构型，如式I*所示。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过一个或多个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
优选地，能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的所述一个或多个靶向部分或所述基于小分子脲的PSMA肽酶抑制剂包含本文定义为HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-CH2-的DUPA衍生物，或本文定义为HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-的DUPA部分。最优选地，能够结合前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的所述一个或多个靶向部分或所述基于小分子脲的PSMA肽酶抑制剂由DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)或DUPA衍生物(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-CH2-)组成。
在一个优选实施方案中，所述DUPA部分或所述DUPA衍生物直接地或优选地通过接头与所述一个或多个PEG部分连接。优选地，所述接头如例如US2020/0188523A1、US2011/0288152A1、US2010/324008Al所公开的，所有专利申请以引用方式整体并入本文。优选地，所述接头是肽接头或C1-C10亚烷基接头，或两者的组合。更优选地，所述接头是肽接头。
更优选地，所述肽接头具有SEQ ID NO:1((NH-(CH2)7-CO)-Phe-Phe-(NH-CH2-CH(NH2)-CO)-Asp-Cys-)，或SEQ ID NO:2(-(NH-(CH2)7-CO)-Phe-Gly-Trp-Trp-Gly-Cys-)。此外更优选地，所述肽接头具有SEQ ID NO:2(-(NH-(CH2)7-CO)-Phe-Gly-Trp-Trp-Gly-Cys-)。在另外的优选实施方案中，所述接头具有SEQ ID NO:1或2，并且靶向部分是HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-(DUPA部分)。更优选地，所述接头具有SEQ ID NO:2，并且靶向部分是HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-(DUPA部分)。
术语“免疫检查点蛋白”或“免疫检查点”是本领域已知的和描述的(参见例如Pardoll,2012,Nature Rev Cancer 12:252-264；Darvin等人，2018,ExperimentalMolecular Medicine 50:165)，并且包括免疫系统的蛋白调节剂，这些蛋白调节剂抑制或活化(共刺激)免疫系统，特别是T细胞。
在一个优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是指T细胞和树突细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞的受体、中性粒细胞和巨噬细胞以及它们的可刺激或抑制免疫系统的活性的可溶性或结合性配体和反受体。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是指T细胞和NK细胞的受体以及它们的可共刺激或共抑制免疫系统的活性的可溶性或结合性配体和反受体。优选地，免疫系统的所述活性通过测量T细胞应答进行检测，如本文所示。优选地，免疫检查点蛋白是人免疫检查点蛋白。
免疫检查点是指免疫系统的对于维持自身耐受性和调节生理免疫应答的持续时间和幅度以最小化侧枝组织损伤至关重要的抑制性和活化性蛋白。肿瘤增选某些免疫检查点通路作为具体地对于肿瘤抗原具有特异性的T细胞的免疫抵抗的主要机制。T细胞一直是在治疗上操纵内源抗肿瘤免疫努力的主要焦点，这是因为：它们选择性识别来源于所有细胞区室中蛋白质的肽的能力；它们直接识别和杀死表达抗原的细胞的能力(通过CD8+效应T细胞；CTL)；和它们协调多种免疫应答的能力(通过CD4+辅助T细胞)，该能力整合了自适应和先天效应机制。因此，具有共刺激性受体的激动剂或具有抑制性信号的拮抗剂是目前临床测试中的药剂，两者都导致抗原特异性T细胞应答放大。因为许多免疫检查点是通过配体-受体相互作用引发的，因此这些免疫检查点可能易于受免疫检查点调节剂调节。
本发明的成套试剂盒或组合物包含(a)多聚复合物和(b)至少一种免疫检查点调节剂。如本文所用，术语“免疫检查点调节剂”涉及能够调节免疫检查点蛋白的功能并促进免疫系统(特别是T细胞)的活性的化合物。术语“免疫检查点调节剂”包括(i)共刺激性检查点蛋白及其配体的激动性免疫检查点调节剂和(ii)抑制性检查点蛋白及其配体的拮抗性免疫检查点调节剂，所有这些调节剂导致免疫系统的促进。免疫系统活性的促进包括产生增强的针对抗原的免疫应答和/或减少的针对抗原的免疫抑制性免疫应答。优选地，免疫系统活性的促进导致抗原特异性T细胞应答以及免疫介导的肿瘤细胞消除。术语“免疫检查点调节剂”包括选自以下的化合物：RNA、DNA或肽适体、抗体、受体配体、抗体模拟物，例如锚蛋白重复序列(DARPin)、粘附素(adnectins)、亲和体、抗运载蛋白(anti-calins)或工程化的Kunitz型抑制剂等。在一个优选实施方案中，所述免疫检查点调节剂是抗体、DARPin或单链寡核苷酸适体。
术语“调节”(或“调节剂”)包括与共刺激性免疫检查点蛋白的功能刺激或增强相关的活化，以及对与共抑制性免疫检查点蛋白的活性降低和完全阻断相关的共抑制性免疫检查点蛋白的抑制。
名称“免疫检查点蛋白的调节活性”或“调节免疫检查点蛋白”包括刺激T细胞，包括T辅助细胞、CTL自然杀伤T细胞、自然杀伤细胞(NK)、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞。通过免疫检查点蛋白的调节诱导的刺激(或活化)优选地通过以下方式进行检测：测量与未施用免疫检查点蛋白调节抗体的对照相比，特别是由T细胞和NK细胞产生或释放的细胞因子诸如干扰素(特别是IFN-γ)的增加水平，如本文通过对PBMC的IFN-γ分泌的ELISA测定所证明的。
免疫检查点蛋白的示例包括但不限于选自由以下组成的组并且优选地选自由以下组成的组：PD-1(程序性死亡1，PD-1、PD-L1、PD-L2在本文中可互换使用并且彼此等效)、CTLA-4/B7-1/CD152(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)、CD137/4-1BB、4-1BB配体(4-1BBL)、TIM-3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3)/HAVCR2、LAG-3、By-He、H4、IDO1、CD40/TNFRSF5、CD40配体、OX40/CD134、OX-40配体/OX-40L、GITR(糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因)/TNFRSF18、GITR配体/TNFSF18、ICOS/AILIM/CD278、CD122、CD155/PVR、CD226/DNAM-1、CD27、TNFSF14/LIGHT/CD258、CD70/CD27L/TNFSF7、CD28/TP44、CD80/B7-1、CD86/B7-2、A2AR、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、NOX2/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶异构体2、SIGLEC7(唾液酸结合性免疫球蛋白型凝集素7)/CD328、SIGLEC9(唾液酸结合性免疫球蛋白型凝集素9)/CD329、CD80/B7-1、CD86/B7-2、B7-H3/CD276、VTCN1/B7-H4/B7S1/7x、VISTA(T细胞活化V结构域Ig抑制剂)/B7-H5/GI24、LAG-3/CD223/淋巴细胞活化基因3、吲哚胺2,3-双加氧酶-双加氧酶/IDO、TDO/色氨酸2,3-双加氧酶、半乳糖凝集素-/LGALS9、TIGIT/VSTM3、HVEM(疱疹病毒侵入介体)/TNFRSF14、BTLA(B和T淋巴细胞衰减子)/CD272、CD160、CEACAM1/CD66a、吲哚胺、SIRP、α/CD172a、CD47、CD48/SLAMF2、CD30、CD30配体/CD30L、TMIGD2、HHLA2、TL1A、DR3、LTβR、TNF、TNFR2和2B4/CD244。
在一个优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是T细胞相关检查点抑制剂或非T细胞相关检查点抑制剂，优选地T细胞相关检查点抑制剂。
在一个优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：CD137/4-1BB、CD40/TNFRSF5、OX40/CD134、GITR/TNFRSF18、ICOS(诱导型T细胞共刺激剂)/AILIM/CD278、CD122、A2AR(腺苷A2A受体)、KIR、N0X2、SIGLEC7/CD328、SIGLEC9/CD329、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD80/B7-1、CD86/B7-2、B7-H3/CD276、B7-H4/B7S1/7x、VISTA/B7-H5/GI24、LAG-3/CD223/淋巴细胞活化基因3、2,3-双加氧酶/IDO、半乳糖凝集素-/LGALS9、TIM-3/HAVCR2和TIGIT/VSTM3。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM3、GITR、CD40、OX40和ICOS。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM-3、GITR、CD40、OX40和ICOS。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM3、GITR、CD40、OX40和ICOS。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB、GITR、CD40和OX40。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、GITR、CD40和OX40。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB、GITR、CD40和OX40。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB、GITR和OX40。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB和OX40。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB、LAG-3和TIM3。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、LAG-3和TIM3。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM-3、GITR和ICOS。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、LAG-3、TIGIT、TIM-3和GITR。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、CTLA-4、4-1BB、LAG-3、TIGIT、TIM-3、GITR和ICOS。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在本发明的组合物或成套试剂盒的另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：4-1BB、PD-1、PD-L1、PD-L2和CTLA-4。
