CN116332887A - 一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物合成方法及其应用 - Google Patents
一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物合成方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物、合成方法及其应用，其结构通式为
通过波谱和质谱数据分析表明合成得到的一类橙酮类衍生物为新化合物，且经体外细胞活性研究证明，本发明提供的一类橙酮类衍生物是一类低毒的、具有良好抗非酒精性脂肪肝炎活性的化合物，可制备治疗或预防非酒精性脂肪肝药物和功能性食品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学及功能性食品技术领域，尤其是一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物、合成方法及其应用。
背景技术
“非酒精性脂肪性肝炎”(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，即肝组织学改变与酒精性肝炎相类似，但无过量饮酒史(摄入酒精<40g/周)的临床病理状态。随着全球范围内病毒性肝炎得到有效控制，非酒精性脂肪性肝炎在未来10年将成为肝移植的主要病因。NASH目前也是导致肝细胞癌的主要病因之一。NASH患者数量庞大，但至今美国FDA仍未批准任何治疗NASH的药物上市，因此急需开发治疗NASH的药物。
与类黄酮超家族的其他成员相比，橙酮类化合物在自然界中被认为代表性较低，经常被研究人员忽视。然而，近几十年来，人们对它们进行了重新评估，越来越多的化学家、生物学家和从业者对它们的结构和功能特性产生了兴趣。经研究发现，橙酮类化合物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗微生物、抗肥胖、除草等活性。
本专利申请对通过橙酮化合物进行衍生化，得到了一系列的橙酮衍生物，通过在细胞水平的研究发现，这类衍生物具有抗非酒精性脂肪肝炎活性。本专利申请拓展了橙酮类化合物的应用范围，同时也开拓了一类新型抗非酒精性脂肪肝炎药物及功能性食品的研究方向。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物、合成方法及其应用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物，其结构通式为：
进一步地，其具体结构为如下结构中的一种或几种：
如上所述的橙酮类衍生物的合成方法，其合成路线包括如下步骤：
(1)化合物A-1的合成：
(2)化合物A-2的合成：
(3)化合物A-3的合成：
(4)化合物A-4的合成：
(5)化合物a的合成：
(6)化合物1a-1h的合成：
进一步地，具体步骤如下：
(1)化合物A-1的合成
将原料4-氟-2-羟基苯乙酮溶于氯仿溶液，加入溴化铜的乙酸乙酯悬浮液，将反应混合物回流18h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，然后过滤，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得化合物1，直接用于下一步；
其中，4-氟-2-羟基苯乙酮：CuBr2：氯仿：乙酸乙酯的比例mg：mg：ml：ml为5：10.9：25：25；
将化合物1溶于二氯甲烷中，加入氧化铝反应，将反应混合物在室温下搅拌5h，TLC检测反应完毕后，然后过滤，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-1，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为20：1；
其中，化合物1：氧化铝的比例eq：eq为1：10；
(2)化合物A-2的合成
在N2下保护下，0℃条件下将AlCl3加入1,2-二氯乙烷中，加入3'-甲氧基乙酰苯胺，在15min内加入氯乙酰氯，然后将混合物在0℃下搅拌30min，升温至室温，搅拌24h后，将棕色混合物加入冰水和乙酸乙酯混合物中，搅拌混合物后，过滤得沉淀物，并在真空下干燥得白色固体2；
其中，3'-甲氧基乙酰苯胺:AlCl3：氯乙酰氯的比例eq：eq：eq为1:4:2.5；冰水和乙酸乙酯混合物中冰水：乙酸乙酯的体积比为1：1～1：10；
将白色固体2溶于乙醇中，加入CH3COONa，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物3，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为1：1；
其中，白色固体2：CH3COONa：的比例eq：eq为1:2；
将化合物3溶于乙醇中，加入NaOH，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-2，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为3：1；
其中，化合物3：NaOH的比例eq：eq为1：2；
(3)化合物A-3的合成
将化合物A-2和37％甲醛水溶液溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH,常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN，将混合物在室温下猛烈搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-3，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：37％甲醛水溶液：CH3COOH：NaBH3CN的比例eq：eq：eq：eq为1：1.1：5：2；
(4)化合物A-4的合成
将化合物A-2和环丙基甲醛溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH，常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN，将混合物在室温下搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-4，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：环丙基甲醛：CH3COOH：NaBH3CN的比例eq：eq：eq：eq为1：1.1：5：2；
(5)化合物a的合成
将原料4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛溶于CH3CN中，加入K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯，将混合物在110℃下搅拌24h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物a，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1；
其中，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛：K2CO3：2-溴代异丁酸叔丁酯的比例eq：eq：eq为1：2：2；
(6)化合物1a-1h的合成
化合物1a的合成：
