CN117813320A - 嵌合蛋白和免疫治疗方法 - Google Patents
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Abstract
用于癌症免疫治疗的嵌合蛋白可以通过在单个分子上显示竞争或拮抗特性来结合不同的活性位点。然而，这些蛋白通常表现出与其所在的整个生物体发挥的效力相关的毒性，而不仅仅是在与癌症治疗相关的组织中。这可以通过嵌合蛋白的靶向肿瘤微环境的适当载体化来解决，肿瘤微环境中免疫细胞与表达免疫调节分子的肿瘤细胞相互作用。本发明涉及一种编码嵌合蛋白的核酸或具有以下通用结构的嵌合蛋白：N末端‑(a)‑(b)‑(c)‑C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是连接肽，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域，或N末端‑(c)‑(b)‑(a)‑C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是连接肽，(b)是功能性连接肽，并且(a)是信号传导和/或靶向结构域。
Description
技术领域
本发明属于免疫治疗领域。更具体地，本发明涉及在患有癌症的受试者中选择癌症治疗的方法和组合物。
背景技术
融合蛋白是由不同蛋白质或部分蛋白质组合而成的人工蛋白质。它是通过基因DNA重组产生获得的，所述基因包含对应于所需蛋白质或部分蛋白质的开放阅读框。融合蛋白也可称为嵌合蛋白。
用于癌症免疫治疗的传统治疗蛋白(例如抗体、配体)靶向位于肿瘤细胞和免疫细胞表面的免疫调节蛋白，具有竞争或拮抗活性。用于癌症免疫治疗的嵌合蛋白可以通过在单个分子上显示竞争和拮抗特性来结合这些活性。然而，它们通常表现出针对其所在的整个生物体发挥的效力相关的毒性，而不仅仅是在与癌症治疗相关的组织中。这可以通过嵌合蛋白的靶向肿瘤微环境的适当载体化来解决，肿瘤微环境中免疫细胞与表达免疫调节分子的肿瘤细胞相互作用。这种载体化可以通过将编码嵌合蛋白的基因插入基因治疗载体中来实现，所述载体包括病毒载体，例如在肿瘤中特异性复制的肿瘤溶解病毒。这种针对肿瘤的特异性载体化保证了有效嵌合蛋白的现场表达，这有望在限制其毒性的同时提高其抗肿瘤功效。这种增强的安全性为嵌合蛋白的进一步控制提供了机会，这些嵌合蛋白可以补充额外的功能域，该功能域将激活其他免疫机制，从而增强其免疫刺激特性。
发明内容
本发明涉及在患有癌症的受试者中选择癌症治疗的方法和组合物。特别地，本发明由权利要求限定。
发明详述
发明人构建了新型免疫治疗分子，以特异性且精确地逆转不同病理环境(例如癌症、移植、过敏、自身免疫性疾病)中的细胞靶向免疫反应。
在癌症免疫治疗的背景下—其目的是增强针对靶向肿瘤细胞的免疫反应—这些分子将提高靶向细胞的免疫识别和邻近免疫细胞的激活，以引发特异性、局部和长期-持久的抗肿瘤免疫反应。
在自身免疫性疾病、过敏和移植的背景下，其目的是尽量使针对靶向自身或移植细胞的免疫反应最小化，这些分子将抑制靶向细胞的免疫识别，并诱导邻近的免疫细胞耐受，以保护患者的细胞和组织免受随时间推移产生的破坏。
嵌合蛋白
第一方面，本发明的注射剂涉及一种编码嵌合蛋白的核酸，所述嵌合蛋白具有以下基本结构：
-N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域或-N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(a)是结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(a)是三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及编码具有以下基本结构的嵌合蛋白的核酸：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(a)是二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)结构域。
第二方面，本发明的注射剂涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：
-N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域或
-N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(a)是结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是靶向单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(a)是三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中，(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中，(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(a)是二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明所述嵌合蛋白由靶向结构域(a)和/或靶向结构域(c)组成。
在一些实施方式中，本发明涉及具有以下基本结构的嵌合蛋白：N末端-(a)-(c)-(b)-C末端，其中，(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(a)是二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)结构域或三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)结构域。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白具有靶向结构域(a)，该结构域能够特异性结合细胞表面分子，从而达到免疫破坏、免疫保护或免疫重编程的目的。在一些实施方式中，嵌合蛋白具有靶向结构域(c)，该结构域能够特异性结合细胞表面分子，从而达到免疫破坏或保护或免疫重编程的目的。
在一些实施方式中，本发明所述的嵌合蛋白由信号传导结构域(a)和/或信号传导结构域(c)组成。
在一些实施方式中，本发明所述的嵌合蛋白具有启动信号转导级联的信号传导结构域(a)。在一些实施方式中，嵌合蛋白具有启动信号转导级联的信号传导结构域(c)。
在一些实施方式中，本发明所述的嵌合蛋白具有作为靶向结构域和/或信号传导结构域的结构域(a)。在一些实施方式中，本发明所述的嵌合蛋白具有作为靶向结构域和/或信号传导结构域的结构域(c)。
如本文所用，术语“嵌合蛋白”是指通过连接两个或多个最初分别编码不同蛋白质的基因而产生的蛋白质。该融合基因的翻译产生具有源自每种初始蛋白质的功能特性的单个或多个多肽。嵌合蛋白包含与第二氨基酸序列连接的第一氨基酸序列，嵌合蛋白本质与第二氨基酸序列本质上并非天然连接。氨基酸序列通常可能存在于在融合蛋白中聚集在一起的单独的蛋白质中，或者它们通常可能存在于相同的蛋白质中，但在融合蛋白中以新的排列方式放置。嵌合蛋白可以通过例如化学合成产生或通过产生和翻译肽区域以所需关系编码的多核苷酸来产生。
如本文所用，术语“TAME-IT”是指本发明所述的嵌合蛋白。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够结合小鼠配体/受体。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够结合人配体/受体。
在一些实施方式中，嵌合蛋白是激活蛋白。
在一些实施方式中，嵌合蛋白被工程化以增强、增加和/或刺激免疫刺激信号的传递。
在一些实施方式中，嵌合蛋白是抑制蛋白。
在一些实施方式中，嵌合蛋白被工程化以抑制、减少和/或阻断免疫刺激信号的传递。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗PD-L1并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)免疫刺激剂配对：抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITRL；抗-PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)HVEM，抗PD-L1/单体或二聚体或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITR；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD27；抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD28、抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137和/或抗PD-L1/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A。在一些实施方式中，嵌合蛋白是抗PD-L1-Fc-LIGHT单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)或抗PD-L1-Fc-OX40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)，其中Fc表示连接肽，该连接肽包含抗体的Fc结构域的至少一部分并且包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基。在一些实施方式中，抗PD-L1是纳米抗体或scFv。在一种具体实施方式中，抗PD-L1纳米抗体是KN035(参见Zhang et al.Cell Discov.2017、3:17004)或5DXW(参见https://www.rcsb.org/struct/5DXW)。在一种具体实施方式中，抗PD-L1 scFv是aPD-L1。
在一些实施方式中，嵌合蛋白包含抗PD-L2并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激受体配对：抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)HVEM；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITR；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD27；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD28；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30；抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40以及抗PD-L2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗TIM-3并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITRL；抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗TIM-3/TL1 A单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；以及抗TIM-3/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。在实施方式中，嵌合蛋白是抗TIM3-Fc-OX40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)，其中Fc表示连接体，包含至少一部分抗体的Fc结构域，并且可能包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗CTLA-4并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL，抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或(例如同源二聚体或异源二聚体)三聚体LIGHT；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或(例如同源三聚体或异源三聚体)三聚体GITRL；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或(例如同源三聚体或异源三聚体)三聚体CD70；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或(例如同源三聚体或异源三聚体)三聚体CD30L；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或(例如同源三聚体或异源三聚体)三聚体CD137L；抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或(例如同源三聚体或异源三聚体)三聚体TL1A；以及抗CTLA-4/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。在一些实施方式中，抗CTLA-4是scFv。在一种具体实施方式中，抗CTLA-4scFv是aCTLA-4(参见Griffin etal.J Immunol2000May 1、164(9):4433-42)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗TIGIT并与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体免疫刺激剂配对：抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL，抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)GITRL；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)CD30L；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗TIGIT/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；以及抗TIGIT/单体或二聚体或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗VISTA并与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗VISTA/4-1BBL单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)，抗VISTA/OX-40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/LIGHT单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/GITRL单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/CD70单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/CD30L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/CD40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/CD137L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/TL1A单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗VISTA/OX40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗BTLA并与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体免疫刺激剂配对：抗BTLA/4-1BBL单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)、抗BTLA/OX-40L单体或二聚体或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗BTLA/LIGHT单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗BTLA/GITRL三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗-BTLA/CD70单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗BTLA/CD30L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗BTLA/CD40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗BTLA/CD137L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗BTLA/TL1A单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；以及抗BTLA/OX40L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗CD172a(SIRP1 a)并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗CD172a(SIRP1a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL，抗CD172a(SIRP1 a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗CD172a(SIRP1 a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗CD172a(SIRP1 a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗CD172a(SIRP1a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗CD172a(SIRP1a)/单体或二聚体或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗CD172a(SIRP1 a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗CD172a(SIRP1 a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；和抗CD172a(SIRP1 a)/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。在实施方式中，嵌合蛋白是抗CD172a(SIRP1a)-Fc-CD40L三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)或抗CD172a(SIRP1a)-Fc-LIGHT单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)，其中Fc代表包含至少一部分抗体的Fc结构域的并且包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的连接肽。