在另外的非常优选的实施方案中，所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-1或4-1BB。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-1。在另一个优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1或PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-1或PD-L1。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-1。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-L1。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述免疫检查点蛋白是CTLA-4。
在一个非常优选的实施方案中，所述免疫检查点调节剂是能够调节免疫检查点蛋白活性的抗体，在本文中也被称为免疫调节抗体。
优选地，所述免疫检查点调节剂是免疫调节激动性或拮抗性抗体。所述免疫调节抗体包括共刺激性检查点蛋白及其配体的激动性抗体以及抑制性检查点蛋白及其配体的拮抗性抗体。
如本文所用，术语“抗体”或“抗…”(与在术语“抗…”之后提及的靶结合)是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的部分，优选地所述部分含有与抗原选择性结合的抗原结合位点的分子，其中所述抗原包括半抗原、表位、受体或它们的配体或部分。如本文所用，术语“能够调节免疫检查点蛋白的抗体”优选地是指调节检查点受体、反受体或它们的结合性和可溶性配体的活性的抗体。因此，术语“抗体”不仅涵盖完整的抗体分子，还涵盖抗体片段以及变体(包括衍生物)、抗体片段、融合蛋白和抗体模拟物，诸如锚蛋白重复序列(DARPin)、粘附素、亲和体或工程化的Kunitz型抑制剂。术语“抗体”包括包含两条免疫球蛋白重链和两条免疫球蛋白轻链以及包括全长抗体及其部分的多种形式的抗体；包括，例如免疫球蛋白分子、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单域抗体(dAb)、双功能抗体；DNA、RNA或肽适体；亲和体；裸抗体、抗体-药物缀合物和双特异性抗体或三特异性抗体、抗独特型抗体、抗运载蛋白(anticalin)以及这些抗体的功能活性表位结合性片段。在一个特别优选的实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述抗体是单克隆抗体、人源化抗体或全人抗体。
如本文所用，术语“亲和体”是指被工程化为以高亲和力与靶蛋白或肽结合的模仿单克隆抗体的蛋白质，并且因此是抗体模拟物家族的成员。优选地，该亲和体具有来源于蛋白质A的高亲和性结合结构域。
在一个优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述免疫检查点调节剂是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、融合蛋白或它们的组合。
在一个优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：4-1BB、抗CD40/TNFRSF5、抗OX40/CD134、抗GITR/TNFRSF18、抗ICOS(诱导型T细胞共刺激剂)/AILIM/CD278、抗/B7-H2、抗CD122、抗A2AR(腺苷A2A受体)、抗KIR、抗NOX2、抗SIGLEC7/CD328、抗SIGLEC9/CD329、抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、抗CD80/B7-1、抗CD86/B7-2、抗B7-H3/CD276、抗B7-H4/B7S1/7x、抗VISTA/B7-H5/GI24、抗LAG-3/CD223/淋巴细胞活化基因3、抗2,3-双加氧酶/IDO、抗半乳糖凝集素-/LGALS9、抗TIM-3/HAVCR2和抗TIGIT/VSTM3。
在另外的优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、抗4-1BB、抗LAG-3、抗TIGIT、抗TIM-3、抗GITR和抗ICOS。在另外的优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗4-1BB、抗GITR、抗CD40、抗ICOS和抗OX40。在另外的优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗4-1BB、抗GITR、抗CD40和抗OX40。在另外的优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗4-1BB、抗GITR和抗OX40。在另外的优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗4-1BB和抗OX40。在另外的优选实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4和抗4-1BB。在一个非常优选的实施方案中，所述抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2和抗4-1BB。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗PD-1或抗4-1BB。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗PD-1。在另一个优选实施方案中，所述抗体是抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗PD-1或抗PD-L1。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗PD-1。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗PD-L1。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述抗体是抗4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述抗体是抗CTLA-4。
在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体选自由以下组成的组：(i)抗4-1BB(在本文中也被称为抗CD137或抗4-1BB)、抗CD40/TNFRSF5、抗OX40/CD134、抗GITR/TNFRSF18、抗ICOS/AILIM/CD278和抗B7-H2，或(ii)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、抗CD80/B7-l、抗CD86/B7-2、抗B7-H3/CD276、抗B7-H4/B7S1/7x、抗VISTA/B7-H5/GI24、抗LAG-3/CD223/淋巴细胞活化基因3、抗半乳糖凝集素-/LGALS9、抗TIM-3/HAVCR2和抗TIGIT/VSTM3；或(iii)(i)中的至少一种抗体和(ii)中的至少一种抗体的混合物。
在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体选自由以下组成的组：(i)抗4-1BB、抗GITR、抗OX40、抗ICOS和抗CD40；或(ii)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4、抗TIGIT、抗LAG-3、抗TIM3、抗B7-H3、抗B7-H4、抗VISTA和抗CCR4；或(iii)(i)中的至少一种抗体和(ii)中的至少一种抗体的混合物。在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体选自由以下组成的组：(i)抗CD137/4-1BB；或(ii)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4；或(iii)(i)中的至少一种抗体和(ii)中的至少一种抗体的混合物。在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体选自由以下组成的组：(i)抗CD137/4-1BB；或(ii)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2；或(iii)(i)中的至少一种抗体和(ii)中的至少一种抗体的混合物。
在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体是选自由以下组成的组的至少一种抗体的混合物：(i)抗CD137/4-1BB；和(ii)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体是抗4-1BB和选自由(ii)抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2组成的组的至少一种抗体的混合物。在另外的优选实施方案中，所述至少一种抗体是(i)抗4-1BB和(ii)抗PD-1的混合物。
在另一个优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述抗体是双特异性抗体。优选地，所述双特异性抗体能够结合到(i)4-1BB；和/或(ii)PD-1、PD-L1或PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述双特异性抗体能够结合到(i)4-1BB；和/或(ii)PD-1、PD-L1或PD-L2。在另外的优选实施方案中，所述双特异性抗体能够结合到(i)4-1BB和/或(ii)PD-L1。
在另一个优选实施方案中，所述免疫检查点调节剂是对PSMA和免疫检查点蛋白具有特异性的双特异性抗体。在另一个优选实施方案中，所述免疫检查点调节剂是能够与癌抗原PSMA和选自由PD-1、CTLA-4和4-1BB组成的组的免疫检查点蛋白结合的双特异性抗体。更优选地，所述免疫检查点调节剂是双特异性靶向PSMA的寡核苷酸、靶向PSMA的多聚抗体或双特异性DARPin，它们中的每一者与PSMA和免疫检查点调节剂结合，优选地，所述免疫检查点蛋白选自由PD-1、CTLA-4和4-1BB组成的组，更优选地选自由PD-1和4-1BB组成的组。