将化合物A-1与化合物a溶于EtOH溶液中，加入Al2O3，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1a，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1；
其中，化合物A-1：化合物a：Al2O3的比例eq：eq：eq为1：1：15；
化合物1b的合成：
将化合物A-2与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1b，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1c的合成：
将化合物A-3与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1c，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为7：1；
其中，化合物A-3：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1d的合成：
将化合物A-4与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1d，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为7：1；
其中，化合物A-4：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1e的合成：
将化合物1a溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1e，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1a：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1f的合成：
将化合物1b溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1f，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1b：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1g的合成：
将化合物1c溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1g，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1c：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1h的合成：
将化合物1d溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1h，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1d：TFA的比例eq：eq为1：25。
如上所述的橙酮类衍生物在制备抗非酒精性脂肪肝的药物方面中的应用。
如上所述的橙酮类衍生物在制备功能性食品方面中的应用。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明合成了一类全新结构的具有抗非酒精性脂肪肝作用的一类橙酮类衍生物，通过波谱和质谱数据分析表明合成得到的一类橙酮类衍生物为新化合物，且经体外细胞活性研究证明，本发明提供的一类橙酮类衍生物是一类优良的抗非酒精性脂肪肝新化合物，可应用于制备抗非酒精性脂肪肝炎药物及功能性食品中。
2、本发明的一类橙酮类衍生物的合成、纯化方法简单，这类衍生物具有抗非酒精性脂肪肝炎活性，开拓了一类新型抗非酒精性脂肪肝炎药物及功能性食品的研究方向。
附图说明
图1为本发明中化合物A-3的1H-NMR谱图；
图2为本发明中化合物A-4的1H-NMR谱图；
图3为本发明中化合物a的1H-NMR谱图；
图4为本发明中化合物1a的1H-NMR谱图；
图5为本发明中化合物1b的1H-NMR谱图；
图6为本发明中化合物1d的1H-NMR谱图；
图7为本发明中化合物1e的1H-NMR谱图；
图8为本发明中化合物1f的1H-NMR谱图；
图9为本发明中化合物1g的1H-NMR谱图；
图10为本发明中化合物1h的1H-NMR谱图；
图11为本发明中化合物1a-1h对HepG2细胞增殖活性的影响图；
图12为本发明中化合物1a-1h对HepG2细胞脂质积累的影响图；
图13为本发明中化合物1a、1d-1h对HepG2细胞甘油三酯含量的影响图；
图14为本发明中化合物1a、1d-1h对HepG2细胞谷草转氨酶活性的影响图。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进一步说明，下属实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
具体实施例中所涉及的各种实验操作，均为本领域的常规技术，本文中没有特别注释的部分，本领域的普通技术人员可以参照本发明申请日之前的各种常用工具书、科技文献或相关的说明书、手册等予以实施。
一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物，其结构通式为：
较优地，其具体结构为如下结构中的一种或几种：
如上所述的橙酮类衍生物的合成方法，其合成路线包括如下步骤：
(1)化合物A-1的合成：
(2)化合物A-2的合成：
(3)化合物A-3的合成：
(4)化合物A-4的合成：
(5)化合物a的合成：
(6)化合物1a-1h的合成：
较优地，具体步骤如下：
(1)化合物A-1的合成
将原料4-氟-2-羟基苯乙酮溶于氯仿溶液，加入溴化铜的乙酸乙酯悬浮液，将反应混合物回流18h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，然后过滤，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得化合物1，直接用于下一步；
其中，4-氟-2-羟基苯乙酮：CuBr2：氯仿：乙酸乙酯的比例mg：mg：ml：ml为5：10.9：25：25，将化合物1溶于二氯甲烷中，加入氧化铝反应，将反应混合物在室温下搅拌5h，TLC检测反应完毕后，然后过滤，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-1，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为20：1；
其中，化合物1：氧化铝的比例eq：eq为1：10；
(2)化合物A-2的合成
在N2保护下，0℃条件下将AlCl3加入1,2-二氯乙烷中，加入3'-甲氧基乙酰苯胺，在15min内加入氯乙酰氯，然后将混合物在0℃下搅拌30min，升温至室温，搅拌24h后，将棕色混合物加入冰水和乙酸乙酯混合物中，搅拌混合物后，过滤得沉淀物，并在真空下干燥得白色固体2；
其中，3'-甲氧基乙酰苯胺:AlCl3：氯乙酰氯的比例eq：eq：eq为1:4:2.5；冰水和乙酸乙酯混合物中冰水：乙酸乙酯的体积比为1：1～1：10；
将白色固体2溶于乙醇中，加入CH3COONa，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物3，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为1：1；
其中，白色固体2：CH3COONa：的比例eq：eq为1:2；