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗CD115并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗-CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；以及抗CD115/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗TMIGD2并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗TMIGD2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗TMIGD2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗TMIGD2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITRL；抗TMIGD2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗TMIGD2/CD30L单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗TMIGD2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体CD40L；抗TMIGD2/CD137L单体或二聚体或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)；抗TMIGD2/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；以及抗TMIGD2/单体或二聚体或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗CD200并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITRL；抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗-CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；以及抗CD200/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗CD19并且与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL、抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗CD19单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITRL；抗CD19单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；以及抗CD19/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。在一些实施方式中，抗CD19是纳米抗体或scFv。在一种具体实施方式中，抗CD19 scFv是aCD19(参见Ng et al.Proc Natl Acad SciU S A.2012Sep 4、109(36):14526-31)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含抗MSLN(即抗间皮素)并与如下单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)免疫刺激剂配对：抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)4-1BBL，抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX-40L；抗MSLN单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)LIGHT；抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)GITRL；抗MSLN单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD70；抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD30L；抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD40L；抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)CD137L；抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)TL1A；以及抗MSLN/单体或二聚体(例如同源二聚体、异源二聚体)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)OX40L。在一些实施方式中，抗MSLN是纳米抗体。在一种具体实施方式中，抗MSLN纳米抗体是A1(Prantner et al,J BiomedNanotechnol.2015Jul、11(7):1201-12)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是人嵌合蛋白。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是鼠嵌合蛋白。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是啮齿动物嵌合蛋白。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是哺乳动物的猫科嵌合蛋白。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是犬嵌合蛋白。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是灵长类动物嵌合蛋白。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是非人(即除人之外的另一物种)嵌合蛋白。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗PD-L1]-[TAA]n-[二聚体4-1BBL和单体OX-40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗PD-L1]-[TAA]n-[二聚体OX-40L和单体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗PD-L1]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗PD-L1]-[TAA]n-[三聚体OX-40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗MSLN]-[TAA]n-[三聚体OX-40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗PD-L1]-[TAA]n-[三聚体hCD40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗MSLN]-[TAA]n-[三聚体hCD40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗MSLN]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗CTLA-4]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗-CTLA-4]-[TAA]n-[三聚体CD40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗CD19]-[TAA]n-[三聚体CD40L]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗mPD-L1]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗mPD-L1]-[TAA]n-[二聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[抗mPD1]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一种具体实施方式中，嵌合蛋白是[二聚体抗mPD1]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中，n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白以1nM至约5nM的KD结合人PD-L1或PD-L2，例如约1nM、约1.5nM、约2nM、约2.5nM、约3nM、约3.5nM、约4nM、约4.5nM或约5nM。在实施方式中，嵌合蛋白以约5nM至约15nM的KD结合人PD-L1，例如约5nM、约5.5nM、约6nM、约6.5nM、约7nM、约7.5nM、约8nM、约8.5nM、约9nM、约9.5nM、约10nM、约10.5nM、约11nM、约11.5nM、约12nM、约12.5nM、约13nM、约13.5nM、约14nM、约14.5nM、或约15nM。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白以约1nM至约30nM的KD结合人PD-L1或PD-L2，例如约1nM、2nM、3nM、4nM、5nM，6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、11nM、12nM、13nM、14nM、15nM、16nM、17nM、18nM、19nM、20nM、21nM、22nM、23nM、24nM、25nM、26nM、27nM、28nM、29nM、30nM。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白以约1nM至约1000nM的KD结合人PD-L1或PD-L2，例如约1nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、80nM、900nM、1000nM。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够并且可以用于包括促进免疫激活(例如针对肿瘤)的用途中。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够并且可以用于包括抑制免疫抑制(例如，允许肿瘤存活)的用途中。
在一些实施方式中，由于构建体的嵌合性质所提供的信号传导的接近性，本发明的嵌合蛋白提供了改善的免疫激活和/或改善的免疫抑制的抑制效果。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够或可以用于包括调节免疫应答的强度，例如调节效应子输出水平的用途中。
在一些实施方式中，例如，当用于癌症治疗时，与免疫抑制相比，本发明的嵌合蛋白改变免疫刺激的程度，以增加T细胞应答的强度，包括但不限于刺激细胞因子产生、增殖或靶标杀伤潜能水平的增加。
在一些实施方式中，与单体相比，三聚体信号传导分子的使用提高了治疗功效。
靶向结构域(a)或(c)
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白由靶向结构域(a)和/或靶向结构域(c)组成。
如本文所用，术语“靶向结构域”是指具有识别和锚定在目的组织或器官中的特定细胞的表面上的功能的结构域。本发明的靶向结构域识别特定细胞表面的标志物，例如肿瘤细胞或免疫细胞；这会将TAME-IT分子锚定并展示在细胞表面，并可能向靶细胞内发出信号。本发明的靶向结构域还可以通过竞争来阻断信号。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白由单体靶向结构域(a)或二聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)靶向结构域(a)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)靶向结构域(a)组成。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白由单体靶向结构域(c)或二聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)靶向结构域(c)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)靶向结构域(c)组成。
在一些实施方式中，靶向结构域(a)或靶向结构域(c)特异性结合至待靶向的细胞表面的分子，以进行免疫破坏(例如肿瘤细胞)或保护(例如移植的细胞)，或免疫重编程(例如树突状细胞)。靶向结构域可被工程化以靶向一种或多种分子，所述分子包括但不限于免疫调节剂(例如PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM-3、VISTA、BTLA、LAG3、CD28)和谱系特异性抗原(例如间皮素、CD19、HER2)。靶向结构域可以由完整或短形式的抗体、衍生物或任何其他靶向结构的部分(例如scFv、纳米抗体、单结构域抗体、亲和素、亲和体、适配子)或已知与靶向分子(例如PD-1、CD80/CD86、EGF)相互作用的天然细胞受体的胞外结构域制成。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白可被工程化以靶向参与免疫抑制的一种或多种分子，包括例如：CSF1R、CTLA-4、PD-L1、PD-L2、PD-1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、VISTA/VSIG8、KIR、2B4、TIGIT、CD160(也称为BY55)、CHK1和CHK2激酶、A2aR、CEACAM(例如，CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5)和各种B-7家族配体(包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白可被工程化以靶向一种或多种分子，包括但不限于，TIM-3、BTLA、PD-1、CSF1 R、CTLA-4、CD244、CD160、TIGIT、CD172a(SIRP1a)、2B4、VISTA、VSIG8、CD200和TMIGD2中的一种或多种。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白可被工程化以靶向存在于人白细胞、骨髓细胞、内皮细胞上的一种或多种分子，包括但不限于OX40、SLAMF4、IL-2Ra、4-1BB/TNFRSF9、IL-2Rβ、ALCAM、BTLA、B7-1、IL-4R、B7-H3、BLAME/SLAMFS、CEACAM1、IL-6R、IL-7Ra、IL-10Ra、IL-10Rβ、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、CD2、IL-13Ra1、IL-13、CD3、CD4、ILT2/CDS5j、ILT3/CDS5k、ILT4/CDS5d、ILT5/CDS5a、lutegrin a4/CD49d、CDS、整合素αE/CD103、CD6、整合素αM/CD11b、CDS、整合素αX/CD11c、整合素β2/CDIS、KIR/CD15S、CD27/TNFRSF7、KIR2DL1、CD2S、KIR2DL3、CD30/TNFRSFS、KIR2DL4/CD15Sd、CD31/PECAM-1、KIR2DS4、CD40配体/TNFSF5、LAG-3、CD43、LAIR1、CD45、LAIR2、CDS3、白三烯B4-R1、CDS4/SLAMF5、NCAM-L1、CD94、NKG2A、CD97、NKG2C、CD229/SLAMF3、NKG2D、CD2F-10/SLAMF9、NT-4、CD69、NTB-A/SLAMF6、普通γ链/IL-2Rγ、骨桥蛋白、CRACC/SLAMF7、PD-1、CRTAM、PSGL-1、CTLA-4、RANK/TNFRSF1 1A、CX3CR1、CX3CL1、L-选择素、SIRPβ1、SLAM、TCCR/WSX-1、DNAM-1、促胸腺生成素、EMMPRIN/CD147、TIM-1、EphB6、TIM-2、Fas/TNFRSF6、TIM-3、Fas配体/TNFSF6、TIM-4、Fey RIII/CD16、TIM-6、TNFR1/TNFRSF1A、颗粒溶素、TNF RIII/TNFRSF1 B、TRAIL RI/TNFRSFIOA、ICAM-1/CD54、TRAIL R2/TNFRSF10B、ICAM-2/CD102、TRAILR3/TNFRSF10C、IFN-yR1、TRAILR4/TNFRSF10D、IFN-γR2、TSLP、IL-1R1、LIGHT、LTBR(TNFRSF3)以及TSLP R。
如本文所用，术语“白血球(leukocytes)”也称为白细胞(WBCs)或白细胞(leucocytes)，是参与保护身体免受传染病和外来入侵者侵害的免疫系统的细胞。所有白细胞均产自和衍生自骨髓中称为造血干细胞的多能干细胞。白细胞遍布全身，包括血液和淋巴系统。
如本文所用，术语“骨髓细胞”是指体内的有核造血细胞，由一系列具有不同功能的细胞类型组成。它们包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞，并且构成免疫系统的重要组成部分。
如本文所用，术语“淋巴细胞”是指在免疫系统中发挥作用的细胞。存在三种不同的淋巴细胞系：B和T淋巴细胞(体积较小)和NK淋巴细胞(体积较大且呈颗粒状)。淋巴细胞是小的白色血细胞(白细胞)，主要存在于淋巴结和脾脏中。
如本文所用，术语“成纤维细胞”是指合成细胞外基质和胶原蛋白的一类生物细胞，[1]产生动物组织的结构框架(基质)，并在伤口愈合中发挥关键作用。[2]成纤维细胞是动物中最常见的结缔组织细胞。
如本文所用，术语“内皮细胞”是指血管的可渗透屏障并且参与血流的调节。内皮细胞在伤口愈合、血管生成、炎症过程、血脑屏障、糖尿病和其他心血管疾病相关的应用中至关重要。
如本文所用，术语“程序性死亡配体1”(PD-L1)也称为分化簇274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)，是指在人类中由CD274基因编码的蛋白质(UniProt编号：Q9NZQ7)。PD-L1是一种40kDa的1型跨膜蛋白，据推测在抑制免疫系统的适应性臂中发挥重要作用。
如本文所用，术语“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4”(CTLA-4)，也称为CD152(分化簇152)，是指起到免疫检查点功能并下调免疫应答的蛋白质受体。CTLA4在调节性T细胞中组成型表达，但仅在激活后的常规T细胞中上调(UniProt编号：P16410)。CTLA-4蛋白由人类CTLA4基因编码。
如本文所用，术语“具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体”(TIGIT)是指存在于一些T细胞和自然杀伤细胞(NK)上的免疫受体(UniProt编号：Q495A1)。
如本文所用，术语“T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域蛋白3”(TIM-3)是指在人类中由HAVCR2基因编码的蛋白质(UniProt编号：Q8TDQ0)。
如本文所用，术语“含有V结构域免疫球蛋白[Ig]的T细胞活化抑制剂”(VISTA)是指起免疫检查点作用并由C10或f54基因编码的I型跨膜蛋白(UniProt编号：Q9H7M9)。