能够调节免疫检查点蛋白的所述抗体的优选示例是人或人源化单克隆抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2抗体。能够调节免疫检查点蛋白的所述抗体的优选示例是人或人源化单克隆抗CTLA-4抗体，或者人或人源化单克隆抗PD-1抗体。优选地，所述人或人源化单克隆抗体是IgG4κ抗体。
能够调节免疫检查点PD-1(抗PD-1)的所述抗体的优选示例是人或人源化单克隆抗PD-1抗体。优选地，所述人或人源化单克隆抗PD-1抗体是IgG4κ抗体。能够调节免疫检查点蛋白PD-1(抗PD-1)的所述抗体的优选示例是人或人源化抗体，这些人或人源化抗体选自由以下组成的组：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(也被称为MDX-1106或BMS-936558，Topalian等人，2012.N.Eng.J.Med.366:2443-2454，公开于US8008449 B2中)、西米普利单抗(cemiplimab)、IBI308、BCD-100、PDR001、替雷利珠单抗(tislelizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、匹地利珠单抗(pidilizumab)(公开于Rosenblatt等人，2011,JImmunother.34:409-18中)和帕博利珠单抗(lambrolizumab)(例如在以下文献中公开为hPD-109A及其人源化衍生物h409All、h409A16和h409A17：WO2008/156712；Hamamid等人，2013,N.Engl.J.Med.369:134-144)和可溶性PD-1配体，包括但不限于PD-L2 Fc融合蛋白(也称为B7-DC-Ig或AMP-244；公开于Mkrtichyan M等人，2012,J Immunol.189:2338-47中)。能够调节免疫检查点蛋白PD-1(抗PD-1)的所述抗体的更优选示例是派姆单抗或纳武单抗。最优选地，所述免疫检查点调节剂是纳武单抗。
能够调节免疫检查点蛋白PD-L1或PD-L2的所述抗体的优选示例是人或人源化抗PD-L1或PD-L2单克隆抗体。优选地，所述人或人源化单克隆抗PD-L1或-L2抗体是IgG4κ抗体。能够调节免疫检查点蛋白PD-L1(抗PD-L1)的所述抗体的优选示例是选自由以下组成的组的抗体：度伐鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和阿特珠单抗(atezolizumab)、MEDI-4736(公开于例如WO 2011/066389 Al中)、MPDL328 OA(公开于例如US8217149 B2)和MIH1(美国昂飞公司(Affymetrix))。能够调节免疫检查点蛋白PD-L1(抗PD-L1)的所述抗体的更优选示例是选自由以下组成的组的抗体：度伐鲁单抗、阿维鲁单抗和阿特珠单抗。
能够调节免疫检查点蛋白CTLA-4(抗CTLA-4)的所述抗体的优选示例是人或人源化抗CTLA-4单克隆抗体。优选地，所述人或人源化单克隆抗CTLA-4抗体是IgG4κ抗体。能够调节免疫检查点蛋白CTLA-4的所述抗体的优选示例是伊匹木单抗(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)，更优选地是伊匹木单抗。伊匹木单抗是目前以名称Yervoy(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))销售的全人CTLA-4阻断抗体。另外的CTLA-4抑制剂是曲美木单抗(参考Ribas等人，2013,J.Clin.Oncol.31:616-22)。
能够调节免疫检查点蛋白CD27的所述抗体的优选示例是CDX-1127，一种激动性抗CD27单克隆抗体。能够调节免疫检查点蛋白OX40的所述抗体的优选示例是MEDI0562，一种人源化OX40激动剂；MEDI6469，一种鼠OX40激动剂；和MEDI6383，一种OX40激动剂。能够调节免疫检查点蛋白KIR的所述抗体的优选示例是利瑞鲁单抗(lirilumab)，一种针对KIR的单克隆抗体。能够调节免疫检查点蛋白4-1BB的所述抗体的优选示例是乌瑞芦单抗(urelumab)。能够调节免疫检查点蛋白LAG-3的所述抗体的优选示例是瑞拉利单抗(relatlimab)。能够调节免疫检查点蛋白LAG-3的所述抗体的优选示例是单克隆抗体BMS-986016。
在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、IBI308、BCD-100、PDR001、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、匹地利珠单抗、帕博利珠单抗、h409All、h409A16、h409A17、可溶性PD-1配体(诸如PD-L2 Fc融合蛋白)、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、MEDI-4736、MPD-L328 OA、CDX-1127、MIH1、MEDI0562、MEDI6469、MEDI6383、伊匹木单抗、曲美木单抗、瑞拉利单抗、乌瑞芦单抗、抗TIGIT抗体、抗TIM3抗体、抗GITR抗体和抗ICOS抗体。在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、IBI308、BMS-986016、BCD-100、PDR001、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、匹地利珠单抗、帕博利珠单抗、h409All、h409A16、h409A17、可溶性PD-1配体(诸如PD-L2 Fc融合蛋白)、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、利瑞鲁单抗、MEDI-4736、MPDL328OA、MIH1、伊匹木单抗、曲美木单抗、瑞拉利单抗和乌瑞芦单抗。在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、IBI308、BCD-100、PDR001、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、匹地利珠单抗、帕博利珠单抗、h409All、h409A16、h409A17、可溶性PD-1配体(诸如PD-L2 Fc融合蛋白)、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、MEDI-4736、MPDL328 OA、MIH1、伊匹木单抗、曲美木单抗和乌瑞芦单抗。在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、IBI308、BCD-100、PDR001、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、匹地利珠单抗、帕博利珠单抗、h409All、h409A16、h409A17、可溶性PD-1配体(诸如PD-L2 Fc融合蛋白)、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、MEDI-4736、MPDL328 OA、MIH1、曲美木单抗和乌瑞芦单抗。在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、IBI308、BCD-100、PDR001、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、匹地利珠单抗、帕博利珠单抗、h409All、h409A16、h409A17、可溶性PD-1配体(诸如PD-L2 Fc融合蛋白)、度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、MEDI-4736、MPDL328 OA和MIH1。
在一个优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种调节剂是(i)能够激动共刺激性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂(优选地一种抗体)(在本文中也称为检查点活化剂)；(ii)能够拮抗抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂(优选地一种抗体)(在本文中也称为检查点抑制剂)；或(iii)(i)和(ii)两者的混合物。如本文所用，术语“拮抗”是指降低或阻断活性。在一个优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是检查点抑制剂。在另一个优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是检查点活化剂。在另一个优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂(优选地至少一种抗体)是免疫检查点活化剂或抑制剂。在另一个优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂(优选地抗体)是免疫检查点活化剂和抑制剂。
所述检查点活化剂活化共刺激性免疫检查点蛋白。检查点活化剂通过激动所述细胞类型的受体或者通过激动抗原呈递细胞(APC)上的反受体，优选地将活化信号(直接地或间接地)递送到T细胞、B细胞或自然杀伤细胞。所述检查点抑制剂使抑制性免疫检查点蛋白的抑制性功能去抑制，即降低或阻断。检查点抑制剂通过拮抗所述细胞类型的受体、激动抑制性配体或拮抗抗原呈递细胞(APC)上的反受体将拮抗信号直接递送到T细胞、B细胞或自然杀伤细胞。
在另外的优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是(i)能够激动共刺激性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共刺激性免疫检查点蛋白选自以下组成的组：CD155/PVR、CD226/DNAM-1、CD137/4-1BB、CD40/TNFRSF5、OX40/CD134、CD27、CD122、HVEM/TNFRSF14、TNFSF14/LIGHT/CD258、CD70/CD27L/TNFSF7、CD28/TP44、CD30、TMIGD2、HHLA2、CD80/B7-1、CD86/B7-2、GITR/TNFRSF18、DR3、TL1A、TMIGD2、HHLA2、TL1A、DR3、LTβR、TNF、TNFR2、ICOS/AILIM/CD278和B7-H2；或(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD80/B7-1、CD86/B7-2、B7-H3/CD276、B7-H4/B7S1/7x、VISTA/B7-H5/GI24、HVEM/TNFRSF14、BTLA、CD160、LAG-3/CD223/淋巴细胞活化基因3、CEACAM1/CD66a、吲哚胺、2,3-双加氧酶/IDO、抗半乳糖凝集素-/LGALS9、TIM-3/HAVCR2、2B4/CD244、SIRP、α/CD172a、CD47、CD48/SLAMF2、TIGIT/VSTM3、A2AR、KIR、NOX2、SIGLEC7/CD328、SIGLEC9/CD329；和/或(iii)两者的混合物。
