CN116338051A - 一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，采用气相色谱顶空进样法进行，色谱柱为硝基对苯二甲酸改性的聚乙二醇气相柱；检测器为FID；供试品溶液，100mg/ml；对照品溶液，1.25μg/ml。通过气相色谱顶空进样GC‑FID方法定量检测单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量；该方法的专属性、线性、定量限、检测限、准确度、精密度、稳定性和耐用性等指标上均能够达到检测要求，具备高的检测精准度，符合药品检测的严格要求。
Description
技术领域
本发明涉及杂质检测方法技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法。
背景技术
卤代烷烃在药物合成中是常用的原料，结构种类繁多，是基因毒性杂质中最为多见的一类，其中氯甲烷、氯乙烷已被证实为是已知的基因毒性杂质。药品合成中产生的基因毒性杂质是现阶段药物研究过程中重要讨论和控制的内容，也已成为国内外药品注册审评的必审项目，因此，需要建立相应的检测方法对其进行控制。
乙醇、乙酸乙酯和盐酸是单硝酸异山梨酯生产过程中的重要试剂，根据单硝酸异山梨酯的生产工艺进行工艺杂质分析，发现生产过程中乙醇和盐酸有可能会反应产生氯乙烷。因此，需要建立单硝酸异山梨酯中氯乙烷的检测方法对单硝酸异山梨酯中氯乙烷的含量进行研究和控制。
氯乙烷限度非常低，目前氯乙烷一般使用灵敏度较高GC-MS的方法或者用对卤代烃比较敏感的GC-ECD检测器检测，这就提高了对设备的要求和检测成本。而由于本公司目前并没有GC-MS仪器，如果委托检测会大大提高检测成本，同时降低检测效率。故开发研究了成本低且检测效率高的GC-FID氯乙烷检测方法，使用普通气相色谱仪即可准确检测单硝酸异山梨酯中氯乙烷的含量。
经检索，目前尚无使用GC-FID法检测单硝酸异山梨酯中氯乙烷方法的相关文献及报道。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，通过气相色谱顶空进样GC-FID方法定量检测单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量；该方法的专属性、线性、定量限、检测限、准确度、精密度、稳定性和耐用性等指标上均能够达到检测要求，具备高的检测精准度，符合药品检测的严格要求。
本发明的技术方案如下：
一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，采用气相色谱顶空进样法进行，色谱柱为硝基对苯二甲酸改性的聚乙二醇气相柱；检测器为FID；
供试品溶液，100mg/ml；对照品溶液，1.25μg/ml。
优选的，所述色谱柱为DB-FFAP，30m×0.25mm，0.25μm。
优选的，上述分析方法，具体色谱条件如下：
仪器：气相色谱仪，顶空进样器；
载气：氮气；
流速：1.2ml/min；
分流比：50:1；
进样口温度：200℃；
检测器温度：240℃
进样方式：顶空进样；
进样体积：1ml；
运行时间：21min；
氢气流速：40ml/min；
空气流速：400ml/min；
柱温程序：
41℃保温10min，以30℃/min的速度升温至220℃，保温5min；
顶空参数：
平衡温度为110℃，平衡时间为30min；定量环温度为150℃，传输线温度200℃。
优选的，供试品溶液的制备过程为：取本品约100mg，精密称定，置顶空瓶中，精密加入1ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶解，密封。
优选的，对照品溶液的制备过程为：精密移取氯乙烷标准溶液(2mol/L)194.0μl，置于已有约10ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)的100ml量瓶中，加N-甲基吡咯烷酮(NMP)稀释至刻度，摇匀；精密移取0.25ml上述溶液，置50ml量瓶中，加N-甲基吡咯烷酮(NMP)稀释至刻度，摇匀；精密移取1.0ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明首次建立了采用GC-FID检测方法对单硝酸异山梨酯中氯乙烷的定性和定量方法，便于对单硝酸异山梨酯进行质量控制。
2、本发明中，通过对气相色谱法分析中色谱柱、载气流速等条件反复筛选，并通过参数优化，使得氯乙烷，四氢呋喃和单硝酸异山梨酯能够很好地分离，氯乙烷RT为1.9min，与相邻峰分离度19.2，四氢呋喃RT为2.6min，峰型良好，与相邻峰能够很好地实现基线分离，单硝酸异山梨酯不出峰，方法分离度好专属性强。