如本文所用，术语“B-和T-淋巴细胞弱化子”(BTLA)是指在人类中由BTLA基因编码的蛋白质。BTLA也被命名为CD272(分化簇272)(UniProt编号：Q7Z6A9)。
如本文所用，术语“淋巴细胞激活基因3”(LAG3)是指在人类中由LAG3基因编码的蛋白质，也称为CD223(分化簇223)(Uniprot编号：P18627)。
如本文所用，术语“分化簇28”(CD28)是指在T细胞上表达的蛋白质，其提供T细胞活化和存活所需的共刺激信号(Uniprot编号：P10747)。
如本文所用，术语“间皮素”也称为MSLN，是指在人类中由MSLN基因编码的蛋白质。间皮素是一种在间皮细胞中表达的40kDa蛋白质(Uniprot编号：Q13421)。
如本文所用，术语“B-淋巴细胞抗原CD19”(CD19)，也称为CD19分子(分化簇19)、B-淋巴细胞表面抗原B4、T-细胞表面抗原Leu-12和CVID3，是指在人类中由CD19基因编码的跨膜蛋白。在人类中，CD19在所有B系细胞中表达。CD19(Uniprot编号：P15391)。
如本文所用，术语“受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2”，也称为CD340(分化簇340)、原癌基因Neu、Erbb2(啮齿动物)或ERBB2(人)，是在人类中由ERBB2基因编码的蛋白质。ERBB是红细胞致癌基因B的缩写，是从禽类基因组中分离出来的基因。它也常被称为HER2(来自人表皮生长因子受体2)或HER2/neu.HER2”。HER2是指人类表皮生长因子受体(HER/EGFR/ERBB)家族的成员。该致癌基因的扩增或过度表达已被证明会产生影响(Uniprot编号：P04626)。
在一些实施方式中，靶向结构域是抗体。
如本文所用，术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且具体涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们展示所需的生物学活性位点即可。该术语包括包含抗原结合结构域的抗体片段，例如Fab'、Fab、F(ab')2、单结构域抗体(DABs)、TandAbs二聚体、Fv、scFv(单链Fv)、dsFv、ds-scFv、Fd、线性抗体、微抗体、双抗体、双特异性抗体片段、双抗体、三抗体(scFv-Fab融合体，分别为双特异性或三特异性)；sc-双抗体；kappa(lamda)抗体(scFv-CL融合)；BiTE(双特异性T细胞衔接器，scFv-scFv串联以吸引T细胞)；DVD-Ig(双可变域抗体，双特异性形式)；SIP(小免疫蛋白，一种微抗体)；SMIP(“小型模块化免疫药物”scFv-Fc二聚体；DART(双链稳定双抗体“双亲和力重定向”)；鲨鱼的IgNARs(免疫球蛋白新抗原受体)、包含一个或多个CDRs的小抗体类似物等。制备和使用各种基于抗体的结构和片段是本领域熟知的(参见Kabatet al.,1991，特别通过引用并入本文)。特别是，双抗体在EP 404、097和WO93/11161中进一步描述；而线性抗体在Zapata et al.(1995)中有进一步描述。可以使用常规技术将抗体片段化。例如，可以通过用胃蛋白酶处理抗体来产生F(ab')2片段。所得的F(ab')2片段可经过处理以还原二硫键生成Fab'片段。木瓜蛋白酶消化可导致Fab片段的形成。Fab、Fab'和F(ab')2、scFv、Fv、dsFv、Fd、dAbs、TandAbs、ds-scFv、二聚体、微抗体、双抗体、双特异性抗体片段和其他片段也可以通过重组技术合成或可以化学合成。用于产生抗体片段的技术是本领域众所周知的并且有描述的。例如，Beckman et al.,2006、Holliger&Hudson,2005、LeGall et al.,2004、Reff&Heard,2001、Reiter et al.,1996和Young et al.,1995，进一步描述并实现了有效抗体片段的产生。在一些实施方式中，抗体是“嵌合”抗体，如U.S.Pat.No.4,816,567中所述的抗体。在一些实施方式中，抗体是人源化抗体，例如U.S.Pat.Nos.6,982,321和7,087,409中所述的。在一些实施方式中，抗体是人抗体。“人抗体”例如在US 6,075,181和6,150,584中所述的。在一些实施方式中，抗体是单结构域抗体，例如EP0368684,WO06/030220和WO06/003388中所述的。
在一种具体实施方式中，靶向结构域是单克隆抗体。可以使用任何能够在培养基中的连续细胞系产生抗体分子的技术来制备和分离单克隆抗体。用于生产和分离的技术包括但不限于杂交瘤技术、人B细胞杂交瘤技术和EBV杂交瘤技术。
如本文所用，术语“胞内抗体”通常指细胞内抗体或抗体片段。抗体，特别是单链可变抗体片段(scFv)，可以进行修饰以进行细胞内定位。这种修饰可能需要例如与稳定的细胞内蛋白(例如麦芽糖结合蛋白)融合，或添加细胞内运输/定位肽序列(例如内质网滞留)。在一些实施方式中，胞内抗体是单结构域抗体。在一些实施方式中，根据本发明的抗体是单结构域抗体。术语“单结构域抗体”(sdAb)或“VHH”是指可在骆驼科哺乳动物中发现的其天然缺乏轻链的具有单重链可变结构域的一类抗体。此类VHH也称为根据本发明，sdAb可以特别是美洲驼sdAb。在一些实施方式中，抗体可以是任何阻断抗体。
在一些实施方式中，靶向结构域是单结构域抗体。如本文所用，术语“单结构域抗体”具有其在本领域中的一般含义，是指可在骆驼科哺乳动物中发现的天然缺乏轻链的一类单重链可变结构域抗体。这种单域抗体也称为VHH或对于(单)结构域抗体的一般描述，还参考上面引用的现有技术以及EP0368684,Ward et al.(Nature1989Oct 12、341(6242):544-6)、Holt et al.,Trends Biotechnol.,2003,21(11):484-490和WO06/030220,WO 06/003388。纳米抗体的分子量约为人类IgG分子的十分之一，而蛋白质的物理直径仅为几纳米。小尺寸的一个结果是骆驼纳米抗体能够结合较大抗体蛋白在功能上不可见的抗原位点，即骆驼纳米抗体可用作检测抗原的试剂，否则这些抗原的经典免疫学技术的使用是隐藏的，并且作为可能的治疗试剂。因此，小尺寸的另一个结果是，纳米抗体可以由于与靶蛋白的凹槽或窄裂口中的特定位点结合而产生抑制作用，因此可以发挥比经典抗体更接近类似于经典低分子量药物的功能。低分子量和紧凑的尺寸进一步导致纳米抗体具有极高的热稳定性，对极端pH和蛋白水解消化稳定，并且抗原性差。另一个结果是纳米抗体很容易从循环系统转移到组织中，甚至穿过血脑屏障，可以治疗影响神经组织的疾病。纳米抗体可以进一步促进药物转运穿过血脑屏障。参见2004年8月19日公布的美国专利申请20040161738。这些特征结合对人类的低抗原性表明了巨大的治疗潜力。单域抗体的氨基酸序列和结构可以被认为由四个框架区或“FRs”组成，其在本领域和本文中被称为“骨架区1”或“FR1”；称为“骨架区2”或“FR2”；称为“骨架区3”或“FR3”；以及分别称为“骨架区4”或“FR4”；该骨架区被三个互补决定区或“CDR”中断，所述互补决定区在本领域中分别被称为“CDR1的互补决定区”；“互补决定区2”或“CDR2”和“互补决定区3”或“CDR3”。因此，单结构域抗体可以被定义为具有以下常规结构的氨基酸序列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1至FR4分别指骨架区1至4，并且其中CDR至CDR3指互补决定区1至3。在本发明的上下文中，单结构域抗体的氨基酸残基根据国际ImMunoGeneTics信息系统氨基酸编号(http://imgt.cines.fr/)给出的VH结构域通用编号进行编号。
在一些实施方式中，本发明的抗原结合片段被移植到基于非免疫球蛋白的抗体中，也称为抗体模拟物，其选自以下的组：亲和体(affibody)、亲和素(affilin)、附着素(affitin)、心房肌肽(adnectin)、疏散素(atrimer)、抗凝血酶(evasin)、DARPin、抗逆转录酶(anticalin)、抗逆转录病毒肽(avimer)、fynomer和versabody。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含具有免疫抑制特性的I型膜蛋白的胞外结构域。
在一些实施方式中，嵌合蛋白被工程化改造以破坏、阻断、减少和/或抑制免疫抑制信号的传递。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够或可用于涉及掩蔽肿瘤细胞表面上的抑制性配体并用免疫刺激性配体取代该免疫抑制性配体的方法。因此，在实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够或可用于涉及减少或消除抑制性免疫信号和/或增加或激活免疫刺激信号的方法。例如，携带抑制信号(从而逃避免疫反应)的肿瘤细胞可以被结合在T细胞上的阳性信号取代，从而攻击肿瘤细胞。因此，在一些实施方式中，抑制性免疫信号被本发明的构建体掩蔽并且刺激性免疫信号被激活。本发明嵌合蛋白的单一构建体方法增强了此类有益特性。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白阻断、减少和/或抑制PD-1和PD-L1或PD-L2和/或PD-1与PD-L1或PD-L2的结合。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白阻断、降低和/或抑制CTLA-4的活性和/或CTLA-4与AP2M1、CD80、CD86、SHP-2和PPP2R5A中的一种或多种的结合。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白增加和/或刺激GITR和/或GITR与一种或多种GITR配体的结合。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白增加和/或刺激OX40和/或OX40与一种或多种OX40配体的结合。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够或可用于涉及增强、恢复、促进和/或刺激免疫调节的方法。
在一些实施方式中，本发明所述的嵌合蛋白恢复、促进和/或刺激一种或多种针对肿瘤细胞的免疫细胞的活化或激活，所述肿瘤细胞包括但不限于：T细胞、细胞毒性T淋巴细胞、T辅助细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、抗肿瘤巨噬细胞(例如，M1巨噬细胞)、B细胞和树突细胞。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白增强、恢复、促进和/或刺激T细胞的活化和/或激活，作为非限制性实例，包括活化和/或刺激一种或多种T细胞内在信号，包括促生存信号、自分泌或旁分泌生长信号、p38 MAPK-、ERK-、STAT-、JAK-、AKT-或PI3K介导的信号、抗凋亡信号、和/或促进促炎细胞因子产生、T细胞迁移或T细胞肿瘤浸润中的一种或多种所必需的信号。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够或可用于使肿瘤或肿瘤微环境中T细胞(包括但不限于细胞毒性T淋巴细胞、T辅助细胞、自然杀伤T(NKT)细胞)、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、树突细胞、单核细胞和巨噬细胞中的一种或多种(例如M1和M2中的一种或多种)增加的方法中。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够或可用于涉及抑制和/或减少免疫抑制细胞(例如，骨髓源性抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关中性粒细胞(TANs)、M2巨噬细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs))向肿瘤和/或肿瘤微环境(TMEs)中募集的方法中。
在一些实施方式中，本发明的治疗方法可以改变肿瘤部位和/或TME中的M1与M2巨噬细胞的比率以有利于M1巨噬细胞。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够并且可以用于包括抑制和/或减少T细胞失活和/或对肿瘤的免疫耐受的方法中，包括向受试者施用有效剂量的本文所述的嵌合蛋白。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够增加多种细胞因子的血清水平，包括但不限于IFNγ、TNFa、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17A、IL-17F和IL-22中的一种或多种。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够增强治疗的受试者血清中的IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17A、IL-22、TNFa或IFNγ。在一些实施方式中，施用本发明的嵌合蛋白能够增强TNFα分泌。
在一些实施方式中，施用本发明的嵌合蛋白能够增强白细胞的超抗原介导的TNFa分泌。这种细胞因子应答的检测可以提供一种确定指出的嵌合蛋白的最佳给药方案的方法。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白抑制、阻断和/或减少抗肿瘤CD8+和/或CD4+T细胞的细胞死亡；或刺激、诱导和/或增加促肿瘤T细胞的细胞死亡。T细胞耗竭是T细胞功能障碍的一种状态，其特征是增殖和效应功能逐渐丧失，最终导致克隆缺失。因此，促肿瘤T细胞是指在许多慢性感染和癌症期间出现的T细胞功能障碍的状态。这种功能障碍的定义是增殖和/或效应器功能较差、抑制性受体持续表达以及与功能性效应器或记忆T细胞不同的转录状态。T细胞耗竭会阻碍对感染和肿瘤的最佳控制。另外，抗肿瘤CD8+和/或CD4+T细胞是指能够对肿瘤产生免疫应答的T细胞。示例性的促肿瘤T细胞包括但不限于Tregs、表达一种或多种检查点抑制性受体的CD4+和/或CD8+T细胞、Th2细胞和Th17细胞。检查点抑制性受体是指免疫细胞上表达的受体(例如，CTLA-4、B7-H3、B7-H4、TIM-3)，可防止或抑制不受控制的免疫反应。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白能够并且可以用于包括增加效应T细胞与调节性T细胞的比率的方法中。示例性的效应T细胞包括ICOS+效应T细胞；细胞毒性T细胞(例如，αβTCR、CD3+、CD8+、CD45RO+)；CD4+效应T细胞(例如，αβTCR、CD3+、CD4+、CCR7+、CD62Lhi、IL-7R/CD127+)；CD8+效应T细胞(例如，αβTCR、CD3+、CD8+、CCR7+、CD62Lhi、IL7R/CD127+)；效应记忆T细胞{例如，CD62Llow、CD44+、TCR、CD3+、IL 7R/CD127+、IL-15R+、CCR7low)；中枢记忆T细胞{例如，CCR7+、CD62L+、CD27+；或CCR7hi、CD44+、CD62Lhi、TCR、CD3+、IL-7R/CD127+、IL-15R+)；CD62L+效应T细胞；CD8+效应记忆T细胞(TEM)包括早期效应记忆T细胞(CD27+CD62L-)和晚期效应记忆T细胞(CD27-CD62L-)(分别为TemE和TemL)；CD127(-)CD25(低/-)效应T细胞；CD127()CD25()效应T细胞；CD8+干细胞记忆效应细胞(TSCM){例如CD44(低)CD62L(高)CD122(高)sca(+))；TH1效应T细胞{例如CXCR3+、CXCR6+和CCR5+；或αβTCR、CD3+、CD4+、IL-12R+、IFNγR+、CXCR3+)、TH2效应T细胞(例如，CCR3+、CCR4+和CCR8+；或αβTCR、CD3+、CD4+、IL-4R+、IL-33R+、CCR4+、IL-17RB+、CRTH2+)；TH9效应T细胞(例如，αβTCR、CD3+、CD4+)；TH17效应T细胞{例如，αβTCR、CD3+、CD4+、IL-23R+、CCR6+、IL-1R+)；CD4+CD45RO+CCR7+效应T细胞、CD4+CD45RO+CCR7()效应T细胞；以及效应T细胞分泌的IL-2、IL-4和/或IFN-γ。示例性的调节T细胞包括ICO+调节T细胞、CD4+CD25+FOXP3+调节T细胞、CD4+CD25+调节T细胞、CD4+CD25-调节T细胞、CD4+CD25high调节T细胞、TIM-3+PD-1+调节性T细胞、淋巴细胞激活基因3(LAG-3)+调节性T细胞、CTLA-4/CD152+调节性T细胞、神经纤维蛋白-1(Nrp-1)+调节性T细胞、CCR4+CCR+调节性T细胞、CD62L(L-选择素)+调节性T细胞、CD45RBIow调节性T细胞、CD127IOW调节性T细胞、LRRC32/GARP+调节性T细胞、CD39+调节性T细胞、GITR+调节性T细胞、LAP+调节性T细胞，1B11+调节性T细胞、BTLA+调节性T细胞、1型调节性T细胞(Tr1细胞)、3型辅助T细胞(Th3)、自然杀伤T细胞表型调节细胞(NKTregs)、CD8+调节性T细胞、CD8+CD28-调节性T细胞和/或分泌IL-10、IL-35、TGF-β、TNF-α、半乳糖凝集素-1、IFN-Y和/或MCP1的调节性T细胞。
功能性连接肽
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白由连接肽组成。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将结构域(a)连接至结构域(c)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将靶向结构域(a)连接至信号传导结构域(c)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将信号传导结构域(a)连接至靶向结构域(c)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将结构域(c)连接至结构域(a)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将靶向结构域(c)连接至信号传导结构域(a)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将信号传导结构域(c)连接至靶向结构域(a)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将靶向/信号传导结构域(a)连接至信号传导结构域/靶向结构域(c)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，功能性连接肽(b)将靶向/信号传导结构域(c)连接至信号传导结构域/靶向结构域(a)，而没有具体的长度限制。
在一些实施方式中，嵌合蛋白包含连接肽。在一些实施方式中，连接肽可以是柔性的，包括但不限于高度柔性。在一些实施方式中，连接肽可以是刚性的，包括但不限于刚性α螺旋。
如本文所用，术语“连接肽”是指自然界中产生的用于分隔单个蛋白质中的多个结构域的短氨基酸序列。
在一些实施方式中，连接肽可以是有功能的。例如但不限于，连接肽可以起到改善本发明的嵌合蛋白的折叠和/或稳定性、改善表达、改善药物动力学和/或改善生物活性的作用。在另一个实例中，连接肽可以起到将嵌合蛋白靶向特定细胞类型或位置的作用。
如本文所用，术语“功能性连接肽”是指具有自身激活免疫机制的能力的连接肽。本发明的功能性连接肽含有肿瘤抗原的肽序列，这些抗原将被不同类型的细胞加工并呈递到主要组织相容性复合物分子上，例如在吞噬TAME-IT靶向细胞时由抗原呈递细胞或直接由靶向细胞加工和呈递。本发明的功能性连接肽诱导针对特定抗原(例如肿瘤相关抗原、新抗原、病毒抗原)的免疫应答。
本文所用的术语“肿瘤相关抗原”(TAA)是指存在于肿瘤细胞或正常细胞上的抗原分子，包括胚胎蛋白、糖蛋白抗原、鳞状细胞抗原等，其已广泛用于治疗多种肿瘤。