在本发明的组合物或成套试剂盒的一个优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是(i)能够激动共刺激性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共刺激性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：4-1BB、CD40、OX40、GITR、ICOS；或(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、B7-H3、B7-H4、VISTA、LAG-3、半乳糖凝集素-9、TIM-3和TIGIT；或(iii)(i)和(ii)的混合物。
在另外的优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是(i)能够激动4-1BB的至少一种调节剂；或(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4；或(iii)两者的混合物。在另外的优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是(i)能够激动4-1BB的至少一种调节剂；或(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2；或(iii)两者的混合物。在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种调节剂是(i)能够激动CD137/4-1BB的至少一种调节剂；或(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2，优选地选自PD-1；或(iii)两者的混合物。在另外的优选实施方案中，所述至少一种免疫检查点调节剂是以下的混合物：(i)能够激动CD137/4-1BB的至少一种调节剂；和(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2，优选地选自PD-1。
在另外的优选实施方案中，能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种调节剂是(ii)能够拮抗共抑制性免疫检查点蛋白的至少一种调节剂，其中所述共抑制性免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1和PD-L2。
在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒包含多于一种能够调节免疫检查点蛋白的抗体。在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒包含1种、2种或3种能够调节免疫检查点蛋白的抗体。在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒包含2种或3种能够调节免疫检查点蛋白的抗体。在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒包含2种能够调节免疫检查点蛋白的抗体。在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒包含3种能够调节免疫检查点蛋白的抗体。
在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒还包含化学治疗剂。在一个优选实施方案中，将本发明的所述组合物或成套试剂盒与放射疗法组合。
在一个优选实施方案中，本发明的所述多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，其中所述聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分、一个或多个接头和一个或多个靶向部分；其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与癌抗原结合。
在一个优选实施方案中，本发明的所述多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，其中所述聚合缀合物由聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分、一个或多个接头和一个或多个靶向部分组成；其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与癌抗原结合。
在一个优选实施方案中，本发明的所述多聚复合物由双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物组成，其中所述聚合缀合物由聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分、一个或多个接头和一个或多个靶向部分组成；其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与癌抗原结合。
本发明的多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)。术语“dsRNA”典型地且优选地是指任何长度的双链核糖核苷酸聚合物，其中一个或多个核糖核苷酸可以是相应的天然存在的核糖核苷酸的化学类似物或修饰衍生物。术语“dsRNA”典型地且优选地还包括错配的dsRNA。
在一个优选实施方案中，所述dsRNA是聚肌苷-聚胞苷酸双链RNA(polyIC或pIC)。PolyIC是其中一条链为肌苷酸的聚合物且另一条链为胞苷酸的聚合物的双链RNA。
用于根据本发明使用的多聚复合物的polyIC可以由dsRNA构成，其中每条链由至少22个，优选地至少45个核糖核苷酸组成。在某个实施方案中，每条链由20至8000个核糖核苷酸组成。
如本文所用，并且具体地，当提及聚合物诸如polyIC、PEI和PEG时，术语“分子量”是指平均分子量，优选地是指重均分子量。
PolyIC通过非共价键或共价键与聚合缀合物结合，其中非共价结合是优选的。在一个优选实施方案中，所述polyIC与PEI非共价结合，优选地通过离子键。
根据本发明的多聚复合物包含聚合缀合物，其中所述聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)，该聚乙烯亚胺是由于聚阳离子性质而能够与核酸分子以非共价方式缩合和缔合的聚阳离子。
在一个优选实施方案中，所述聚乙烯亚胺(PEI)是线性聚乙烯亚胺(LPEI)。在一个优选实施方案中，LPEI包含位于LPEI的一个端部或任一个端部处的羟基。优选地，所述羟基基团替代LPEI的末端-NH2基团或末端-NHCH3基团。
在本发明的一个优选实施方案中，PEI或优选地LPEI具有约10kDa至30kDa的分子量。在本发明的一个优选实施方案中，PEI或优选地LPEI具有约15kDa至25kDa的分子量(PEI15-25k//LPEI15-25k)。
在一个优选实施方案中，所述PEI或优选地LPEI的分散性低。优选地，PEI或LPEI的多分散性指数PDI为约1(SPECS NMT 1.1)。
在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述PEI或优选地LPEI各自独立地形成-NH-CO-键。
用于根据本发明使用的多聚复合物包含一个或多个聚乙二醇(PEG)部分。根据本发明的PEG部分也被称为聚环氧乙烷(PEG)或聚氧乙烯(POE)部分，这取决于其分子量。如本文所用，术语“聚乙二醇部分”(PEG部分)典型地且优选地指代包括位于聚乙二醇(PEG)的任一端部上的两个官能团的PEG部分。所述官能团能够与所述PEI或优选地LPEI或所述靶向部分反应。
在一个优选实施方案中，所述PEG部分是直链的或支链的。在另一个优选实施方案中，所述PEG部分是支链的。在另外的优选实施方案中，所述PEG部分是线性的。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一个PEG部分中的每个PEG部分具有1kD或更大的分子量。在另一个实施方案中，所述至少一个PEG部分中的每个PEG部分具有约0.3kDa至8kDa，优选地约0.5kDa至5kDa，更优选地1kDa至3kDa(PEG1-3k)的分子量。所述分子量与平均分子量对应。
在一个优选实施方案中，所述PEI具有约10kDa至30kDa的分子量，并且所述至少一个PEG部分具有约0.3kDa至8kDa的分子量。
在一个优选实施方案中，PEI与一至五个PEG部分共价连接，优选地PEI与一至三个PEG部分共价连接。在一个优选实施方案中，LPEI与一至五个PEG部分共价连接，其中优选地LPEI与一至三个PEG部分共价连接。在一个优选实施方案中，PEI15-25k与一至五个PEG1-3k部分共价连接，其中优选地PEI15-25k与一至三个PEG1-3k(优选地PEG2k)部分共价连接。在另一个优选实施方案中，所述多聚复合物的所述PEI与一个、两个或三个PEG部分共价结合。优选地，多聚复合物的所述PEI与一个或三个PEG部分共价结合。在另一个更优选的实施方案中，所述多聚复合物的所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价结合的LPEI。更优选地，多聚复合物的所述PEI是与一个或三个PEG部分共价结合的LPEI。
如本文所用，术语“与一个PEG部分共价连接的PEI[…]”(在本文中可与“PEI-PEG1:1”互换使用)或“与一个PEG部分共价连接的LPEI[…]”(在本文中可与“LPEI-PEG 1:1”互换使用)是指PEI与PEG或LPEI与PEG的摩尔比，其中PEI-PEG 1:1或LPEI-PEG 1:1典型地且优选地意指聚合缀合物中包含每一摩尔PEI或LPEI大约一摩尔PEG。如本文所用，术语“与三个PEG部分共价连接的PEI[…]”(在本文中可与“PEI-PEG 1:3”互换使用)或术语“与三个PEG部分共价连接的LPEI[…]”(在本文中可与“LPEI-PEG 1:3”互换使用)典型地且优选地意指聚合缀合物中包含每一摩尔PEI或LPEI大约三摩尔PEG。所述值优选地通过1H-NMR分析测定。PEG(-CH2-CH2-O-)上的氢原子的相对整数值和PEI或LPEI(-CH2-CH2-NH-)上的氢原子的整数值优选地用于通过1H-NMR来测定这些值。术语“大约”在本文中优选地是指偏差为约0％-10％，更优选地约0％-5％，此外更优选地约0％-2％。
在一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI与一至三个PEG部分共价连接。在一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI与一个、两个或三个PEG部分共价连接。在一个更优选的实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一至三个PEG部分共价连接的LPEI。在一个更优选的实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI。