3、本发明提供的方法重复性好准确度高；经试验证明该方法重复性良好6份平行样品氯乙烷含量极差1.47ppm，12份平行样品氯乙烷含量极差1.85ppm；方法平均回收率为101.0％，准确度极高。
4、方法耐受性好；经试验证明该方法耐受性好，包容性强。通过微调方法的柱温，载气流速，检测器温度等参数，发现对氯乙烷的保留时间，峰面积及拖尾因子几乎影响，故该方法的包容性良好，适合商业化生产单硝酸异山梨酯中应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为空白溶液色谱图。
图2为对照品溶液色谱图。
图3为供试品溶液色谱图。
图4为单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量检测方法验证专属性色谱图。
图5为四氢呋喃定位色谱图。
图6为氯乙烷线性关系图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析
试剂：氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；
仪器与分析条件：
1.Agilent 7890B气相色谱仪；
2.色谱柱：DB-FFAP，30m×0.25mm，0.25μm；恒流，流速：1.2ml/min；
3.载气类型：氮气；
4.升温程序，见表1；
表1程序升温表
| 升温程序 | 升温速度(℃/min) | 温度(℃) | 恒温时间(min) |
| 起始值 | — | 41 | 10 |
| 程序1 | 30 | 220 | 5 |
5.进样口：
进样方式：分流进样；
分流比：50:1；
进样口温度：200℃；
6.检测器：
检测器，FID，温度：240℃；
氢气流量：40ml/min；
空气流量：400ml/min；
7.顶空部分：
炉温：110℃；
定量环温度：150℃；
传输线温度：200℃；
进样量：1ml；
样品加热时间：30min；
加压时间：0.2min；
定量环充满时间：0.1min；
定量环平衡时间：0.05min；
进样时间：1min；
循环时间：30min。
实验步骤：
1.空白溶液：精密量取1ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)置于20ml顶空瓶中，轧盖密封；每个进样瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备进样瓶。
2.对照品溶液：精密移取氯乙烷标准溶液(2mol/L)194.0μl，置于已有约10ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)的100ml量瓶中，加N-甲基吡咯烷酮(NMP)稀释至刻度，摇匀；精密移取0.25ml上述溶液，置50ml量瓶中，加N-甲基吡咯烷酮(NMP)稀释至刻度，摇匀；精密移取1.0ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得；每个进样瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备进样瓶。
3.供试品溶液：精密称取供试品100mg，精密称定，精密量取1ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)置于20ml顶空瓶中，溶解，轧盖密封；平行制备两份，每个进样瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备进样瓶。
按上述条件进行气相色谱分析，进样，色谱图详见图1-图3。
实施例2本发明分析方法的方法学考察
1、专属性考察：分别配制空白溶液、四氢呋喃定位溶液、对照品溶液、供试品溶液、分离度溶液(样品用对照品溶液溶解)，依实施例1的方法测定，记录色谱图，详见图4，结果见下表2：
表2专属性检测结果
2、系统适用性考察：空白溶液进样≥1针，对照品溶液1(STD#1)连续进样6针，对照品溶液2(STD#2)进样1针进样，记录色谱图，结果见下表3：
表3系统适用性检测结果
3、精密度考察
重复性：取同一批盐酸普罗帕酮单硝酸异山梨酯样品，平行配制6份重复性溶液(Precision)，结果见下表4：
表4重复性检测结果
中间精密度：由另一名分析员，于不同日期，配制中间精密度溶液(Interm-Precision)6份。更换一台仪器及一根色谱柱，空白溶液进样≥1针，STD#1溶液连续进样6针，STD#2溶液进样1针，每份溶液各进样1针，结果见表5；对重复性结果和中间精密度结果统计，见表6；
表5中间精密度-对照品溶液结果及结论