如本文所用，术语“抗原”是指分子或分子结构，例如可存在于病原体外部且可被抗原特异性抗体，B细胞抗原受体或T细胞抗原受体结合。体内抗原的存在通常会引发免疫反应。抗原被抗体和T细胞抗原受体“靶向”。每种抗体或T细胞抗原受体都是由免疫系统特异性产生的，以在免疫系统中的细胞与抗原接触后与之匹配；这允许精确识别或匹配抗原并启动适应性反应。
如本文所用，术语“鼠类抗原”是指可以被抗原特异性抗体、B细胞抗原受体或T细胞抗原受体结合的鼠类分子或鼠类分子结构。
如本文所用，术语“病毒抗原”是指由病毒释放的在其宿主中引起免疫应答的毒素或其他物质。病毒蛋白是由病毒基因组指定的抗原，可以通过特异性免疫反应检测到。
本文所用的术语“新抗原”主要指肿瘤细胞突变产生的肿瘤特异性抗原，其仅在肿瘤细胞中表达(11)。新抗原也可以通过病毒感染、选择性剪接和基因重排产生(12-14)。它们是T细胞识别癌细胞的理想靶标，可以刺激强烈的抗肿瘤免疫反应。
在一些实施方式中，本发明的功能性连接肽具有TAA肽的组合。在一些实施方式中，本发明的功能性连接肽包含一种或多种TAA肽。例如，功能性连接肽包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个TAA肽。
在一些实施方式中，功能性连接肽包含相同的TAA肽。
在一些实施方式中，功能性连接肽包含至少1、2、3、4、5个拷贝的相同TAA肽和至少1、2、3、4、5个拷贝的另一个TAA肽。
在一些实施方式中，由肿瘤或病原微生物如细菌和病毒表达的抗原可以作为抗原肽插入本发明的嵌合蛋白的连接肽(b)中。因此，这些嵌合蛋白可以通过使用来自患者特定抗原的序列改变连接肽(b)的抗原肽“个性化”地施用于每个患者。
在一些实施方式中，连接肽选自4个甘氨酸和1个丝氨酸的重复(G4S序列，也称为GGGGS)，用于通过常规实验室技术用特异性抗体进行蛋白质检测的肽标签，一种或多种已鉴定的且与治疗相关的抗原肽序列，可以在主要组织相容性复合体的I类和II类分子上呈递，并且将针对其产生特异性免疫应答，例如肿瘤相关抗原(TAA)(例如NY-ESO-1、MelanA抗原、MUC-1)或耐受性抗原(例如MBP、PLP、MOG)。在一种具体实施方式中，连接肽是TAA。
在一些实施方式中，连接肽包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基。如本文别处所述，不希望受理论束缚，此类能够形成二硫键的至少一个半胱氨酸残基负责维持嵌合蛋白的适当多聚体状态并允许有效生产。
在一些实施方式中，提供了一种制备稳定嵌合蛋白的方法，其包括将I型和II型跨膜蛋白胞外结构域与包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的连接肽连接，使得所得嵌合蛋白适当地折叠和/或形成稳定的多聚体状态。在一些实施方式中，连接肽可以源自天然存在的多结构域蛋白质或者是经验连接肽，例如Chichili et ai,(2013),ProteinSci.22(2):153-167,Chen et ai,(2013),Adv Drug Deliv Rev.65(10):1357-1369所述，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方式中，可以使用连接肽设计数据库和计算机程序(如Chen et al/.,(2013),Adv Drug Deliv Rev.65(10):1357-1369and Crastoef.a/.,(2000),Protein Eng.13(5):309-312所述的那些)来设计连接肽，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方式中，连接肽是合成连接肽，例如(聚乙二醇)PEG。如本文所用，术语“PEG”是指衍生自石油的聚醚化合物。PEG的结构通常表示为H-(O-CH2-CH2)n-OH。PEG旨在涵盖已用于衍生其他蛋白质的任何形式的PEG，例如单(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-马来酰亚胺。
在一些实施方式中，连接肽是多肽。术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，是指氨基酸残基的聚合物。该术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，也适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。除非另有说明，特定的多肽序列还隐含地涵盖其保守修饰的变体。
在一些实施方式中，连接肽包含连续的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个肿瘤相关抗原(TAA)(例如NY-ESO-1、MelanA抗原、MUC-1)。
在一些实施方式中，连接肽包含连续的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个耐受抗原(例如MBP、PLP、MOG)。
在一些实施方式中，连接肽长度小于约500个氨基酸、约450个氨基酸长、约400个氨基酸长、约350个氨基酸长、约300个氨基酸长、约250个氨基酸长、约200个氨基酸长，约150个氨基酸长，或约100个氨基酸长。例如，连接肽可以少于约100、约95、约90、约85、约80、约75、约70、约65、约60、约55、约50、约45、约40、约35、约30、约25、约20、约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约12、约11、约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3或约2个氨基酸长。在一些实施方式中，连接肽是柔性的。在另一个实施方式中，连接肽是刚性的。
在一些实施方式中，连接肽基本上由甘氨酸和丝氨酸残基组成(例如，约30％、或约40％、或约50％、或约60％、或约70％、或约80％、或约90％、或约95％、或约97％、或约98％、或约99％、或约100％的甘氨酸和丝氨酸)。
在一些实施方式中，连接肽是抗体(例如，IgG、IgA、IgD和IgE，包括亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4、以及IgA1和IgA2))的铰链区。铰链区存在于IgG、IgA、IgD和IgE类抗体中，充当柔性间隔区，允许Fab部分在空间中自由移动。与恒定区相反，铰链结构域结构多样，免疫球蛋白类别和亚类之间的序列和长度各不相同。例如，铰链区的长度和柔性在IgG亚类之间有所不同。IgG1的铰链区包含氨基酸216-231，并且由于它是自由柔性的，Fab片段可以绕其对称轴旋转并在以两个重链间二硫键中的第一个为中心的球体内移动。IgG2具有比IgG1更短的铰链，具有12个氨基酸残基和4个二硫键。IgG2的铰链区缺乏甘氨酸残基，相对较短，并且包含刚性的聚脯氨酸双螺旋，通过额外的重链间二硫键稳定。这些特性限制了IgG2分子的柔性。IgG3与其他亚类的不同之处在于其独特的延伸铰链区(大约是IgG1铰链长的四倍)，含有62个氨基酸(包括21个脯氨酸和11个半胱氨酸)，形成刚性的聚脯氨酸双螺旋。在IgG3中，Fab片段距离Fc片段相对较远，赋予分子更大的柔性。与其他亚类相比，IgG3中细长的铰链也是其分子量较高的原因。IgG4的铰链区比IgG1的铰链区短，其柔性介于IgG1和IgG2之间。据报道，铰链区的柔性按照IgG3>IgG1>IgG4>IgG2的顺序降低。在一些实施方式中，连接肽可衍生自人IgG4并含有一种或多种突变以增强二聚化(包括S228P)或FcRn结合。
根据晶体学研究，免疫球蛋白铰链区在功能上可进一步细分为三个区域：上铰链区、核心区和下铰链区。参见Shin et al./1992Immunological Reviews 130:87。上部铰链区包括从Cm的羧基端到铰链中限制运动的第一个残基的氨基酸，通常是在两条重链之间形成链间二硫键的第一个半胱氨酸残基。上部铰链区的长度与抗体的片段柔性相关。核心铰链区包含重链间二硫键，下部铰链区连接CH2结构域的氨基末端并包含CH2中的残基。同上(Id.)野生型人IgG1的核心铰链区含有序列Cys-Pro-Pro-Cys，当通过二硫键形成二聚化时，产生被认为充当枢轴的环状八肽，从而赋予柔性。在一些实施方式中，本连接肽包含任何抗体(例如IgG、IgA、IgD和IgE，包括亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，以及IgA1和IgA2)的上铰链区、核心区和下铰链区中的一个、两个或三个。铰链区还可以含有一个或多个糖基化位点，其包括许多结构上不同类型的用于碳水化合物附着的位点。例如，IgA1在铰链区的17个氨基酸片段内含有五个糖基化位点，赋予铰链区多肽对肠蛋白酶的抗性，这被认为是分泌性免疫球蛋白的有利特性。在一些实施方式中，本发明的连接肽包含一个或多个糖基化位点。
在一些实施方式中，连接肽包含抗体(例如，IgG、IgA、IgD和IgE，包括亚类(例如，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4、以及IgA1和IgA2))的Fc结构域。在一些实施方式中，连接肽包含衍生自人IgG4抗体的铰链-CH2-CH3Fc结构域。在一些实施方式中，连接肽包含衍生自人IgG1抗体的铰链-CH2-CH3 Fc结构域。在一些实施方式中，Fc结构域表现出对新Fc受体(FcRn)增加的亲和力和增强的结合。在一些实施方式中，Fc结构域包括增加亲和力并增强与FcRn的结合的一种或多种突变。不希望受理论束缚，认为增加的亲和力和增强的与FcRn的结合提高了本发明的嵌合蛋白的体内半衰期。
在一些实施方式中，连接肽不包含抗体的Fc结构域。
如本文所使用的，术语“个性化治疗”涉及关于人自身基因或蛋白质的信息以预防、诊断或治疗疾病。在癌症方面，个性化医疗利用有关一个人肿瘤的特定信息来帮助进行诊断、制定治疗计划、了解治疗效果或做出预后。
在一些实施方式中，连接肽(b)可以互换以适应患者的个性化治疗观点。由肿瘤或病原微生物如细菌和病毒表达的抗原可以作为抗原肽插入本发明的嵌合蛋白的连接肽(b)中。因此，通过使用来自患者特定抗原的序列改变连接肽(b)的抗原肽，这些嵌合蛋白可以针对每个患者进行“个性化”。
信号传导结构域(a)或(c)
在一些实施方案中，本发明的嵌合蛋白由信号传导结构域(a)和/或信号传导结构域(c)组成。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白由单体信号传导结构域(a)或二聚体(例如同源二聚体或异源二聚体)信号传导结构域(a)或三聚体(例如同源三聚体或异源三聚体)信号传导结构域(a)组成。在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白由单体信号传导结构域(c)或二聚体信号传导结构域(c)或三聚体信号传导结构域(c)组成。
如本文所用，术语“信号传导结构域”是指结合表面分子并启动细胞内信号转导级联的结构域。“信号传导结构域”由TNF家族的单体、二聚体(例如同二聚体或异二聚体)或三聚体(例如同三聚体或异三聚体)蛋白质组成，并且具有刺激不同免疫细胞类型的活化的激动特性。
在一些实施方式中，在来自肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)的分子的情况下，信号传导结构域(c)或信号传导结构域(a)包含例如但不限于CD40L(CD154)、4-1BBL(CD137L)和OX40L(CD252)，其活性形式是配体胞外结构域的同源三聚体。TNFSF由27种结构域组成。
如本文所用，术语“肿瘤坏死因子超家族”(TNFSF)是指细胞因子受体的蛋白质超家族，其特征在于能够通过胞外富含半胱氨酸的结构域结合肿瘤坏死因子(TNFs)。TNFSF由27种结构域组成，其中包括CD40L(CD154)、4-1BBL(CD137L)和OX40L(CD252)，其活性形式是配体胞外域的同源三聚体。
如本文所用，术语“分化簇40”(CD40)是指在抗原呈递细胞上发现的共刺激蛋白并且是其激活所必需的。TH细胞上的CD154(CD40L)与CD40的结合激活抗原呈递细胞并诱导多种下游效应(UniProt编号：P25942)。
如本文所用，术语“分化簇137L”(CD137L)，也称为4-1BBL、坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)并且由淋巴细胞活化(ILA)诱导。4-1BBL是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员，由CD4+和CD8+系的活化T细胞表达。4-1 BB Lis还在树突状细胞、B细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞上表达(UniProt编号：Q07011)。CD137配体主要在树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞和B细胞等专职抗原呈递细胞(APCs)上表达，并且在这些细胞的激活过程中其表达上调。然而，其在多种造血细胞和非造血细胞上的表达已被证实。通常，4-1 BBL/CD137L在多种类型的细胞中组成型表达，但除少数类型的细胞外，其表达水平较低。有趣的是，4-1BBL/CD137L与CD137(也称为4-1BB和TNFRSF9)在各种类型的细胞上共表达，但CD137/4-1BB的表达通过两个分子之间的顺式相互作用有效下调了4-1BBL/CD137L的表达，导致4-1BBL/CD137L的内吞作用(参见Byungsuk Kwon et al.Is CD137 Ligand(CD137L)"Signaling a Fine Tuner of Immune Responses？"Immune Netw.2015Jun、15(3):121 -124)。
如本文所用，术语“肿瘤坏死因子受体超家族，成员4”(TNFRSF4)，也称为CD134和OX40受体，是TNFR受体超家族的成员，与CD28(UniProt编号：P43489)不同，其不在静止的幼稚T细胞上组成型表达。
在一些实施方式中，取决于病理情况，信号传导结构域(c)或信号传导结构域(a)充当在目的免疫细胞(例如树突细胞、包括Tregs的T细胞、巨噬细胞、NK细胞、骨髓源性抑制细胞)上表达的受体的特异性激动剂。信号传导结构域(c)或信号传导结构域(a)由免疫配体(例如TNFSF家族、PD-L1、CTLA-4)的胞外结构域的活性形式(单体或多聚体)组成。
如本文所用，术语“树突细胞”(DCs)是指哺乳动物免疫系统的抗原呈递细胞(也称为辅助细胞)。它们的主要功能是处理抗原物质并将其在细胞表面上呈递给免疫系统的T细胞。它们充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的信使。
如本文所用，术语“T细胞”是指淋巴细胞的一种类型。T细胞是免疫系统重要的白细胞之一，在适应性免疫反应中发挥重要作用。T细胞的细胞表面存在T细胞受体(TCR)，因此容易与其他淋巴细胞区分开来。T细胞由骨髓中的造血干细胞产生。然后，发育中的T细胞迁移到胸腺成熟。T细胞的名称源自其发育(或成熟)的器官。迁移至胸腺后，前体细胞成熟为几种不同类型的T细胞。T细胞离开胸腺后也会继续分化。特定的分化T细胞亚型群在控制和形成免疫应答方面具有多种重要功能。其中一项功能是免疫介导的细胞死亡，它由两种主要亚型执行：CD8+“杀手”T细胞和CD4+“辅助”T细胞。(它们因细胞表面蛋白CD8或CD4的存在而命名。)CD8+T细胞，也称为“杀伤性T细胞”，具有细胞毒性——这意味着它们能够直接杀死病毒感染的细胞，以及癌细胞。CD8+T细胞还能够使用小信号蛋白(即细胞因子)在启动免疫反应时招募其他类型的细胞。一种不同的T细胞群体，即CD4+T细胞，起着“辅助细胞”的作用。与CD8+杀伤T细胞不同，这些CD4+辅助T细胞的功能是间接杀死被鉴定为外来的细胞：它们决定免疫系统的其他部分是否以及如何对特定的、感知到的威胁做出反应。辅助T细胞还利用细胞因子信号传导直接影响调节性B细胞，并间接影响其他细胞群。
如本文所用，术语“调节性T细胞”(Tregs)，以前称为抑制性T细胞，是指调节免疫系统、维持对自身抗原的耐受性和预防自身免疫性疾病的T细胞亚群。Tregs具有免疫抑制作用，通常抑制或下调效应T细胞的诱导和增殖。Tregs表达生物标志物CD4、FOXP3和CD25，并且被认为源自与初始CD4细胞相同的谱系。
本文所用的术语“自然杀伤细胞”(NK细胞)也称为大颗粒淋巴细胞(LGL)，是指对先天免疫系统至关重要的细胞毒性淋巴细胞类型，其属于快速扩增的先天淋巴细胞(ILC)家族，占人类所有循环淋巴细胞的5-20％。NK细胞的作用类似于脊椎动物适应性免疫反应中细胞毒性T细胞的作用。NK细胞对病毒感染的细胞做出快速反应，在感染后3天左右发挥作用，并响应肿瘤形成。通常，免疫细胞检测受感染细胞表面存在的主要组织相容性复合物(MHC)，触发细胞因子释放，通过裂解或凋亡导致受感染细胞死亡。然而，NK细胞是独一无二的，因为它们能够在没有抗体和MHC的情况下识别和杀死受应激的细胞，从而实现更快的免疫反应。它们被称为“自然杀手”，因为它们不需要激活即可杀死缺失MHC 1类“自身”标记的细胞。这一作用尤其重要，因为缺失MHC I标记的有害细胞不能被其他免疫细胞如T淋巴细胞检测和破坏。NK细胞可以通过CD56的存在和CD3(CD56+、CD3-)的缺失来识别。NK细胞(属于先天性淋巴细胞群)是从常见的淋巴祖细胞分化而来的三种细胞之一，另外两种是B淋巴细胞和T淋巴细胞。众所周知，NK细胞在骨髓、淋巴结、脾脏、扁桃体和胸腺中分化和成熟，然后进入循环系统。
如本文所用，术语“骨髓源性抑制细胞”(MDSC)是来自骨髓谱系(源自骨髓干细胞的细胞家族)的异质免疫细胞群。由于造血功能改变，MDSCs在慢性感染和癌症等病理情况下会强烈扩增。MDSCs与其他骨髓细胞类型不同，它们具有很强的免疫抑制活性，而不是免疫刺激特性。与其他骨髓细胞类似，MDSCs与其他免疫细胞类型(包括T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)相互作用以调节其功能。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含免疫刺激信号胞外结构域三聚体，所述免疫刺激信号是4-1BBL、OX-40配体(OX-40L)、LIGHT(CD258)、GITR配体(GITRL)、CD70、CD30配体、CD40配体(CD40L)、CD137配体、TRAIL和TL1A中的一种或多种。
在一种具体实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含三种相同的免疫刺激信号的组合，其中所述免疫刺激信号选自但不限于4-1BBL、OX-40配体(OX-40L)、LIGHT(CD258)、GITR配体(GITRL)、CD70、CD30配体、CD40配体(CD40L)、CD137配体、TRAIL和TL1A。
在一种具体实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含三种不同的免疫刺激信号的组合，其中所述免疫刺激信号选自但不限于4-1BBL、OX-40配体(OX-40L)、LIGHT(CD258)、GITR配体(GITRL)、CD70、CD30配体、CD40配体(CD40L)、CD137配体、TRAIL和TL1A。
在一种具体实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含两种相同的免疫刺激信号和一种不同的免疫刺激信号的组合，其中所述免疫刺激信号选自但不限于4-1BBL、OX-40配体(OX-40L)、LIGHT(CD258)、GITR配体(GITRL)、CD70、CD30配体、CD40配体(CD40L)、CD137配体、TRAIL和TL1A。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白包含经修饰以改善其折叠或配体/受体相互作用的免疫刺激信号的胞外结构域的三聚体。
如本文所用，术语“LIGHT”也称为肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14)，是TNF超家族的分泌蛋白。它被疱疹病毒进入介质(HVEM)以及诱饵受体3(UniProt编号：O43557)识别。