在一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI与一个、两个或三个PEG部分共价连接。在一个更优选的实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI。在一个更优选的实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个、两个或三个PEG0.3-8k部分共价连接的LPEI。
在一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI与一个PEG部分共价连接(PEI-PEG 1:1)。在一个更优选的实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个PEG部分共价连接的LPEI(LPEI-PEG 1:1)。
在一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI与三个PEG部分共价连接。在一个更优选的实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个PEG部分共价连接的LPEI。
在一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述LPEI与一个或三个PEG0.3-8k部分共价连接。
如本文所用，术语“癌抗原”(在本文与肿瘤抗原或肿瘤标志物同义使用)是指在肿瘤细胞中产生或在肿瘤细胞上呈递的触发宿主的免疫应答的抗原物质。所述癌抗原是PSMA。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一至三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述癌抗原是PSMA。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一至三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物。
在此特别注意的是，包含PEI-PEG(其被拴系到DUPA部分)的载体polyIC/PEI-PEG-DUPA(pIC/PPD)将polyIC选择性地递送到表达PSMA的癌细胞，从而诱导凋亡、细胞因子分泌和人外周血单核细胞(PBMC)募集。具体地，pIC/PPD导致IFN-β、IP-10和RANTES的产生、导致趋化性并且导致由IL-2的强效表达所证实的PBMC活化，并且导致TNF-α和IFN-γ的高水平分泌(Langut等人，PNAS，2017年12月26日，第114卷，第52期；和图1，针对IP-10释放的实施例1)。与用单独的PEI-PEG-DUPA/polyIC、纳武单抗或抗4-1BB抗体进行处理相比，PEI-PEG-DUPA/polyIC与纳武单抗或抗4-1BB抗体的组合导致进一步显著增加PBMC中的细胞因子IFN-y释放(参见本文的图3和图4，实施例2和实施例3)。
因此，以上清楚地证实并支持包括多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的至少一种抗体的本发明组合物和成套试剂盒能够导致免疫系统的活化增加和更有效的抗肿瘤活性。对于包含多聚复合物的优选本发明组合物的情况尤其如此，其中所述癌抗原是PSMA，并且所述一个或多个靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物，并且其中所述抗体能够调节免疫检查点蛋白，优选地抗4-1BB(在本文中也称为抗CD137)、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2抗体。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一至三个PEG部分共价连接的LPEI15-25k，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI15-25k，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个、两个或三个PEG0.3-8k(优选地PEG1-3k，进一步优选地PEG2k)部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个或三个PEG0.3-8k(优选地PEG1-3k，进一步优选地PEG2k)部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个或三个PEG0.3-8k(优选地PEG1-3k，进一步优选地PEG2k)部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个或三个PEG0.3-8k(优选地PEG1-3k，进一步优选地PEG2k)部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个或三个PEG0.3-8k(优选地PEG1-3k，进一步优选地PEG2k)部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，并且所述PEI是与一个或三个PEG0.3-8k(优选地PEG1-3k，进一步优选地PEG2k)部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-L1或4-1BB。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、VISTA、CCR4、GITR、OX40、ICOS和CD40。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、VISTA、CCR4、GITR、OX40、ICOS和CD40。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一至三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1或4-1BB。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、4-1BB、CTLA-4、GITR、CD40、OX40和ICOS。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1和4-1BB。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1和/或4-1BB，优选地PD-1或4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1或PD-L2。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-l。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是4-1BB。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4和抗4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4和抗4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体选自由以下组成的组：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2和抗4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体是抗PD-1、抗PD-L1或抗4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体是抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体是抗PD-1。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI是与一个、两个或三个PEG部分共价连接的LPEI，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白调节抗体是抗4-1BB。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k共价连接，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、VISTA、CCR4、GITR、OX40、ICOS和CD40。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k共价连接，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、4-1BB、GITR、CD40、OX40和ICOS。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k部分共价连接，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个或三个PEG0.3-8k部分共价连接，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k部分共价连接，所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k部分共价连接，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1或4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k部分共价连接，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1或PD-L2。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k共价连接，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述PEI与一个、两个或三个PEG0.3-8k部分共价连接，并且所述靶向部分是PSMA靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白是4-1BB。
在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒不包含(即排除)癌症疫苗或肿瘤相关抗原。在一个优选实施方案中，本发明的所述组合物或成套试剂盒包含癌症疫苗或肿瘤相关抗原。