表6中间精密度、重复性结果及结论汇总
4、准确度考察：分别向单硝酸异山梨酯样品中加入50％浓度水平、100％浓度水平和150％浓度水平的对照品溶液，每个水平平行配制3份，计算3个水平下的回收率。结果见下表7：
表7准确度检测结果
5、耐用性性考察：考察柱温、载气流速、检测器温度对单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量测定结果的影响。色谱参数的变动条件见表8，检测结果见表9：
表8耐用性色谱参数表
| 序号 | 参数 | 规定值 | 改变后 |
| C1 | 起始柱温(℃) | 41 | 40 |
| C2 | 起始柱温(℃) | 41 | 42 |
| C3 | 流速(ml/min) | 1.2 | 1.1 |
| C4 | 流速(ml/min) | 1.2 | 1.3 |
| C5 | 进样口温度(℃) | 200 | 195 |
| C6 | 进样口温度(℃) | 200 | 205 |
表9耐用性检测结果
备注：溶液命名STD#1为对照品溶液1；STD#2对照品溶液2；
STD#1-Cn-XX:Cn代表变更条件里的序号，XX代表变更参数。
6、检测限与定量限考察：
定量限(LOQ)和检测限(LOD)是根据信噪比法来确定的，要求定量限溶液中氯乙烷的S/N≥10；检测限溶液中氯乙烷的S/N≥3。6针定量限溶液中氯乙烷峰面积的RSD≤10％；检测结果见表10。
表10检测限和定量限检测结果
7、线性关系考察：
配制线性溶液：各浓度水平溶液各进样1针。选取LOQ、待测溶剂限度浓度的50％、100％、150％、200％、300％作为浓度水平配制线性溶液。结果见下表11，线性关系图见附图6；
表11线性检测结果
8、残留溶剂限度浓度范围：根据检测限、定量限、线性验证结果可知，在此色谱条件的溶剂残留分析方法下，在LOQ～300％范围内，该方法的线性，重复性及准确度符合要求。
综上所述，本发明方法能够有效的检测单硝酸异山梨酯中氯乙烷的含量，该方法简单、快速、准确、有效，精密度高，是测定单硝酸异山梨酯中氯乙烷的含量的理想方法。
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (5)
1.一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，其特征在于，采用气相色谱顶空进样法进行，色谱柱为硝基对苯二甲酸改性的聚乙二醇气相柱；检测器为FID；
供试品溶液，100mg/ml；对照品溶液，1.25μg/ml。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，其特征在于，所述色谱柱为DB-FFAP，30m×0.25mm，0.25μm。
3.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，其特征在于，具体色谱条件如下：
仪器：气相色谱仪，顶空进样器；
载气：氮气；
流速：1.2ml/min；
分流比：50:1；
进样口温度：200℃；
检测器温度：240℃
进样方式：顶空进样；
进样体积：1ml；
运行时间：21min；
氢气流速：40ml/min；
空气流速：400ml/min；
柱温程序：
41℃保温10min，以30℃/min的速度升温至220℃，保温5min；
顶空参数：
平衡温度为110℃，平衡时间为30min；定量环温度为150℃，传输线温度200℃。
4.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，其特征在于，供试品溶液的制备过程为：取本品约100mg，精密称定，置顶空瓶中，精密加入1ml N-甲基吡咯烷酮溶解，密封。
5.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法，其特征在于，对照品溶液的制备过程为：精密移取氯乙烷标准溶液(2mol/L)194.0μl，置于已有约10mlN-甲基吡咯烷酮的100ml量瓶中，加N-甲基吡咯烷酮稀释至刻度，摇匀；精密移取0.25ml上述溶液，置50ml量瓶中，加N-甲基吡咯烷酮稀释至刻度，摇匀；精密移取1.0ml置20ml顶空瓶中，压盖密封，即得。
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| CN202310357925.0A CN116338051A (zh) | 2023-03-31 | 2023-03-31 | 一种单硝酸异山梨酯中氯乙烷含量分析方法 |
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