如本文所用，术语“肿瘤坏死因子配体超家族成员18”(TNFSF18)也称为GITR配体(GITRL)是指在人类中由TNFSF18基因编码的蛋白质(UniProt编号：Q9UNG2)。
如本文所用，术语“分化簇70”(CD70)是指人类中由CD70基因编码的蛋白质。[1]CD70是CD27的配体。CD70蛋白在高度活化的淋巴细胞上表达(如T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤)。(UniProt编号：P32970)。
如本文所用，术语“CD30配体”也称为TNFRSF8，是肿瘤坏死因子受体家族的细胞膜蛋白和肿瘤标志物。该基因编码的蛋白质是属于肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的细胞因子。该细胞因子是受体TNFRSF18/AITR/GITR的配体。它已被证明可以调节外周组织中T淋巴细胞的存活。这种细胞因子也被发现在内皮细胞中表达，并且被认为对于T淋巴细胞和内皮细胞之间的相互作用很重要。(UniProt编号：P28908)。
如本文所用，术语“TNF相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)也被指定为CD253(分化簇253)和TNFSF10(肿瘤坏死因子(配体)超家族，成员10)是指作为配体起作用的蛋白质，其诱导称为凋亡的细胞死亡过程。TRAIL是一种由大多数正常组织细胞产生和分泌的细胞因子。它通过与某些死亡受体结合，主要导致肿瘤细胞凋亡。(UniProt编号：P50591)。
如本文所用，术语“肿瘤坏死因子配体超家族成员15”(TNFSF15)也称为TL1A，是指属于肿瘤坏死因子(TNF)配体家族的细胞因子。它在内皮细胞中特异性表达(UniProt编号：O95150)。
如本文所用，术语“三聚体蛋白质”是指由三个通常非共价结合的大分子如蛋白质或核酸形成的大分子复合物。同源三聚体将由三个相同的分子形成。异源三聚体将由三种不同的大分子形成。特别地，术语“三聚体”是指这些分子中的每一个的胞外结构域的序列的重复(x3)，并且允许通过与其三聚化同源受体的有效结合来最佳地激活目的细胞。
在一些实施方式中，信号传导结构域(c)或信号传导结构域(a)是三聚体蛋白。在一些实施方式中，本发明的信号传导结构域(a)或(c)包含如下三聚体免疫刺激剂：三聚体4-1BBL；三聚体OX-40L；三聚体LIGHT；三聚体GITRL；三聚体CD70；三聚体CD30L；三聚体CD40L；三聚体HVEM、三聚体GITR；三聚体CD27；三聚体CD28、三聚体CD137和三聚体TL1A。
在一种具体实施方式中，本发明的信号传导结构域包含三聚体4-1BBL。
在一种具体实施方式中，本发明的信号传导结构域包含通过连接肽连接在一起的三个单体4-1BBL，其中连接肽选自4个甘氨酸和1个丝氨酸(G4S序列)的重复序列、通过常规实验室技术获得的特异性抗体作为用于蛋白质检测的肽标签，一个或多个可以主要组织相容性复合物的I类和II类分子上呈递的已鉴定的且与治疗相关的抗原肽序列，并且针对其将产生特异性免疫反应，例如肿瘤-相关抗原(TAA)(例如NY-ESO-1、MelanA抗原、MUC-1)或耐受抗原(例如MBP、PLP、MOG)。在一种具体实施方式中，4-1BBL的单体之间的连接肽是TAA。
在一些实施方式中，本发明的信号传导结构域包含具有两个4-1BBL单体和一个单体OX-40L的三聚体免疫刺激剂，其中4-1BBL的每个单体通过连接肽连接在一起，其中该连接肽是选自4个甘氨酸和1个丝氨酸(G4S序列)的重复序列，用于通过常规实验室技术用特定抗体进行蛋白质检测的肽标签、一个或多个可在主要组织相容性复合体的I类和II类分子上呈递的已识别且与治疗相关的抗原肽序列，并且将针对该连接肽进行特异性免疫反应，例如肿瘤相关抗原(TAA)(例如NY-ESO-1、MelanA抗原、MUC-1)或耐受性抗原(例如MBP、PLP，MOG)。在一种具体实施方式中，4-1L的单体之间的连接肽是TAA。
在一种具体实施方式中，本发明的信号传导结构域包含三聚体OX-40L。在一种具体实施方式中，本发明的信号传导结构域包含通过连接肽连接在一起的三个单体OX-40L，其中连接肽选自4个甘氨酸和1个丝氨酸(G4S序列)的重复序列、用于通过常规实验室技术对特定抗体进行蛋白质检测的肽标签、一种或多种可以呈递在主要组织相容性复合体的I类和II类分子上的已鉴定的且与治疗相关的抗原肽序列，并且针对其将产生特异性免疫反应，例如肿瘤相关的免疫反应抗原(TAA)(例如NY-ESO-1、MelanA抗原、MUC-1)或耐受性抗原(例如MBP、PLP、MOG)。在一种具体实施方式中，OX-40L的单体之间的连接肽是TAA。
在一种具体实施方式中，本发明的信号传导结构域包含三聚体CD40L。在一种具体实施方式中，本发明的信号传导结构域包含通过连接肽连接在一起的三个单体CD40L，其中连接肽选自4个甘氨酸和1个丝氨酸的重复序列(G4S序列)、用于通过常规实验室技术对特定抗体进行蛋白质检测的肽标签、可以在主要组织相容性复合物的I类和II类分子上呈递一种或多种已鉴定的且与治疗相关的抗原肽序列，并且将针对其产生特异性免疫反应，例如肿瘤相关抗原(TAA)(例如NY-ESO-1、MelanA抗原、MUC-1)或耐受性抗原(例如MBP、PLP、MOG)。在一种具体实施方式中，CD40L单体之间的连接肽是TAA。
如本文所用，术语“三聚体”涉及由三个相同的较简单分子或三个不同的较简单分子、或两个相同的较简单分子和一个不同的较简单分子组成的化合物或分子。在一些实施方式中，术语“三聚体”包括同源三聚体或异源三聚体。
在一些实施方式中，信号传导结构域(c)或信号传导结构域(a)是单体。
如本文所用，术语“单体”涉及由一个更简单的分子组成的化合物或分子。
在一些实施方式中，信号传导结构域(c)或信号传导结构域(a)是二聚体。
如本文所用，术语“二聚体”涉及由两个相同的更简单分子或两个不同的更简单分子组成的化合物或分子。在一些实施方式中，术语“二聚体”包括同二聚体或异二聚体。
蛋白质的载体化
在一些实施方式中，本发明涉及用于递送异源核酸的载体，其中所述核酸编码本发明的嵌合蛋白。
在一些实施方式中，编码本发明嵌合蛋白的核酸或嵌合蛋白的载体化用于任何表达系统，并且不限于复制和非复制病毒(例如溶瘤病毒、AAV、慢病毒)、mRNA、质粒和其他基因治疗载体。
在一些实施方式中，本发明涉及水疱性口炎病毒(VSV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是一个结构域，(b)是一个功能性连接肽，(c)是一个结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是一个结构域，(b)是一个功能性连接肽，(c)是一个结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含编码嵌合蛋白的核酸，所述嵌合蛋白具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端的常规结构，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含编码嵌合蛋白的核酸，所述嵌合蛋白具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端的常规结构，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白，其中(a)是结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水疱性口炎病毒(VSV)，其包含具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白，其中(a)是结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水疱性口炎病毒(VSV)，其包含具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水疱性口炎病毒(VSV)，其包含具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及水泡性口炎病毒(VSV)，其包含具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是一个结构域，(b)是一个功能性连接肽，(c)是一个结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是一个结构域，(b)是一个功能性连接肽，(c)是一个结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是一个结构域，(b)是一个功能性连接肽，(c)是一个结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是一个结构域，(b)是一个功能性连接肽，(c)是一个结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(a)-(b)-(c)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(c)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及痘苗病毒(VV)，其包含编码具有N末端-(c)-(b)-(a)-C末端常规结构的嵌合蛋白的核酸，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，(a)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明提供了表达载体，其包含编码本文所述的嵌合蛋白的核酸。在一些实施方式中，表达载体包含DNA或RNA。在一些实施方式中，表达载体是哺乳动物表达载体。
原核和真核载体均可用于嵌合蛋白的表达。原核载体包括基于大肠杆菌序列的构建体(参见例如Makrides,Microbiol Rev 1996,60:512-538)。可用于在大肠杆菌中表达的调节区的非限制性实例包括lac、trp、Ipp、phoA、recA、tac、T3、T7和APL。原核表达载体的非限制性实例可以包括Agt载体系列，例如Agt11(Huynh et al.,in"DNA CloningTechniques,Vol.I:A Practical Approach,"1984,(D.Glover,ed.),pp.49-78,IRLPress,Oxford)，以及pET载体系列(Studier et al.,Methods Enzymol 1990,185:60-89)。然而，原核宿主载体系统不能执行哺乳动物细胞的大部分翻译后处理。因此，真核宿主-载体系统可能特别有用。多种调节区可用于在哺乳动物宿主细胞中表达嵌合蛋白。例如，可以使用SV40早期和晚期启动子、巨细胞病毒(CMV)即时早期启动子和劳斯肉瘤病毒长末端重复(RSV-LTR)启动子。可用于哺乳动物细胞的诱导型启动子包括但不限于与金属硫蛋白II型基因、小鼠乳腺肿瘤病毒糖皮质激素反应性长末端重复序列(MMTV-LTR)、β-干扰素基因和hsp70基因相关的启动子(参见，Williams et al.,Cancer Res 1989,49:2735-42、andTaylor et al.,Mol Cell Biol 1990,10:165-75)。热休克启动子或应激启动子也可能有利于驱动嵌合蛋白在重组宿主细胞中的表达。
在一些实施方式中，本发明的表达载体包含编码嵌合蛋白(和/或其他的试剂)或其互补序列的核酸，该核酸可操作地连接至在哺乳动物细胞中具有功能的表达控制区或其互补序列。表达控制区能够驱动可操作地连接的阻断剂和/或刺激剂编码核酸的表达，从而在用表达载体转化的人细胞中产生阻断剂和/或刺激剂。表达控制区是调节性多核苷酸(本文中有时称为元件)，例如启动子和增强子，其影响可操作地连接的核酸的表达。本发明的表达载体的表达控制区能够在人细胞中表达可操作地连接的编码核酸。在一些实施方式中，细胞是肿瘤细胞。在另一个实施方式中，细胞是非肿瘤细胞。在一些实施方式中，表达控制区赋予可操作连接的核酸可调节的表达。信号(有时称为刺激)可以增加或减少与这样的表达控制区可操作地连接的核酸的表达。这种响应信号增加表达的表达控制区通常被称为诱导型。这种响应信号降低表达的表达控制区通常被称为阻遏型。通常，这些元素赋予的增加或减少量与存在的信号量成正比；信号量越大，表达的增加或减少就越大。在一些实施方式中，本发明考虑使用能够响应于提示瞬时实现高水平表达的诱导型启动子。例如，当在肿瘤细胞附近时，通过将转化的细胞暴露于适当的提示，诱导用包含这种表达控制序列的嵌合蛋白的表达载体(和/或其它试剂)转化的细胞瞬时产生高水平的试剂。示例性的诱导型表达控制区包括那些包含用诸如小分子化合物的提示物刺激的诱导型启动子的区域。具体的例子可以在例如美国专利U.S.Pat.Nos.5,989,910,5,935,934,6,015,709,和6,004,941中找到，这些专利通过引入并入本文。表达控制区和基因座控制区包括全长启动子序列，例如天然启动子和增强子元件，以及保留全部或部分全长或非变体功能的子序列或多核苷酸变体。如本文所用，术语“功能性”及其语法变体，当用于指核酸序列、子序列或片段时，是指该序列具有天然核酸序列的一种或多种功能(例如，非变体或未修饰的序列)。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白是分泌的或可以是分泌的。
如本文所使用的，“可操作的连接”是指所描述的部件的物理并置，以允许它们以其预期的方式起作用。在与核酸可操作连接的表达控制元件的实例中，这种关系使得控制元件调节核酸的表达。通常，调节转录的表达控制区并置在转录核酸的5’末端附近(即“上游”)。表达控制区还可以位于转录序列的3’端(即“下游”)或转录物内(例如，在内含子中)。表达控制元件可位于距转录序列一定距离处(例如，距核酸100至500、500至1000、2000至5000或更多核苷酸)。表达控制元件的具体例子是启动子，其通常位于转录序列的5’末端。表达控制元件的另一个例子是增强子，其可以位于转录序列的5’或3’末端，或者位于转录序列内。
在人类细胞中有功能的表达系统是本领域众所周知的，并且包括病毒系统。通常，在人细胞中起作用的启动子是能够结合哺乳动物RNA聚合酶并启动编码序列下游(3’)转录成mRNA的任何DNA序列。启动子将具有转录起始区，该区通常位于编码序列的5’末端附近，并且通常有一个TATA盒位于转录起始位点上游25-30个碱基对处。TATA盒被认为指导II型RNA聚合酶在正确的位点开始RNA合成。启动子通常还包含上游启动子元件(增强子元件)，通常位于TATA盒上游100至200个碱基对内。上游启动子元件决定转录起始的速率并且可以在任一方向上发挥作用。特别用作启动子的是来自哺乳动物病毒基因的启动子，因为病毒基因通常高度表达并且具有广泛的宿主范围。例子包括SV40早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒LTR启动子、腺病毒主要晚期启动子、单纯疱疹病毒启动子和CMV启动子。通常，哺乳动物细胞识别的转录终止和聚腺苷酸化序列是位于翻译终止密码子3’末端的调节区，因此与启动子元件一起位于编码序列的侧翼。成熟mRNA的3’末端通过位点特异性翻译后切割和聚腺苷酸化形成。转录终止子和聚腺苷酸化信号的例子包括源自SV40的信号。内含子也可以包含在表达构建体中。有多种技术可用于将核酸导入活细胞中。适合在体外将核酸转移到哺乳动物细胞中的技术包括使用脂质体、电穿孔、显微注射、细胞融合、基于聚合物的系统、DEAE-葡聚糖、病毒转导、磷酸钙沉淀法等。对于体内基因转移，还可以使用多种技术和试剂，包括脂质体；基于天然聚合物的递送载体，例如壳聚糖和明胶；病毒载体也适合体内转导。在一些情况下，需要提供靶向剂，例如对肿瘤细胞表面膜蛋白特异性的抗体或配体。当采用脂质体时，与胞吞作用相关的细胞表面膜蛋白结合的蛋白质可用于靶向和/或促进摄取，例如，针对特定细胞类型具有特异性的衣壳蛋白或其片段、针对在体内循环经历内化的蛋白质的抗体、靶向细胞内定位并延长细胞内半衰期的蛋白质。受体介导的内吞作用的技术例如由Wu et al,J.Biol.Chem.262,4429-4432(1987)；和Wagner et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87,3410-3414(1990)。在适当的情况下，还可以使用基因递送剂，例如整合序列。许多整合序列是本领域已知的(参见Nunes-Duby et al.,NucleicAcids Res.26:391 -406,1998、Sadwoski,J.Bacterid.,165:341-357,1986、Bestor,Cell,122(3):322-325,2005、Plasterk et al.,TIG 15:326-332,1999、Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439,2003)。这些包括重组酶和转座酶。例子包括Cre(Sternberg and Hamilton,J.Mol.Biol.,150:467-486,1981),lambda(Nash,Nature,247,543-545,1974),Flp(Broach,et al.,Cell,29:227-234,1982),R(Matsuzaki,et al.,J.Bacteriology,172:610-618,1990),cpC31(see,e.g.,Groth et al,J.Mol.Biol.335:667-678,2004)，sleeping beauty，mariner家族的转座酶(Plasterk等，同上)，以及用于整合病毒的组分，例如AAV、逆转录病毒、慢病毒，其具有提供病毒整合的成分的慢病毒，如逆转录病毒或慢病毒的LTR序列和AAV的ITR序列(Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439,2003)。此外，直接和靶向遗传整合策略可用于插入编码嵌合融合蛋白的核酸序列，包括CRISPR/CAS9、锌指、TALEN和巨核酶基因编辑技术。
一方面，本发明提供了用于表达嵌合蛋白(和/或另外的试剂)的表达载体，其是病毒载体。许多可用于基因治疗的病毒载体是已知的(参见，例如，Lundstrom,TrendsBiotechnol.,21:1 17,122,2003。示例性病毒载体包括选自水泡性口炎病毒(VSV)、慢病毒(LV)、逆转录病毒(RV)、腺病毒(AV)、腺相关病毒(AAV)或来自同一科的病毒、麻疹病毒、疱疹病毒、痘苗病毒(VV)、粘液瘤病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、腮腺炎病毒和其他载体也能够使用的病毒。对于体内应用，适合使用不整合到宿主基因组中的病毒载体，例如病毒和腺病毒。病毒的示例性类型包括辛德比斯病毒、委内瑞拉马脑炎(VEE)病毒、和塞姆利基森林病毒(SFV)、HSV、肠道病毒、副粘病毒、痘病毒、弹状病毒。对于体外用途，整合到宿主基因组中的病毒载体是合适的，例如逆转录病毒、AAV、慢病毒。在一些实施方式中，本发明提供了体内转导人细胞的方法，包括使体内实体瘤与本发明的病毒载体接触。
在一种具体实施方式中，本发明的病毒载体是水泡性口炎病毒(VSV)。
在一种具体实施方式中，本发明的病毒载体是重组痘苗病毒(VV)。
在一些实施方式中，本发明提供了宿主细胞，其包含表达载体，所述表达载体包含本文所述的嵌合蛋白。