在本发明的多聚复合物中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。在一个优选实施方案中，所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另外的优选实施方案中，所述一个或多个靶向部分包括DUPA衍生物(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-CH2-)或DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)，或者优选地由其中一者组成，其中所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述一个或多个靶向部分由DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)组成，其中所述一个或多个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分直接连接，或者通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另外的非常优选的实施方案中，所述一个或多个靶向部分由DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)组成，其中所述一个或多个PEG部分通过所述一个或多个接头中的一个接头与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接。
在另外的优选实施方案中，所述接头选自-CO-R2-RX-R3或由3至7个氨基酸残基组成的肽部分，其中R2选自(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基、(C2-C8)亚炔基、(C6-C10)亚芳基-二基或杂亚芳基二基；RX不存在或为-S-；R3不存在或具有式
其中R4选自(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基、(C2-C8)亚炔基(C1-C8)亚烷基-(C3-C8)亚环烷基、(C2-C8)亚烯基-(C3-C8)亚环烷基、(C2-C8)亚炔基-(C3-C8)亚环烷基、(C6-C10)亚芳基-二基、杂亚芳基二基、(C1-C8)亚烷基-(C6-C10)亚芳基-二基或(C1-C8)亚烷基-杂亚芳基二基；其中所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的每一者任选地被一个或多个基团取代，这些基团各自独立地选自卤素、-COR5、-COOR5、-OCOOR5、-OCON(R5)2、-CN、-NO2、-SR5、-OR5、-N(R5)2、-CON(R5)2、-SO2R5、-SO3H、-S(＝O)R5、(C6-C10)芳基、(C1-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、杂芳基或(C1-C4)亚烷基-杂芳基，并且进一步任选地被一个或多个相同或不同的杂原子取代，这些杂原子选自S、O或N，并且/或者至少一个基团各自独立地选自-NH-CO-、-CO-NH-、-N(R5)-、-N(C6-C10)芳基-、(C6-C10)亚芳基-二基或杂亚芳基二基；并且R5是H或(C1-C8)烷基。
在另外的优选实施方案中，所述聚合缀合物具有式(i)-(iv)：
(i)
其中R6是
(ii)
其中R7是
(iii)
其中R6是/>
或(iv)
其中R7是
其中所述T表示所述靶向部分，n对应于分子量为0.3kD至8kD，优选地0.5kD至5kD，更优选地1kD至3kD，最优选地2kD；并且m对应于分子量为10kD至30kD，优选地15kD至25kD，进一步优选地22kD。
在另外的优选实施方案中，所述靶向部分是HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-(DUPA部分)，并且所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。在另外的优选实施方案中，所述聚合缀合物具有式(i)或(iii)，其中R6是SEQ ID NO:1(-(NH-(CH2)7-CO)-Phe-Phe-(NH-CH2-CH(NH2)-CO)-Asp-Cys-)，并且其中T表示靶向部分HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-(DUPA部分)。在另外的优选实施方案中，所述聚合缀合物具有式(ii)或(iv)，其中R7是SEQ ID NO:2(-(NH-(CH2)7-CO)-Phe-Gly-Trp-Trp-Gly-Cys-)，并且其中T表示靶向部分HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-(DUPA部分)。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM3、B7-H3、B7-H4、VISTA、CCR4、GITR、OX40、ICOS和CD40，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-1、B7-2、4-1BB、TIGIT、LAG-3、TIM-3、GITR、CD40、OX40和ICOS，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分或DUPA衍生物，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4和4-1BB，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：PD-1、PD-L1、PD-L2和4-1BB，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1或4-1BB，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1或PD-L2，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白是PD-1，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且所述免疫检查点蛋白是4-1BB，并且其中所述聚合缀合物具有式(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述聚合缀合物具有式(ii)或(iv)，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：4-1BB、PD-1、PD-L1、PD-L2和CTLA-4。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述聚合缀合物具有式(ii)或(iv)，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体选自由以下组成的组：4-1BB、PD-1、PD-L1和PD-L2。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述聚合缀合物具有式(ii)或(iv)，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体是4-1BB或PD-1。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述聚合缀合物具有式(ii)或(iv)，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体是4-1BB。在另一个优选实施方案中，所述dsRNA是polyIC，所述聚合缀合物具有式(ii)或(iv)，所述靶向部分是结合PSMA的靶向部分，优选地是DUPA部分，并且能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体是PD-1。
本发明的多聚复合物包含一个或多个靶向部分。所述靶向部分可以是原生的、天然的或经修饰的配体或它们的旁系同源物，或非原生配体，诸如抗体、单链可变片段(scFv)或针对癌抗原中的任一种癌抗原的抗体模拟物(诸如亲和体或适体)。
在另一个优选实施方案中，本发明的多聚复合物的所述一个或多个靶向部分是DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)。
在另外的方面，本发明涉及根据本发明的用于治疗癌症的组合物或成套试剂盒。
在一个优选实施方案中，本发明涉及根据本发明的用于治疗哺乳动物的癌症的组合物或成套试剂盒。优选地，所述哺乳动物是人。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种用于治疗癌症的方法，其中向有需要的患者施用根据本发明的所述组合物或所述成套试剂盒。
在一个优选实施方案中，所述癌症是实体肿瘤。优选地，所述癌是实体癌，其中包括在所述实体癌中的至少一种细胞类型表达PSMA。优选地，所述表达PSMA的细胞是前列腺细胞、新生血管细胞和内皮细胞(Mhawech-Fauceglia等人，Histopathology 2007,50:472-483；Israeli RS等人，Cancer Res1994,54:1807-1811；Chang SS等人，Cancer Res 1999,59:3192-198；Morgenroth等人，Breast Cancer Research 2019,21:116)。更优选地，所述表达PSMA的细胞是前列腺细胞。
在一个优选实施方案中，所述癌症是表达PSMA的实体癌类型。PSMA的表达不限于前列腺癌细胞，也在其他肿瘤类型中表达(Mhawech-Fauceglia等人，Histopathology2007,50:472-483；Israeli RS等人，Cancer Res 1994,54:1807-1811；Chang SS等人，Cancer Res 1999,59:3192-198)。PSMA的表达优选地通过免疫组织化学方法使用靶向PSMA的单克隆抗体进行检测，如例如Mhawech-Fauceglia等人，2007所描述的。如本文所用，表达PSMA的癌症类型优选地具有所研究组织的临界值为5％或更多阳性的细胞，其中PSMA的表达通过免疫组织化学方法使用靶向PSMA的单克隆抗体进行检测，优选如Mhawech-Fauceglia等人所描述的。
在另一个实施方案中，所述癌症是腺癌，更优选地是表达PSMA的腺癌。
在一个优选实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、尿道上皮细胞癌、膀胱癌、结肠癌、胶质母细胞瘤(GBM)、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、口腔鳞状细胞癌、乳腺癌和转移性癌症。
在一个优选实施方案中，所述癌症是表达PSMA的实体癌，优选地，所述表达PSMA的实体癌选自由以下组成的组：前列腺癌、尿道上皮细胞癌；膀胱癌，特别是尿道上皮膀胱癌；胶质母细胞瘤(GBM)；非小细胞肺癌；乳腺癌；唾液腺肿瘤，特别是唾液腺腺样囊性癌；肝细胞癌；食管、胃(特别是肠型的胃)和小肠的腺癌；和头颈部鳞状细胞癌。
在一个优选实施方案中，所述癌症是实体癌，优选地，所述实体癌选自由以下组成的组：前列腺癌、尿道上皮细胞癌；膀胱癌，特别是尿道上皮膀胱癌；胶质母细胞瘤(GBM)；非小细胞肺癌；乳腺癌；唾液腺肿瘤，特别是唾液腺腺样囊性癌；肝细胞癌；食管、胃(特别是肠型的胃)和小肠的腺癌；和头颈部鳞状细胞癌。
在另一个优选实施方案中，所述癌症是选自由以下组成的组的实体癌：前列腺癌、尿道上皮细胞癌、膀胱癌、唾液腺肿瘤(特别是唾液腺腺样囊性癌)、肝细胞癌、非小细胞肺癌和乳腺癌。更优选地，所述癌症类型表达PSMA。
在另一个优选实施方案中，所述癌症是选自由以下组成的组的实体癌：头颈部鳞状细胞癌；食管、胃(特别是肠型的胃)和小肠的腺癌；胶质母细胞瘤；前列腺癌；尿道上皮癌，特别是膀胱癌；以及它们的组合。更优选地，所述癌症类型表达PSMA。