可以将表达载体导入宿主细胞以产生本发明的嵌合蛋白。例如，细胞可以在体外培养或进行基因工程改造。有用的哺乳动物宿主细胞包括但不限于源自人类、猴子和啮齿动物的细胞(参见例如Kriegler in"Gene Transfer and Expression:A LaboratoryManual,"1990,New York,Freeman&Co.)。这些包括由SV40转化的猴肾细胞系(例如COS-7、ATCC CRL 1651)；人胚胎肾系(例如293,293-EBNA,or 293cells subcloned for growthin suspension culture,Graham et al.,J Gen Virol 1977,36:59)；小仓鼠肾细胞{例如，BHK、ATCC CCL 10)；中国仓鼠卵巢细胞-DHFR(例如，CHO,Urlaub and Chasin,ProcNatl Acad Sci USA1980,77:4216)；DG44 CHO细胞、CHO-K1细胞、小鼠支持细胞(Mather,Biol Reprod 1980,23:243-251)、小鼠成纤维细胞(例如NIH-3T3)、猴肾细胞(例如CV1ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞，(例如VERO-76、ATCC CRL-1587)；人宫颈癌细胞(例如HELA、ATCC CCL 2)；犬肾细胞(例如，MDCK、ATCC CCL 34)；水牛大鼠肝细胞(例如，BRL 3A、ATCC CRL 1442)；人肺细胞(例如，W138、ATCC CCL 75)；人肝细胞(例如Hep G2、HB 8065)；和小鼠乳腺肿瘤细胞(例如，MMT 060562、ATCC CCL51)。用于表达本文所述嵌合蛋白的示例性癌细胞类型包括小鼠成纤维细胞系NIH3T3、小鼠Lewis肺癌细胞系LLC、小鼠肥大细胞瘤细胞系P815、小鼠淋巴瘤细胞系EL4及其卵清蛋白转染子E.G7、小鼠黑色素瘤细胞系B16F10、小鼠纤维肉瘤细胞系MC57和人小细胞肺癌细胞系SCLC#2和SCLC#7。
可利用分子生物学领域熟知的方法构建可用于实施本发明的基因递送病毒载体。通常，携带转基因的病毒载体由编码转基因的多核苷酸、合适的调节元件和产生介导细胞转导的病毒蛋白所必需的元件组装而成。
宿主细胞可以从正常或受影响的受试者(包括健康人、癌症患者和传染病患者)、私人实验室保藏、公共培养物保藏中心(例如美国典型培养物保藏中心)或商业供应商获得。
可用于在体外、离体和/或体内产生本发明嵌合蛋白的细胞包括但不限于上皮细胞、内皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、肝细胞；血细胞，例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨核细胞、粒细胞；各种干细胞或祖细胞，特别是造血干细胞或祖细胞(例如，从骨髓获得的)、脐带血、外周血、胎儿肝脏等。细胞类型的选择取决于被治疗或预防的肿瘤或传染病的类型，并且可以由本领域技术人员确定。
治疗
在一些实施方式中，本发明涉及治疗或预防癌症和/或肿瘤的方法。癌症的治疗可能涉及用本发明的嵌合蛋白调节免疫系统，以有利于免疫刺激而不是免疫抑制。
在一些实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防患有癌症的患者的方法中的嵌合蛋白。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中(a)是结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端其中(a)是结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端其中(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽并且(c)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是三聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中(a)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是二聚体结构域。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含以下结构：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中(c)是单体结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是二聚体结构域。
如本文所用，术语“受试者”表示哺乳动物，例如啮齿动物、猫科动物、犬科动物和灵长类动物。特别地，本发明的受试者是人类。更具体地，本发明的受试者患有或易患癌症。
如本文所用，术语“受试者”包括“患者”。
如本文所用，术语“生物样品”是指从受试者获得的任何样品，例如血清样品、血浆样品、尿液样品、血液样品、淋巴样品或组织活检。在具体的实施方式中，生物样品是组织活检。
如本文所用，术语“组织”当用于指身体或器官的一部分时，通常指形态相似的细胞和相关的辅助细胞和支持细胞以及细胞间物质的聚集或集合，包括细胞外基质材料、血管供应和液体，它们一起作用以在体内执行特定功能。动物和人类通常有四种基本类型的组织，包括肌肉、神经、上皮组织和结缔组织。
在一些实施方式中，当受试者患有癌症时，组织样品是肿瘤组织样品。如本文所用，术语“肿瘤组织样品”是指源自受试者的任何组织肿瘤样品。获得所述组织样品是为了体外评估的目的。在一些实施方式中，肿瘤样品可以源自从受试者切除的肿瘤。在一些实施方式中，肿瘤样品可以源自在受试者的原发性肿瘤中进行的活检或在远离受试者的原发性肿瘤的转移性样品中进行的活检。在一些实施方式中，肿瘤组织样品涵盖整体原发性肿瘤(作为整体)、来自肿瘤中心的组织样品、手术前收集的肿瘤组织样品(例如用于治疗后受试者的随访)，以及远处转移。当然，可以对肿瘤组织样品进行各种公知的采集后制备和储存技术(例如，固定、储存、冷冻等)。样品可以是新鲜的、冷冻的、固定的(例如福尔马林固定的)或包埋的(例如石蜡包埋的)。
如本文所使用的，术语“癌症”具有其在本领域中的通用含义并且是指涉及异常细胞生长并具有侵入或扩散至身体其他部位的潜力的一组疾病。术语“癌症”还涵盖原发性癌症和转移性癌症。可以通过本发明的方法和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于来自膀胱、血液、骨、骨髓、脑、乳腺癌、结肠、食道、胃肠道、牙龈、头部、肾、肝脏、肺、鼻咽、颈部、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫的癌细胞。此外，癌症可以具体地具有以下组织学类型，但不限于这些：恶性肿瘤、未分化癌、巨细胞癌和梭形细胞癌、小细胞癌、乳头状癌、鳞状细胞癌、淋巴上皮癌、基底细胞癌、毛母质癌、移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、腺癌、胃泌素瘤、恶性胆管癌、肝细胞癌、合并肝细胞癌和胆管癌、小梁腺癌、腺样囊性癌、腺瘤性息肉中的腺癌、腺癌、家族性结肠息肉病、实体癌、类癌肿瘤、恶性鳃管-肺泡腺癌、乳头状腺癌、嫌色细胞癌、嗜酸细胞癌、嗜酸腺癌、嗜碱性粒细胞癌、透明细胞腺癌、颗粒细胞癌、滤泡性腺癌、乳头状和滤泡状腺癌、非包膜硬化性癌、肾上腺皮质癌、子宫内膜癌、皮肤附属器癌、顶浆腺癌、皮脂腺癌、耵聍状腺癌、粘液表皮样癌、囊腺癌、乳头状囊腺癌、乳头状浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、浸润性导管癌、髓样癌、小叶癌、炎性癌、佩吉特病、乳腺癌、腺泡细胞癌、腺鳞癌、腺癌伴鳞状化生、恶性胸腺瘤、恶性卵巢间质瘤、恶性卵泡膜瘤、恶性颗粒细胞瘤、和恶性良母细胞瘤、支持细胞癌、恶性间质细胞瘤、恶性脂质细胞瘤、恶性副神经节瘤、恶性乳外副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、血管肉瘤、恶性黑色素瘤、无色素性黑色素瘤、浅表扩散黑色素瘤、巨大色素痣中的恶性黑色素瘤、上皮样细胞黑色素瘤、恶性蓝痣、肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、肺泡状横纹肌肉瘤、间质肉瘤、恶性混合瘤、苗勒管混合瘤、肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、癌肉瘤、恶性间叶瘤、恶性布伦纳肿瘤、恶性叶状肿瘤、滑膜肉瘤、恶性间皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、恶性畸胎瘤、恶性甲状腺肿、绒毛膜癌、恶性中肾瘤、血管肉瘤、恶性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、恶性血管外皮细胞瘤、淋巴管肉瘤、骨肉瘤、皮质旁骨肉瘤、软骨肉瘤、恶性软骨母细胞瘤、间叶性软骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤因氏肉瘤、恶性牙源性肿瘤、成釉细胞齿状肉瘤、恶性成釉细胞瘤、成釉细胞纤维肉瘤、恶性松果体瘤、脊索瘤、恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、室管膜瘤、原生质星形细胞瘤、纤维状星形细胞瘤、星形母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、成少突胶质细胞瘤、原始神经外胚层、小脑肉瘤、神经节神经母细胞瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、嗅神经源性肿瘤、恶性脑膜瘤、神经纤维肉瘤、恶性神经鞘瘤、恶性颗粒细胞瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、副肉芽肿、恶性淋巴瘤，小淋巴细胞、弥漫性大细胞恶性淋巴瘤、滤泡性恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、其他特定的非霍奇金淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、多发性骨髓瘤、肥大细胞肉瘤、免疫增殖性小肠疾病、白血病、淋巴白血病、浆细胞白血病；红白血病、淋巴肉瘤细胞白血病；粒细胞白血病；嗜碱性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病、肥大细胞白血病；巨核细胞白血病、骨髓肉瘤；和毛细胞白血病。
本文所用的术语“治疗”或“疗法”是指预防性或预防性治疗以及治愈性或疾病缓解治疗，包括对有感染该疾病风险或疑似感染该疾病的受试者以及受试者的治疗生病或已被诊断患有疾病或健康状况的人，包括抑制临床复发。该治疗可施用于患有医学病症或最终可能罹患该病症的受试者，以预防、治愈、延迟病症或复发病症的发作、降低其严重性或改善其一种或多种症状，或为了延长受试者的存活时间，使其超出在缺乏此类治疗的情况下预期的存活时间。“治疗方案”是指治疗疾病的模式，例如治疗期间使用的剂量模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。短语“诱导方案”或“诱导期”是指用于疾病的初始治疗的治疗方案(或治疗方案的一部分)。诱导方案的总体目标是在治疗方案的初始阶段向受试者提供高水平的药物。诱导方案可采用(部分或全部)“负荷方案”，其可包括施用比医生在维持方案期间采用的剂量更大剂量的药物、比医生在维持治疗期间施用药物更频繁地施用药物，或两者兼而有之。短语“维持方案”或“维持期”是指用于在疾病治疗期间维持受试者的治疗方案(或治疗方案的一部分)，例如使受试者长期保持缓解(数月或数年)。维持方案可采用连续疗法(例如，以规则间隔施用药物，例如每周、每月、每年等)或间歇疗法(例如，间断治疗、间歇治疗、复发时治疗或达到特定的预定标准[例如疼痛、疾病表现等]后的治疗)。
如本文所用，术语“施用”或“给药”是指将存在于体外的物质(例如，单独的半胱天冬酶8抑制剂或与经典治疗组合)注射或以其他方式物理递送至受试者体内的行为，例如通过静脉内、肌内、肠内、皮下、肠胃外、全身、局部、脊髓、鼻、局部或表皮施用(例如，通过注射或输注)。当治疗疾病或其症状时，物质的施用通常发生在疾病或其症状发作之后。当预防疾病或其症状时，物质的施用通常发生在疾病或其症状发作之前。
“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗结果的量。药物的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及药物在个体中引发所需反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中嵌合蛋白或嵌合蛋白部分的的有益效果超过任何毒性或有害作用的量。药物的有效剂量和给药方案取决于待治疗的疾病或病症，并且可以由本领域技术人员确定。本领域普通技术的医师可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医生可以以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始药物组合物中所用的药物剂量，并逐渐增加剂量直至实现期望的效果。一般而言，本发明组合物的合适剂量是根据特定剂量方案有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。例如，用于治疗用途的治疗有效量可以通过其稳定疾病进展的能力来测量。本领域普通技术人员将能够基于诸如受试者的体型、受试者症状的严重性以及所选择的具体组合物或施用途径等因素来确定这样的量。药物的治疗有效量的示例性非限制性范围是约0.1-100mg/kg，例如约0.1-50mg/kg，例如约0.1-20mg/kg，例如约0.1-10mg，例如约0.5、约0.3、约1、约3mg/kg、约5mg/kg或约8mg/kg。本发明的嵌合蛋白的治疗有效量的示例性非限制性范围是0.02-100mg/kg，例如约0.02-30mg/kg，例如约0.05-10mg/kg或0.1-3mg/kg，例如约0.5-2mg/kg。施用可以是例如静脉内、肌内、腹膜内或皮下，并且例如在接近靶位点的位置施用。调整上述治疗方法和用途中的剂量方案以提供最佳的期望反应(例如，治疗反应)。例如，可以施用单次推注，可以随着时间的推移施用几次分开的剂量，或者可以根据治疗情况的紧急情况按比例减少或增加剂量。在一些实施方式中，在治疗期间，例如在预定义的时间点，监测治疗的功效。作为非限制性实例，根据本发明的治疗可以以约0.1-100mg/kg的量提供，例如0.2、0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg，第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者在治疗开始后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周，每24、12、8、6、4或2小时使用单剂量或分次剂量，或其任意组合。
通常，如上所述的本发明的蛋白质或编码嵌合蛋白质的基因以包含药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用于受试者。可用于这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙烯乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-环氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。为了用于向受试者施用，将为受试者制定施用组合物。本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道、胸膜内、腹膜内或通过植入的储库施用。本文使用的注射或输注技术包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明组合物的无菌注射形式可以是水性悬浮液或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式的油，都可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制的目的。本发明的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。就口服片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括例如乳糖。当口服需要水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。或者，本发明的组合物可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用。这些可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的组合物还可以局部施用，特别是当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道疾病。可以容易地为这些区域或器官中的每一个制备合适的局部制剂。对于局部应用，可以将组合物配制在合适的软膏中，所述软膏含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将组合物配制为合适的洗剂或乳膏，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(见上文)或以合适的灌肠制剂来实现。也可以使用补丁。本发明的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为盐水溶液。例如，存在于本发明的药物组合物中的嵌合蛋白可以以10mg/mL的浓度在100mg(10mL)或500mg(50mL)一次性小瓶中提供。该产品配制为静脉注射，含9.0mg/mL氯化钠、7.35mg/mL二水柠檬酸钠、0.7mg/mL聚山梨醇酯80和无菌注射用水。将pH调节至6.5。本发明的药物组合物中的嵌合蛋白的示例性合适剂量范围可以在约1mg/m2至500mg/m2之间。然而，应当理解，这些时间表是示例性的，并且考虑到必须在临床试验中确定的药物组合物中特定抗体的亲和力和耐受性，可以调整最佳时间表和方案。用于注射(例如肌内、iv)的本发明的药物组合物可被制备成含有无菌缓冲水(例如用于肌内注射1mL)，并且约1ng至约100mg，例如约50ng至约30mg或更优选地，约5mg至约25mg的本发明的抑制剂。
如本文所用，术语“组合”意指提供第一药物与另外的(第二、第三……)药物的所有施用形式。药物可以同时、分开或连续且以任何顺序施用。根据本发明，使用能够使药物到达肺部的任何合适的方法将药物施用于受试者。在一些实施方式中，将药物全身施用给受试者(即通过全身施用)。因此，在一些实施方式中，将药物施用于受试者，使得其进入循环系统并分布到全身。在一些实施方式中，通过局部施用，例如通过局部施用至肺，将药物施用于受试者。
如本文所用，术语“组合”旨在指提供第一药物与另外的(第二、第三……)药物的所有施用形式。本发明的嵌合蛋白可以同时、单独或连续且以任何顺序施用。根据本发明，使用能够使药物到达肾脏的任何合适的方法将本发明的嵌合蛋白施用于受试者。在一些实施方式中，将本发明的嵌合蛋白全身施用给受试者(即，通过全身施用)。因此，在一些实施方式中，将药物施用于受试者，使得其进入循环系统并分布到全身。
如本文所用，术语“联合治疗”、“联合疗法”或“组合疗法”是指使用多于一种药物的治疗。组合疗法可以是双重疗法或双疗法。
在一些实施方式中，本发明化合物可有效抑制肿瘤生长。化疗剂的实例包括烷化剂，例如塞替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、异丙消安和哌泊消安；氮丙啶类，例如苯多巴、卡波醌、美杜巴和乌多巴；乙烯亚胺和甲基三聚胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；乙酰霉素(尤其是布拉他辛bullatacin和布拉他西酮bullatacinone)、喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；马铃薯抑素；CC-1065(包括其阿多来辛、卡泽来辛和比泽来辛合成类似物)；隐藻素(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；多卡霉素(包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI)；五加红素；胰抑素；肉毒碱；海绵抑素；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、氯萘嗪、氯磷酰胺、雌马司汀、异环磷酰胺、甲氯噻嗪、盐酸氧氮芥、美法仑、诺万比钦、苯斯特林、泼尼莫司汀、曲磷酰胺、尿嘧啶芥；亚硝脲类，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素，特别是加利车霉素(11和加利车霉素211，参见例如Agnew Chem Intl.Ed.Engl.33：183-186(1994)；动力霉素，包括动力霉素A；埃斯帕霉素；以及作为新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、红霉素、重氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素、卡比星、肉霉素、嗜肉霉素、染色霉素、放线菌素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括吗啉-阿霉素、氰基吗啉-阿霉素、2-吡咯-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星、依红霉素、伊丹比星、马塞霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、野加霉素、橄榄霉素、佩普霉素、泊菲霉素、嘌呤霉素、奎拉霉素、罗多霉素、链霉素、链佐星、结核菌素、乌苯美司、齐诺他汀、佐柔比星；抗代谢药，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如去蝶呤、甲氨蝶呤、蝶蝶呤、曲甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫胺嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿苷、依西他滨、氟尿苷、5-FU；雄激素，例如卡睾酮、丙酸屈他雄酮、表噻甾烷醇、美匹替坦、睾内酯；抗肾上腺药，例如氨基鲁米特、米托坦、曲洛斯坦；叶酸补充剂，例如叶酸；乙酰丙酮、醛基磷苷糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶、贝斯特布西尔、比生群、依达曲沙酯、去甲福明；德美考辛；二嗪醌；艾尔福鸟氨酸、醋酸玫瑰树酯；埃坡霉素；依托酸、硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，例如美登素和安丝菌素；米托瓜腙；米托蒽醌；莫匹达莫；硝基分泌；戊他汀类药物；菲纳美特、吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；根瘤素、西佐菲兰、螺菌根、烯草酸；三嗪酮；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯族化合物(尤其是T-2毒素、维拉库林A、罗里丁A和安圭定)；尿素；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；米托溴醇；米托乳醇；哌布溴曼；加胞嘧啶；阿糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉醇，例如紫杉醇(/>Bristol-MyersSquibb Oncology，Princeton，N.].)和多西他赛(/>Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂、长春花碱；铂、依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺、丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；米托蒽醌、替尼泊苷、道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸钠；CPT-11、拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；卡培他滨；以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。该定义还包括起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、三奥昔芬、酮昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
如本文所用，术语“免疫治疗剂”是指可用于免疫治疗的任何类型的化合物。本文使用的免疫疗法是通过诱导、增强或抑制免疫应答来治疗疾病。如本文所用，“抗癌免疫疗法”刺激免疫系统排斥和破坏肿瘤。因此，本文所用的术语“抗癌免疫治疗剂”包括这样的化合物，例如肿瘤特异性抗原(TSA)、肿瘤相关抗原(TAA)、免疫佐剂、免疫调节剂、抗体、修饰的免疫细胞、细胞因子、免疫检查点阻断分子、病毒。
如本文所用，术语“免疫调节剂”是将针对抗原的免疫应答调节至所需免疫应答的组分。
在一些实施方式中，本发明还包括一种或多种免疫调节剂。如本文所使用的术语“免疫治疗剂”是指间接或直接增强、刺激或增加身体针对癌细胞的免疫应答和/或减少其他抗癌疗法的副作用的化合物、组合物或治疗。因此，免疫疗法是直接或间接刺激或增强免疫系统对癌细胞的反应和/或减轻可能由其他抗癌剂引起的副作用的疗法。免疫疗法在本领域中也称为免疫疗法、生物疗法、生物反应调节剂疗法和生物疗法。本领域已知的常见免疫治疗剂的实例包括但不限于免疫检查点抑制剂、细胞因子、癌症疫苗、单克隆抗体和非细胞因子佐剂。或者，免疫治疗可以包括向受试者施用一定量的免疫细胞(T细胞、NK细胞、树突细胞、B细胞……)。免疫治疗剂可以是非特异性的，即通常增强免疫系统，使得人体在对抗癌细胞的生长和/或扩散方面变得更有效，或者它们可以是特异性的，即针对癌细胞本身的免疫治疗方案可以结合使用非特异性和特异性免疫治疗剂。非特异性免疫治疗剂是刺激或间接改善免疫系统的物质。非特异性免疫治疗剂已单独用作治疗癌症的主要疗法，以及作为主要疗法的补充，在这种情况下，非特异性免疫治疗剂充当佐剂以增强其他疗法的有效性(例如癌症疫苗)。非特异性免疫治疗剂也可以在后一种情况下发挥作用，以减少其他疗法的副作用，例如由某些化疗剂诱导的骨髓抑制。非特异性免疫治疗剂可以作用于关键的免疫系统细胞并引起二次反应，例如细胞因子和免疫球蛋白的产生增加。或者，试剂本身可以包含细胞因子。非特异性免疫治疗剂通常分为细胞因子或非细胞因子佐剂。许多细胞因子已在癌症治疗中得到应用，或者作为旨在增强免疫系统的一般非特异性免疫疗法，或者作为与其他疗法一起提供的佐剂。合适的细胞因子包括但不限于干扰素、白细胞介素和集落刺激因子。本发明涵盖的干扰素(IFN)包括常见类型的IFN、干扰素-α(IFN-α)和干扰素-β(IFN-β)。干扰素可以直接作用于癌细胞，例如，通过减缓其生长、促进其发育成具有更正常行为的细胞和/或增加其抗原的产生，从而使癌细胞更容易被免疫系统识别和消灭。IFN还可以间接作用于癌细胞，例如，通过减缓血管生成、增强免疫系统和/或刺激自然杀伤(NK)细胞、T细胞和巨噬细胞。重组IFN-α可以作为Roferon(Roche Pharmaceuticals)和Intron A(Schering Corporation)商购。本发明涵盖的白细胞介素包括IL-2、IL-4、IL-11和IL-12。商业上可获得的重组白细胞介素的例子包括(IL-2；ChironCorporation)和/>(IL-12；Wyeth Pharmaceuticals)。ZymoGenetics，Inc.(西雅图，华盛顿州)目前正在测试IL-21的重组形式，其也可用于本发明的组合中。本发明考虑的集落刺激因子(CSFs)包括沙格司亭。使用一种或多种生长因子治疗有助于刺激接受传统化疗的受试者产生新血细胞。因此，用CSFs治疗有助于减少与化疗相关的副作用，并且可以允许使用更高剂量的化疗药物。除了具有特异性或非特异性靶标之外，免疫治疗剂可以是主动的，即刺激身体自身的免疫反应，或者它们可以是被动的，即包含在身体外部产生的免疫系统成分。被动特异性免疫疗法通常涉及使用一种或多种单克隆抗体，该单克隆抗体对癌细胞表面上发现的特定抗原具有特异性或对特定细胞生长因子具有特异性。单克隆抗体可以多种方式用于治疗癌症，例如，增强受试者对特定类型癌症的免疫应答，通过靶向特定细胞生长因子来干扰癌细胞的生长(例如参与血管生成的细胞生长因子)，或通过与化疗剂、放射性颗粒或毒素等药剂连接或缀合时增强其他抗癌剂向癌细胞的递送。目前用作适合包含在本发明的组合中的癌症免疫治疗剂的单克隆抗体包括但不限于利妥昔单抗曲妥珠单抗/>伊布替单抗/>托西莫单抗西妥昔单抗(C-225、/>)、贝伐单抗/>吉妥珠单抗奥佐米星/>阿仑单抗/>和BL22。其他实例包括抗CTLA4抗体(例如伊匹单抗)、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PLD2抗体(通过非限制性实例选择，纳武单抗(ONO-4538/BMS-936558、MDX1 106、OPDIVO、BRISTOL MYERS SQUIBB)、彭布罗利珠单抗(KEYTRUDA、Merck)、MK-3475(MERCK)、BMS 936559(BRISTOL MYERS SQUIBB)、阿替唑单抗(TECENTRIQ、GENENTECH)、MPDL3280A(ROCHE))、抗TIMP3抗体、抗LAG3抗体、抗B7H3抗体、抗B7H4抗体或抗B7H6抗体。在一些实施方式中，抗体包括B细胞消耗抗体。典型的B细胞耗竭抗体包括但不限于抗CD20单克隆抗体[例如利妥昔单抗(Roche)、伊布替单抗(BayerSchering)、托西莫单抗(GlaxoSmithKline)、AME-133v(应用分子进化)、Ocrelizumab(Roche)、Ofatumumab(HuMax-CD20,Gemnab)、TRU-015(Trubion)和IMMU-106(Immunomedics)]，抗CD22抗体[例如Epratuzumab，Leonard等人，临床癌症研究(Z004)10:53Z7-5334]，抗CD79a抗体、抗CD27抗体或抗CD19抗体(例如美国专利号7,109,304)、抗BAFF-R抗体(例如贝利马单抗Belimumab、GlaxoSmithKline)、抗APRIL抗体(例如抗人APRIL抗体、ProSci inc.)和抗IL-6抗体[例如先前由De Benedetti等人，JImmunol(2001)166:4334-4340和Suzuki等人，EuropJofImmunol(1992)22(8)描述)1989-1993，通过引用完全并入本文]，增加和/或刺激CD137(4-1BB)和/或CD137(4-1BB)与一种或多种4-1BB配体结合的试剂(非限制性实例，乌瑞芦单抗(BMS-663513和抗4-1BB抗体)，以及阻断、降低和/或抑制CTLA-4的活性和/或CTLA-4与AP2M 1、CD80、CD86、SHP-2和PPP2R5A中的一种或多种的结合和/或OX40与OX40L的结合的制剂(非限制性实例GBR 830(GLENMARK)、MEDI6469(MEDIMUNE)。
免疫治疗可以包括同种异体移植，特别是具有造血干细胞HSC的同种异体移植。免疫治疗还可以包括过继免疫疗法，如Nicholas P.Restifo,Mark E.Dudley和StevenA.Rosenberg所描述的“癌症的过继免疫疗法：利用T细胞反应，Nature ReviewsImmunology，第12卷，2012年4月)。在过继性免疫疗法中，受试者的循环淋巴细胞、NK细胞在体外被分离并扩增，并重新施用于受试者。活化的淋巴细胞或NK细胞具体是受试者自身的细胞，其较早从血液或肿瘤样品中分离并在体外活化(或“扩增”)。
在一些实施方式中，嵌合蛋白用于治疗、控制或预防一种或多种炎性疾病或病症。炎性疾病的非限制性实例包括寻常痤疮、急性炎症、过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、自身炎性疾病、常染色体隐性痉挛性共济失调、支气管扩张、乳糜泻、慢性胆囊炎、慢性炎症、慢性前列腺炎、结肠炎、憩室炎、家族性嗜酸性粒细胞增多(fe)、肾小球肾炎、甘油激酶缺乏症、化脓性汗腺炎、过敏、炎症、炎症性肠病、炎症性盆腔疾病、间质性膀胱炎、喉炎性疾病、Leigh综合征、扁平苔藓、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、眼炎、中耳炎、疼痛、盆腔炎、再灌注损伤、呼吸系统疾病、再狭窄、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、结节病、感染性休克、矽肺或其他尘肺病、移植排斥、结核病和血管炎。
在一些实施方式中，炎性疾病是自身免疫性疾病或病症，例如多发性硬化症(例如自身免疫性脑脊髓炎(EAE))、糖尿病、狼疮、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、吉兰-巴利综合征、硬皮病、古德帕斯彻综合征，韦格纳肉芽肿病、自身免疫性癫痫、拉斯穆森脑炎、原发性胆道硬化症、硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、阿狄森氏病、桥本甲状腺炎、纤维肌痛、梅尼尔综合症；移植排斥(例如，预防同种异体移植排斥)恶性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、赖特综合征、格雷夫氏病或其他自身免疫性疾病。
在一些实施方式中，当本发明的嵌合蛋白用于治疗、控制或预防移植排斥时，嵌合蛋白具有以下常规结构：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中:(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是连接肽，(b)是功能性连接肽，并且(c)是单体信号传导和/或靶向结构域，或者具有以下常规结构：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是连接肽，(b)是功能性连接肽，并且(a)是单体信号传导，并且/或目标域。
在一些实施方式中，本发明的嵌合剂用于消除细胞内病原体。在一些方面，本发明的嵌合剂用于治疗一种或多种感染。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白用于治疗病毒感染(包括例如HIV和HCV)、寄生虫感染(包括例如疟疾)和细菌感染的方法中。在一些实施方式中，感染诱导免疫抑制。例如，HIV感染通常会导致感染者的免疫抑制。因此，如本文别处所述，在一些实施方式中，此类感染的治疗可以涉及用本发明的嵌合蛋白调节免疫系统以有利于免疫刺激而不是免疫抑制。或者，本发明提供了治疗诱导免疫激活的感染的方法。例如，肠道蠕虫感染与慢性免疫激活有关。在这些实施方式中，此类感染的治疗可以涉及用本发明的嵌合蛋白调节免疫系统以有利于免疫抑制而不是免疫刺激。
如本文所用，术语“同时施用”是指通过相同途径并同时或基本上同时施用2种活性成分。术语“分别施用”是指同时或基本上同时通过不同途径施用2种活性成分。术语“顺序给药”是指2种活性成分在不同时间给药，给药途径相同或不同。
在一些实施方式中，本发明的嵌合蛋白可以靶向表达PD-L1和/或PD-L2的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在示例性实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达OX-40的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。
在一些实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达GITR的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在示例性实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达4-1BB的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在一些实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达CD40的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在示例性实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达VISTA的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在示例性实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达CSF1的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在一些实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达IL-34的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。
在一些实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达CD47的细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)。在一些实施方式中，嵌合蛋白可以靶向表达半乳糖凝集素9和/或磷脂酰丝氨酸的细胞(例如，癌细胞、基质细胞或免疫细胞)。在一些实施方式中，本发明的方法提供了用嵌合蛋白治疗对另外的药剂难治的患者，此类“另外的药剂”在本文别处描述，包括但不限于本文描述的各种化疗剂。
在一些实施方式中，当本发明的嵌合蛋白用于治疗、控制或预防癌症或用于免疫治疗时，嵌合蛋白具有以下常规结构：N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是连接肽，(b)是功能性连接肽，并且(c)是二聚体或三聚体信号传导和/或靶向结构域，或者具有以下常规结构：：N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是连接肽，(b)是功能性连接肽，并且(a)是二聚体或三聚体信号传导和/或靶向结构域。
下面通过附图和实施方式进一步说明本发明。然而，这些实施方式和附图不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
附图说明
图1.TAME-IT分子的通用表示。TAME-IT分子是由具有不同免疫刺激活性的三个不同结构域组成的嵌合蛋白。“靶向结构域”识别肿瘤细胞或免疫细胞表面的标记；这会将TAME-IT分子锚定并展示在细胞表面，并可能向靶向细胞内发出信号或阻断信号传导。“功能性连接肽”包含肿瘤或病毒抗原的肽序列，这些序列将被不同细胞类型加工并呈递在主要组织相容性复合物分子上，包括被TAME-IT靶向的细胞发生吞噬作用后的抗原呈递细胞。“信号传导结构域”由TNF家族的单体、二聚体或三聚体蛋白组成，具有刺激不同免疫细胞类型激活的激动特性。
图2.TAME-IT蛋白在靶向的细胞表面展示激动性配体。PD-L1+细胞与KN035-TAA-th4-1BBL分子一起孵育，KN035成为一种抗PD-L1纳米抗体，并且th4-1BBL成为一种三聚体人4-1BBL结构域，洗涤后用荧光染料缀合的4-1BBL抗体进行染色。TAME-IT分子KN035-th4-1BBL能够识别表面PD-L1并使PD-L1+细胞呈4-1BBL阳性(A)。这个过程比以前由人PD-1部分与单体的人4-1BBL(mh4-1BBL)连接组成的分子更有效(D)。间皮素+细胞与A1-thCD40L分子一起孵育，A1成为一种抗间皮素纳米抗体，并且thCD40L成为三聚体人CD40L结构域，洗涤然后用荧光染料缀合的抗CD40L抗体染色(B)。TAME-IT分子A1-thCD40L能够识别表面间皮素，并使间皮素+细胞呈CD40L阳性(深灰色)，而间皮素-细胞则保持CD40L-(浅灰色)。当使用仅由可溶性三聚体CD40L(sthCD40L)组成的分子时，间皮素+细胞保持CD40L-，这表明抗间皮素A1纳米抗体对于表面固定是必需的(C)。将CTLA-4+/CD40L-细胞与[Anti-CTLA-4]-[thCD40L]TAME-IT分子一起孵育(深灰色)或不孵育(浅灰色)，洗涤然后用荧光染料缀合的抗CD40L抗体染色。(E)由于TAME-IT分子固定在CTLA-4+/CD40L-细胞表面而使CTLA-4+/CD40L-细胞对于CD40L呈阳性。