在一个更优选的实施方案中，所述癌症是选自由以下组成的组的实体癌：胃(特别是肠型的胃)的腺癌；前列腺癌；尿道上皮癌，特别是膀胱癌；以及它们的组合。更优选地，所述癌症类型表达PSMA。
在甚至更优选的实施方案中，所述癌症是表达PSMA的实体癌，该实体癌是前列腺癌或膀胱的尿道上皮癌，或它们的组合。在一个甚至更优选的实施方案中，所述癌症是前列腺癌或膀胱的泌尿道上皮癌，或它们的组合。
在一个最优选的实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一个优选实施方案中，包含在根据本发明的成套试剂盒中的所述多聚复合物与能够调节免疫检查点蛋白的一种或多种抗体分开施用。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的用于治疗癌症的药物组合物或成套试剂盒的用途，其中所述多聚复合物以治疗有效量与治疗有效量的能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体组合施用于患者。
在一个优选实施方案中，本发明的成套试剂盒在治疗癌症中的用途包括对多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体进行独立给药。所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体可以同时或依序(连续)施用，即按时间顺序交错。如包含在本发明的成套试剂盒中的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体可以在施用之前组合并且可以以组合物形式一起施用或者可以分开施用。在一个更优选的实施方案中，如包含在本发明的成套试剂盒中的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体分开施用。
在某些实施方案中，根据本发明的供使用的成套试剂盒或组合物通过任何合适的途径施用。根据本发明的供使用的成套试剂盒或组合物可以通过静脉内、脑内(大脑内)、口服、肌肉内、皮下、经皮、皮内、经粘膜、鼻内、舌下、腹膜内或眼内途径施用。在一个优选实施方案中，根据本发明的供使用的成套试剂盒或组合物全身施用，即经胃肠内或胃肠外。更优选地，根据本发明的供使用的成套试剂盒或组合物静脉内、皮下或腹膜内施用。
在一个更优选的实施方案中，根据本发明的成套试剂盒或组合物用于全身施用。更优选地，根据本发明的成套试剂盒或组合物静脉内或腹膜内施用，此外更优选地静脉内施用。
根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体可通过相同途径或优选地通过不同途径施用。更优选地，根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体通过相同途径施用。在一个优选实施方案中，根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体依序或同时施用，优选地依序施用。在一个优选实施方案中，根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体通过不同途径依序施用。更优选地，根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体通过相同途径同时施用。
在一个优选实施方案中，根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体依序或同时施用，优选地依序施用，其中本发明的成套试剂盒的一种化合物(或部分)通过腹膜内注射施用，并且至少一种另一化合物(或部分)通过静脉内注射施用。在一个优选实施方案中，根据本发明的成套试剂盒的所述多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体依序或同时施用，优选地依序施用，其中所述多聚复合物通过静脉内注射施用，并且免疫调节抗体通过腹膜内或静脉内注射施用。
在另一个优选实施方案中，该多聚复合物在能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体之前施用。在另一个优选实施方案中，该多聚复合物和能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体依序施用，其中该多聚复合物通过静脉注射施用，并且能够调节免疫检查点蛋白的所述至少一种抗体通过腹膜内或静脉内注射施用，并且其中该多聚复合物在该抗体之前施用。
多聚复合物的量或浓度与本发明的成套试剂盒或组合物中的待施用的一种或多种抗体的量或浓度的比率可以变化，例如为了满足待治疗的单个患者或患者亚群的需求，其中这些需求可能由于患者的年龄、性别、体重、病症等而不同。
本发明的成套试剂盒进一步可以用作添加疗法。如本文所用，“添加疗法”意指供疗法使用的所述多聚复合物和所述至少一种抗体的组合体，其中接受疗法的受试者开始利用成套试剂盒的一个或多个不同部分的第一治疗方案，之后开始除了第一治疗方案的成套试剂盒的一个或多个不同部分的第二治疗方案，使得疗法中使用的所有药剂并非都同时开始。例如，一种或多种免疫调节抗体施用于已经接受本发明的多聚复合物的患者或反之亦然。
现将通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例
在下面，通过实施例进一步说明本发明。至此已经使用了本发明的优选多聚复合物。所述优选的多聚复合物的合成已经描述于WO 2015/173824中，特别是描述于WO 2015/173824的实施例11至实施例13、更特别地是实施例12中，该文献以引用方式整体并入本文。包含PEI以及PEG部分和DUPA部分的优选聚合缀合物在本文中缩写为“PEI-PEG-DUPA”，并且具有polyIC的对应优选多聚复合物可互换地缩写为“PEI-PEG-DUPA/polyIC”或“PPD/PIC”。
实施例1—单独的PEI-PEG-DUPA/polyIC的作用
按照以下方法评估有效趋化因子IFN-γ诱导的蛋白10(IP-10/CXCL10)的分泌：将LNCaP细胞和MCF7细胞(在96孔板中每孔接种40,000个细胞)用不同浓度(0.125μg/ml、0.25μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml)的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理5小时。通过ELISA测定(派普泰克公司(Peprotech)的ABTS ELISA开发试剂盒，目录号900-K39)对人IP-10(CXCL10)分泌进行定量。在与PEI-PEG-DUPA/polyIC一起孵育5小时之后，表达高PSMA水平的LNCaP细胞的IP-10分泌强效增加(图1)。
按照以下方法评估PD-L1的细胞表面表达：将LNCaP细胞(ATCC)接种在平底12孔板中，并在37℃下用浓度为0.031μg/ml、0.063μg/ml或0.125μg/ml的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理5小时。然后，将LNCaP细胞使用胰蛋白酶分离，洗涤，并用抗PD-L1-PE标记的抗体(Biolegend，目录号393607)或用IgG1同种型对照(Biolegend，目录号400114)在冰上在含有2％FCS的PBS中染色35分钟，随后洗涤并用FACS仪器(FACS Aria II，BD)分析。与未经处理的对照细胞(MFI＝579)相比，用0.031μg/ml、0.063μg/ml或0.125μg/ml的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理导致PD-L1的表达呈现剂量依赖性增加(分别为MFI＝695、725、788)。同种型对照用作阴性对照(MFI＝153)(图2)。
结论：在用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理后，在过表达PSMA的细胞系LNCaP中强效诱导了有效趋化因子IP-10的分泌。在不表达PSMA的MCF7细胞中，未检测到IP-10水平。IP-10在用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理之后得到增加为解决本发明组合的免疫刺激特性提供了理论基础。此外，PD-L1细胞表面表达在用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理之后被诱导，并且其比未经处理的过表达PSMA的LNCaP细胞中的表达更强效，这为开发与纳武单抗的组合提供了理论基础。
实施例2—PEI-PEG-DUPA/polyIC与共刺激性4-1BB抗体组合的体外作用
以下实验证明了本发明的多聚复合物与抗4-1BB抗体的组合优于单一药剂治疗的益处。对由与经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞共培养的PBMC释放的IFN-γ进行定量。
将过表达PSMA的LNCaP细胞(在96孔板中每孔接种40,000个细胞)用浓度为0.125μg/ml的PEI-PEG-DUPA/polyIC处理5小时。在存在或不存在抗4-1BB抗体的情况下，加入来自健康供体的经抗CD3刺激的(克隆OKT3，5ng/ml)或未受刺激的PBMC(200,000个细胞)，然后将PBMC与用抗4-1BB抗体单独处理或与PEI-PEG-DUPA/polyIC组合处理的LNCaP细胞(Biolegend克隆，4B4-1；10μg/ml)共培养16小时(+4-1BB；图3B)。作为对照，在不存在4-1BB的情况下，将PBMC与未经处理的或经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞共培养16小时((-)4-1BB；图3A和图3B)。共培养16小时之后，收集培养基并通过ELISA测定(碧迪生物科学公司(BD Bioscience)，目录号555142)来测量人IFN-γ。
PEI-PEG-DUPA/polyIC与抗4-1BB抗体(+4-1BB)的组合导致IFN-γ分泌与任一单独处理相比显著增加2倍(图3A和图3B)。与经抗CD-3刺激的PBMC和未经处理的LNCaP细胞的共培养(单独的抗CD3)相比，经CD-3刺激的PBMC与经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的PEI-PEG-DUPA的共培养仅导致IFN-γ分泌的轻微增加(图3A)。
结论：将PBMC与用PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞共培养诱导了来自PBMC的IFN-γ分泌。抗4-1BB抗体与PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的组合使来自经抗CD3刺激的PBMC的IFN-γ分泌与任一单一药剂处理相比显著增加2倍。
实施例3—PEI-PEG-DUPA/polyIC与检查点抑制剂抗PD-1抗体组合的体外作用
以下实验证明了本发明的多聚复合物与纳武单抗的组合优于单一药剂治疗的益处。在存在或不存在抗PD-1抗体(纳武单抗)的情况下，通过ELISA测定对由暴露于经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞的上清液中的未受刺激的和经抗CD3刺激的PBMC释放的IFN-γ(人)进行定量。