图3.TAME-IT分子激活人类树突状细胞。(A-C)将人单核细胞衍生的树突细胞与KN035-th4-1BBL合成细胞(深灰色)或对照细胞(浅灰色)的上清液一起孵育48小时。然后通过流式细胞术分析树突状细胞的CD80、CD83和CD86成熟标记物的表达。这表明TAME-IT蛋白诱导抗原呈递细胞的成熟。将先前孵育过或未与TAME-IT分子一起孵育过的A1-thCD40L与LPS(阳性对照)和/或间皮素+肿瘤细胞(Meso13)一起孵育20小时后，通过CD83成熟标记物的表达来分析人单核细胞衍生的树突细胞(DC)，A1成为一种抗间皮素纳米抗体。TAME-IT分子在肿瘤细胞上的固定恢复了后者诱导的DC的成熟抑制。当缺少抗间皮素纳米抗体(sthCD40L)的截短的TAME-IT分子片段被使用或在DC和肿瘤细胞(transwell)之间进行物理分离时，这种免疫激活特性就会丧失。
图4.被工程化溶瘤病毒感染的细胞产生TAME-IT分子。HEK细胞被编码A1-thCD40L分子的VSV感染。收集培养物上清液(SN)并通过离心(CSN)浓缩。然后通过western-blot检测到A1-thCD40L。使用编码非相关蛋白(mRuby2)的VSV作为阴性对照。
图5.“功能性连接肽”中编码的抗原被高效呈递给CD4 T细胞。人类肿瘤细胞被编码不同TAME-IT分子的VSV感染，所述TAME-IT分子为包含或不包含抗原肽的“功能性连接肽”。然后这些被感染的细胞与人类单核细胞衍生的树突细胞共培养或不共培养，然后再与对肿瘤抗原NY-ESO-1具有特异性的人HLA-DP4限制性CD4 T细胞克隆共培养6小时，该肽序列在“功能性连接肽”中发现。T细胞活化作用通过γ-干扰素的细胞内染色进行评估，结果显示，只有HLA-DP4+树突状细胞(表达MHC II类分子)体内感染了含有“功能性连接肽”的TAME-IT分子编码的VSV的肿瘤细胞后，才能观察到T细胞的活化。这表明来自TAME-IT分子的抗原肽被人类抗原呈递细胞高效加工并呈递给肿瘤相关抗原特异性人类CD4 T细胞。
图6.“功能性连接肽”中编码的抗原被高效地呈递给CD8 T细胞。人类肿瘤细胞被编码不同TAME-IT分子的VSV感染，所述TAME-IT分子为包含或不包含抗原肽的“功能性连接肽”。然后这些被感染的细胞与人单核衍生的树突状细胞共培养或不与之共培养，然后与对肿瘤抗原NY-ESO-1具有特异性的人HLA-A2限制性CD8 T细胞克隆共培养6小时。通过γ-干扰素的细胞内染色评估T细胞活化作用，并且仅在使用含有“功能性连接肽”的TAME-IT分子编码VSV的情况下，才能观察到针对HLA-A2+肿瘤细胞和树突状细胞的T细胞活化作用。这表明来自TAME-IT分子的抗原肽被感染的细胞或免疫细胞高效加工，并呈递给肿瘤相关抗原特异性人CD8 T细胞。
图7.TAME-IT蛋白激活不同类型的人类淋巴细胞。(A)无论存在或不存在抗PD-L1单抗抗体或TAME-IT蛋白KN035-TAA-th4-1BBL的情况下，将PD-L1+人黑色素瘤细胞与激活或未激活的人多克隆CD8 T细胞以靶标：效应细胞比率为1:2、1:1或2:1下共培养5天。在实验过程中通过显微镜分析靶黑色素瘤细胞的融合情况，以评估CD8 T细胞的杀伤作用。TAME-IT蛋白增强了CD8 T细胞的激活和黑色素瘤细胞的杀伤作用。(B)用编码或不编码KN035-TAA-th4-1BBL TAME-IT分子的VSV感染MDA-MB-231人乳腺肿瘤细胞18小时。然后将这些受感染的细胞与人类自然杀伤(NK)细胞共培养6小时。NK细胞的活化作用通过CD107a的表面染色进行评估，在使用VSV编码TAME-IT分子的情况下，NK细胞活化增强。
图8：KN41诱导T淋巴细胞更大程度的活化。(A)在存在或不存在与抗CD3/CD28抗体偶联的磁珠以一个磁珠对应20个PBMC的比率下，将总PBMCs与M113或M113-PD-L1细胞(每孔10,000个肿瘤细胞)按照指定的靶标与效应细胞比率共培养。所述细胞要么与KN41同时处理，要么与KN41(KN41 PI)预培养。24小时后，收集上清液并通过ELISA测定IFNg。(B)在每个肿瘤细胞连接5个PBMC和抗CD3/CD28磁珠的条件下，在指定时间测定上清液中的IFNg。(C)总CD8 LT被分选并预先在饲养细胞上扩增，与M113或M113-PD-L1细胞以及肿瘤细胞的两个效应细胞在抗CD3.CD28磁珠(1：20)存在下共培养。培养物使用或不使用KN41或抗PD-1抗体(Nivolumab)处理。在指定时间测定上清液中的IFNg。
实施例
实施例1
目的
证明TAME-IT嵌合蛋白(图1)可以通过将其“靶向结构域”与靶向受体结合来特异性识别目的细胞。
材料与方法
蛋白质生产
LentiX细胞(HEK-293T)以每孔7.105个细胞接种到6孔板中。第一天，用2mL补充有10％FCS的新鲜DMEM替换培养基。使用2μg编码TAME-IT蛋白的pcDNA3.1质粒的脂质体3000来转染细胞。转染后48小时，收集上清液并通过10,000g离心10分钟澄清。
细胞染色
将2.105个Meso13人间皮瘤细胞或HEK-293T细胞与来自对照(EFGP)或TAME-IT转染的HEK细胞的上清液一起培养30分钟。使用PBS洗涤2次后，用抗h4-1BBL或抗hCD40L抗体(Biolegend，目录号分别为311504和310806)对细胞染色15分钟。PBS洗涤2次后，使用BDAccuri C1流式细胞仪分析细胞。
结果
该实验表明，含有针对PD-L1(图2A)或间皮素(图2B)的纳米抗体的TAME-IT分子可以分别识别PD-L1+和间皮素+细胞。靶细胞因此被TAME-IT分子(此处为三聚体4-1BBL或CD40L)中包含的“信号传导结构域”包裹。在其他实验中，我们证明了“靶向结构域”的这种固定与识别相同表面蛋白的其他抗体竞争，从而表明TAME-IT分子对其靶标具有特异性(数据未显示)。如图2C所示，靶向结构域的存在对于这种新包衣是绝对必要的，因为缺乏靶向结构域的分子将无法识别靶细胞。图2D显示，TAME-IT结构优于使用人PD-1胞外结构域代替抗PD-L1纳米抗体的竞争分子。我们还表明，这种特异性靶向可以通过使用针对CTLA-4的scFv作为“靶向结构域”来实现(图2E)，从而证实该结构域可以由不同类型的靶向分子(例如纳米抗体、scFv)制成。
实施例2
目的
证明膜结合的TAME-IT蛋白保留了通过“信号传导结构域”向面对的免疫细胞发出信号的能力。
材料与方法
蛋白质生产
在第0天，LentiX细胞(HEK-293T)以每孔7.105个细胞接种到6孔板中。第1天，用2mL补充有10％FCS的新鲜DMEM替换培养基。使用2μg编码TAME-IT蛋白的pcDNA3.1质粒的脂质体3000来转染细胞。转染后48小时，收集上清液并通过10,000g离心10分钟澄清。
树突状细胞(DC)分化
将来自健康供体的人单核细胞以2.106个细胞/mL和1.106个细胞/cm2接种于RPMI-1640培养基的6孔板中，所述培养基补充有2％人白蛋白、粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF，500IU/mL)和白介素-4(IL-4，50ng/mL)。培养5天后(37℃，5％CO2)，收集分化的树突状细胞并计数。
DC成熟测定
将100,000个分化的DC在96孔板中孵育48小时，直接与含有我们分子的HEK细胞的上清液一起孵育，或者与预先用这些上清液染色并在共培养前洗涤的肿瘤细胞一起孵育。
细胞染色
在孵育时间结束时通过冲洗收集单核细胞来源的DC。PBS洗涤2次后，用抗hCD80、抗hCD83、抗hCD86和抗hHLA-DR抗体对它们染色30分钟。PBS洗涤2次后，使用BD FACS CantoII流式细胞仪分析细胞。测定对应于DCs的HLA-DR+细胞组分上的CD80、CD83和CD86表达。
结果
该实验表明，无论是可溶性形式(图3A)还是细胞结合形式(图3B)，也无论是含有三聚体h4-1BBL(图3A)还是三聚体hCD40L(图3B-3C)结构域时，TAME-IT分子都可以激活人树突状细胞的成熟。尽管肿瘤细胞(Meso13)具有高度免疫抑制，TAME-IT诱导的DC成熟仍然发生(图3C)。当用TAME-IT和LPS共同处理DCs时，能够观察到与病原体相关分子模式(PAMPs)的协同作用(图3C)。总的来说，这表明信号传导结构域功能完备，可以容易地激活人骨髓细胞。
实施例3
目的
证明TAME-IT分子可以通过在溶瘤病毒(OV)中编码进行载体化，并由OV感染的细胞高效产生。
材料与方法
病毒产生
通过VSV-G和VSV-L阅读框之间的反向遗传学，将编码TAME-IT蛋白的基因插入水泡性口炎病毒(VSV)印第安纳株基因组中。在MVA-T7感染1小时的BHK-21细胞中拯救病毒，然后用VSV-N、VSV-P、VSV-L编码载体和含有TAME-IT序列的反向基因组VSV载体转染。通过0.22μm过滤并在BHK-21细胞上进行几次额外的传代，从上清液中回收重组VSV。类似地，通过同源重组将编码TAME-IT蛋白的基因插入痘苗病毒溶瘤菌株的基因组中。
细胞感染
将HEK-293T细胞以每孔7.105个细胞的密度铺在6孔板中，隔天在2mL中以MOI＝0.1感染过夜。
然后收集上清液并以10,000g离心30分钟。将1.5mL上清液在Vivaspin5,000Da上进一步浓缩10倍。然后将20μL与5X laemmli/β-巯基乙醇混合，并在95℃下加热5分钟。将样品负载到聚丙烯酰胺凝胶上并在200V下迁移40分钟。然后将蛋白质转移到PVDF膜上，在100V下放置1小时。将膜在TBS/BSA中封闭1小时，随后用TBS/BSA中的Strep-Tactin XT-HRP检测蛋白质。最后，使用ClarityTMWestern ECL底物和BioRadChemidoc成像仪通过化学发光对膜进行成像。
结果
该实验表明，TAME-IT蛋白的序列可以插入溶瘤VSV的基因组中，并由VSV感染的肿瘤细胞高效产生(图4)。在平行实验中，当使用溶瘤VV编码TAME-IT蛋白时，获得了类似的结果。
实施例4
目的
通过测定“功能连接体”所包含的编码抗原是否可以被加工并呈递给CD4和CD8 T细胞来证明“功能连接体”的作用。
材料与方法
细胞感染
第0天，Meso34和Meso13人间皮瘤细胞以每孔104个细胞接种于96孔板中，并在第1天以MOI＝0.1用编码不同TAME-IT蛋白的VSV感染。在第2天，根据测试的条件，在共培养物中加入2.105个树突状细胞。在第3天，冲洗DCs，并在存在Brefeldin-A的情况下，将其铺在具有8.105T细胞克隆(对NY-ESO-1抗原特异的CD4或CD8)的V形底部96孔板中培养6小时。
细胞染色
在培养时间结束时通过冲洗收集细胞。PBS洗涤2次后，用抗hCD3抗体染色30分钟。PBS洗涤2次后，将细胞固定在4％多聚甲醛中，用PBS+0.1％皂角苷透化，并用抗hIFNγ抗体染色30分钟。用2次PBS+0.1％皂角苷洗涤后，使用BD Canto II流式细胞仪分析细胞。T细胞作为CD3+细胞进行门控，并分析细胞内IFNγ的产生。
结果
使用CD4 T细胞克隆的第一个实验表明，含有“功能性连接肽”的TAME-IT蛋白可以由感染编码TAME-IT蛋白的VSV的肿瘤细胞高效地产生(图5)。这些分子被先前吞噬VSV-TAME-IT感染的肿瘤细胞的DCs进一步加工并呈现在MHC II类分子上。这些DCs随后激活TAA特异性CD4 T细胞。这表明“功能性连接肽”可以特异性激活识别该连接肽中编码的抗原肽的CD4 T细胞。这些结果在另外两项使用来自不同供体的DC的实验中得到了证实(数据未显示)。
第二个实验表明，来自“功能性连接肽”的TAA肽也能被高效加工并在MHC I类分子上呈递给TAA特异性CD8 T细胞由(i)由VSV编码的TAME-IT蛋白感染的肿瘤细胞和(ii)先前吞噬VSV-TAME-IT感染的肿瘤细胞的DC(图6)。这些结果在另外两项使用来自不同供体的DC的实验中得到了证实(数据未显示)。
实施例5
目的
证明TAME-IT蛋白对不同类型人类淋巴细胞的激活。
材料与方法
CD8 T细胞激活
第0天，将PD-L1+人黑色素瘤细胞以每孔10,000个细胞的浓度接种到96孔板中。第1天，将人多克隆CD8 T细胞以2:1、1:1、1:2的比例添加到肿瘤细胞上，该肿瘤细胞上有或没有预先包被有抗CD3和抗CD28的活化珠。在一些情况下，将抗PD1抗体的单抗或纯化的TAME-IT蛋白KN035-TAA-th4-1BBL添加到混合物中。通过延时显微镜对肿瘤细胞的汇合情况进行5天的分析。
NK细胞活化
对于NK活化分析，在第0天将104个MDA-MB-231细胞接种于96孔板中。在第1天，将细胞用VSV-KN035-TAA-th4-1BBL以MOI＝0.1感染18小时，然后在存在Brefeldin-A的情况下与105个扩增的人NK细胞一起孵育6小时。孵育时间结束时通过冲洗收集NK细胞。PBS洗涤2次后，用抗hCD107a抗体对收集的NK细胞染色30分钟。PBS洗涤2次后，使用BD Accuri C1流式细胞仪分析细胞。
结果
在存在或不存在TAME-IT蛋白KN035-TAA-th4-1BBL的情况下，将PD-L1+人黑色素瘤细胞与活化的多克隆CD8 T细胞共培养(图7A)。该实验表明，TAME-IT蛋白的存在增加了CD8 T细胞对黑色素瘤细胞的杀伤力，这证明了其对T淋巴细胞的免疫激活特性。以类似的方式，当使用编码这种TAME-IT蛋白的溶瘤VSV来感染人类乳腺癌细胞时，与对照条件相比，共培养的自然杀伤细胞显示出增强的活化能力(图7B)。
此外，KN41诱导淋巴细胞T的更大活化(图8A至8C)。这些不同的结果表明，在抗肿瘤免疫背景下，TAME-IT蛋白具有激活不同类型的人类T淋巴细胞的特性。
参考文献：
在本申请中，各种参考文献描述了本发明所属领域的技术现状。这些参考文献的公开内容特此通过引用并入本公开内容。
Claims (16)
1.一种编码嵌合蛋白的核酸，所述嵌合蛋白具有以下通用结构：
-N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域或
-N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是信号传导和/或靶向结构域。
2.一种嵌合蛋白，所述嵌合蛋白具有以下通用结构：
-N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域或
-N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是信号传导和/或靶向结构域。
3.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述信号传导和/或靶向结构域(a)是单体、同二聚体、异二聚体、同三聚体或异三聚体。
4.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述信号传导和/或靶向结构域(c)是单体、同二聚体、异二聚体、同三聚体或异三聚体。
5.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述信号传导和/或靶向结构域(a)选自抗PD-L1、抗CTLA-4、抗TIGIT、抗-TIM-3、抗VISTA、抗BTLA、抗LAG3、抗CD28、抗间皮素(抗MSLN)、抗CD19、抗HER2。
6.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述(b)功能性连接肽选自肿瘤相关抗原(TAA)或耐受性抗原。
7.根据权利要求6所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求6所述的嵌合蛋白，其中，所述肿瘤相关抗原(TAA)是NY-ESO-1、MelanA抗原或MUC-1。
8.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述信号传导和/或靶向结构域(c)是选自以下信号传导结构域：4-1BBL、OX-40配体(OX-40L)、LIGHT(CD258)、GITR配体(GITRL)、CD70、CD30配体、CD40配体(CD40L)、TRAIL和TL1A。
9.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述嵌合蛋白为[抗PD-L1]-[TAA]n-[三聚体4-1BBL]，其中n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
10.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述嵌合蛋白为[抗PD-L1]-[TAA]n-[三聚体OX-40L]，其中n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
11.根据权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸或权利要求2所述的嵌合蛋白，其中，所述嵌合蛋白为[抗PD-L1]-[TAA]n-[二聚体4-1BBL和单体OX-40L]，其中n等于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
12.一种在有需要的受试者中治疗癌症或炎症性疾病的方法，其包括施用治疗有效量的嵌合蛋白，所述嵌合蛋白具有以下通用结构：
-N末端-(a)-(b)-(c)-C末端，其中：(a)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(c)是信号传导和/或靶向结构域或
-N末端-(c)-(b)-(a)-C末端，其中：(c)是信号传导和/或靶向结构域，(b)是功能性连接肽，并且(a)是信号传导和/或靶向结构域。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，炎症性疾病包括寻常痤疮、急性炎症、过敏性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、自身炎症性疾病、常染色体隐性痉挛性共济失调、支气管扩张、乳糜泻、慢性胆囊炎、慢性炎症、慢性前列腺炎、结肠炎、憩室炎、家族性嗜酸性粒细胞增多症(fe)、肾小球肾炎、甘油激酶缺乏症、化脓性汗腺炎、超敏反应、炎症、炎症性肠病、炎症性盆腔疾病、间质性膀胱炎、喉炎性疾病、Leigh综合征、苔藓状外观、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、眼部炎症、中耳炎、疼痛、盆腔炎、再灌注损伤、呼吸系统疾病、再狭窄、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、结节病、感染性休克、矽肺或其他尘肺病、移植排斥、结核病和血管炎。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述自身免疫性疾病或病症是多发性硬化症、糖尿病、狼疮、乳糜泻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、格林-巴利综合征、硬皮病、古德帕斯彻氏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性癫痫、拉斯穆森脑炎、原发性胆道硬化、硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、艾迪生病、桥本甲状腺炎、纤维肌痛、美尼尔氏综合征、移植排斥(例如，同种异体移植排斥反应的预防)、恶性贫血、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、赖特综合征、格雷夫斯病或其他自身免疫性疾病。
15.一种表达载体，其包含权利要求1所述的编码嵌合蛋白的核酸。
16.根据权利要求15所述的表达载体，其中，所述载体是水泡性口炎病毒(VSV)、慢病毒(LV)、逆转录病毒(RV)、腺病毒(AV)、麻疹病毒、疱疹病毒、痘苗病毒(VV)、粘液瘤病毒、呼肠孤病毒、细小病毒、腮腺炎病毒或腺相关病毒(AAV)，或来自同一科的病毒。
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