在本发明中，根据以下文献制备PEI-PEG-DUPA三缀合物和PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物：WO 2015/173824，实施例12；Langut等人，PNAS，2017年12月26日，第114卷，第52期；和WO2019063705AI。
使用抗PD-1抗体(纳武单抗)来对PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物和检查点阻断物的组合进行测试。利用单独的抗PD-1抗体(纳武单抗)或与PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物的组合。在将培养基从经处理的LNCaP细胞转移之后，使用抗CD3抗体(克隆OKT3，500ng/ml)来刺激PBMC。使用抗PD-1抗体(纳武单抗)来对PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物和检查点阻断物的组合进行测试。根据制造商的说明，用ELISA试剂盒(碧迪生物科学公司)测定人IFN-γ分泌。
将LNCaP细胞接种在平底96孔板(每孔40,000个细胞，RPMI-1640培养基)中。同时，制备具有单独的培养基(没有细胞的90μl培养基)的板作为阴性对照。第二天，在37℃下将LNCaP细胞或单独的培养基用0.125μg/ml的PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物(10μl/孔)处理5小时，或者未经处理(UT)。将冷冻的PBMC解冻，并且允许其在U型底96孔板(200,000个细胞/100μl)中在37℃的RPMI-1640培养基中恢复至少5小时。5小时之后，将来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的LNCaP细胞的上清液(“LNCaP上清液”)，或来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物“处理”的培养基的上清液(“单独的培养基”)，或来自UT未经处理的培养基的上清液(SN)转移到来自健康供体的未受刺激的或经抗CD3刺激(OKT3，500ng/ml)的PBMC中。然后，对PBMC使用抗CD3抗体(OKT3，500ng/ml)进行刺激，或者/以及用纳武单抗(20μg/ml)进行处理，并在37℃下o/n孵育。收集经刺激的PBMC的SN并将其储存在-20℃下，直到通过IFN-γELISA(碧迪生物科学公司，目录号555142)进行分析。
为了模拟PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物与纳武单抗处理的组合对体外免疫细胞活化的作用，按以下方法将来自已经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的LNCaP细胞的SN转移到来自健康供体的人PBMC中，并与纳武单抗组合处理：将LNCaP细胞用指定浓度的PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理5小时。作为对照，用PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物对没有细胞的培养基进行“处理”并且还孵育5小时。5小时之后，用以下物质处理经抗CD3抗体刺激的或未受刺激的PBMC：单独的纳武单抗；单独的来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的LNCaP细胞的SN；单独的经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物“处理的”培养基；纳武单抗加来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的LNCaP细胞的SN；或纳武单抗加经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物“处理的”培养基。在37℃下o/n孵育PBMC。为了评估PBMC活化，通过ELISA对从PBMC分泌的IFN-γ进行定量。
如图4和表1所示，经抗CD3刺激的PBMC分泌低水平的IFN-γ。加入未经处理的培养基或经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的培养基(有或没有纳武单抗)未导致IFN-γ分泌的显著增加。然而，加入来自LNCaP细胞的SN导致IFN-γ分泌增加(1788.6pg/ml)，加入来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞的SN(“LNCaP上清液”)导致IFN-γ分泌进一步增加(2893.4μg/ml)。在存在或不存在纳武单抗的情况下，由经抗CD3刺激的PBMC分泌的IFN-γ与来自UT细胞的上清液的IFN-γ相比没有显著差异(2042.3pg/ml)。然而，在将纳武单抗和来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞的上清液进行组合之后，IFN-γ分泌得到强效增强(2倍)(4448.2pg/ml)。
如图4和表1所示，与由PBMC(其接受来自未经处理的(UT)细胞的SN)分泌的IFN-γ(1788.6pg/ml)相比，经CD3刺激的PBMC(其接受来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的LNCaP细胞的SN(“LNCaP上清液”))诱导分泌较高浓度的IFN-γ(2893.4pg/ml)。通过向PBMC(其接受来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理的LNCaP的培养基)中加入纳武单抗，进一步显著增强IFN-γ分泌(4448.2pg/ml)。接受来自未经处理的细胞的SN加纳武单抗的PBMC分泌较低水平的IFN-γ(2042.3pg/ml)。与UT培养基相比，单独的经PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物“处理的”培养基(没有细胞)(“单独的培养基”)，或者与纳武单抗组合，均不会导致IFN-γ分泌增加。
结论：PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物与纳武单抗的组合导致PBMC活化显著增加，通过以下可得出这一结论：与单独用纳武单抗处理的PBMC或者单独用来自经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP细胞的上清液处理的PBMC相比，用该组合处理的经抗CD3刺激的PBMC的IFN-γ分泌增加。PBMC通过由经PEI-PEG-DUPA/polyIC处理的LNCaP癌细胞分泌的细胞因子进行活化，而不是通过单独的PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物处理进行活化。
表1：PEI-PEG-DUPA/polyIC多聚复合物和纳武单抗的组合增强PBMC活化，如通过IFN-γELISA所证明的
Claims (15)
1.一种成套试剂盒或组合物，所述成套试剂盒或组合物包含
a.多聚复合物，所述多聚复合物包含双链RNA(dsRNA)和聚合缀合物，其中所述聚合缀合物包含聚乙烯亚胺(PEI)、一个或多个聚乙二醇(PEG)部分和一个或多个靶向部分，其中所述PEI与一个或多个PEG部分共价结合，并且所述一个或多个PEG部分中的每个PEG部分与所述一个或多个靶向部分中的一个靶向部分连接，并且
其中所述一个或多个靶向部分中的每个靶向部分能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合；和
b.至少一种免疫检查点调节剂，其中所述至少一种免疫检查点调节剂能够调节免疫检查点蛋白。
2.根据权利要求1所述的组合物或成套试剂盒，其中所述免疫检查点调节剂是激动性或拮抗性抗体。
3.根据权利要求1或2所述的组合物或成套试剂盒，其中所述免疫检查点蛋白选自由以下组成的组：4-1BB、PD-1、PD-L1和PD-L2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述免疫检查点蛋白是4-1BB或PD-1。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述至少一种免疫检查点调节剂是选自由以下组成的组的抗体：抗4-1BB抗体、抗PD-1抗体、PD-L1抗体和抗PD-L2抗体，优选地抗4-1BB抗体或抗PD-1抗体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述至少一种免疫检查点调节剂是包含以下的混合物：(i)能够调节所述免疫检查点蛋白4-1BB的调节剂，和(ii)能够调节选自由以下组成的组的免疫检查点蛋白的调节剂：PD-1、PD-L1和PD-L2，优选地PD-1。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述一个或多个靶向部分是基于脲的PSMA肽酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的组合物或成套试剂盒，其中所述一个或多个靶向部分是基于谷氨酸-脲的PSMA肽酶抑制剂。
9.根据权利要求8所述的组合物或成套试剂盒，其中所述基于谷氨酸-脲的PSMA肽酶抑制剂具有小于约2000g/mol，优选地小于约1000g/mol，更优选地小于约500g/mol的分子量。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述一个或多个靶向部分包括DUPA衍生物(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-CH2-)或DUPA部分(HOOC(CH2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-)，或者优选地由其中一者组成。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述PEI与一个、两个或三个PEG部分，优选地与一个或三个PEG部分共价结合。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述聚乙烯亚胺(PEI)是线性聚乙烯亚胺(LPEI)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物或成套试剂盒，其中所述dsRNA是聚肌苷-聚胞苷酸双链RNA(polyIC)。
14.用于治疗癌症的所述组合物或所述成套试剂盒。
15.根据权利要求14所述的用于所述用途的组合物或成套试剂盒，其中所述癌症是实体癌，其中优选地所述实体癌选自由以下组成的组：前列腺癌、尿道上皮细胞癌；膀胱癌；胶质母细胞瘤(GBM)；非小细胞肺癌；乳腺癌；唾液腺肿瘤；肝细胞癌；食管、胃和小肠的腺癌；
和头颈部鳞状细胞癌。
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