将化合物3溶于乙醇中，加入NaOH，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-2，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为3：1；
其中，化合物3：NaOH的比例eq：eq为1：2；
(3)化合物A-3的合成
将化合物A-2和37％甲醛水溶液溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH,常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN，将混合物在室温下猛烈搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-3，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：37％甲醛水溶液：CH3COOH：NaBH3CN的比例eq：eq：eq：eq为1：1.1：5：2；
(4)化合物A-4的合成
将化合物A-2和环丙基甲醛溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH，常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN，将混合物在室温下搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-4，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：环丙基甲醛：CH3COOH：NaBH3CN的比例eq：eq：eq：eq为1：1.1：5：2；
(5)化合物a的合成
将原料4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛溶于CH3CN中，加入K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯，将混合物在110℃下搅拌24h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物a，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1；
其中，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛：K2CO3：2-溴代异丁酸叔丁酯的比例eq：eq：eq为1：2：2；
(6)化合物1a-1h的合成
化合物1a的合成：
将化合物A-1与化合物a溶于EtOH溶液中，加入Al2O3，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1a，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1；
其中，化合物A-1：化合物a：Al2O3的比例eq：eq：eq为1：1：15；
化合物1b的合成：
将化合物A-2与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1b，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1c的合成：
将化合物A-3与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1c，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为7：1；
其中，化合物A-3：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1d的合成：
将化合物A-4与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1d，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为7：1；
其中，化合物A-4：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1e的合成：
将化合物1a溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1e，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1a：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1f的合成：
将化合物1b溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1f，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1b：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1g的合成：
将化合物1c溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1g，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1c：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1h的合成：
将化合物1d溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1h，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1d：TFA的比例eq：eq为1：25。
如上所述的橙酮类衍生物在制备抗非酒精性脂肪肝的药物方面中的应用。
如上所述的橙酮类衍生物在制备功能性食品方面中的应用。
具体地，相关制备及检测如下：
一类橙酮衍生物，所述橙酮类衍生物的结构通式如下：
而且所述的一类橙酮类衍生物，其具体结构如下：
本发明所述的一类橙酮类衍生物的合成路线如下图所示：
中间体A-1的合成
将原料4-氟-2-羟基苯乙酮(1.0eq)溶于氯仿溶液，加入溴化铜(1.5eq)的EA悬浮液，氯仿和EA的体积比为1:1，将反应混合物回流18h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，直接进行下一步。
化合物1(1.0eq)溶于DCM中，加入氧化铝(10.0eq)反应。将反应混合物在室温下搅拌5h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，然后过滤。待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到化合物A-1。
中间体A-2的合成
在N2下保护下，0℃条件下将AlCl3(4.0eq)加入1,2-二氯乙烷中，然后加入3'-甲氧基乙酰苯胺(1.0eq)，最后在15min内加入氯乙酰氯(2.5eq)。将混合物在0℃下搅拌30min，慢慢升温至室温，然后进一步搅拌24h。将棕色混合物加入冰水和AcOEt混合物中。猛烈搅拌混合物后，所得到的沉淀物被过滤出来，并在真空下干燥得白色固体2，直接进行下一步。
将所得的固体2(1eq)溶于乙醇中，加入AcONa(2.0eq)，然后回流加热2h。待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物3。
将所得固体3(1eq)溶于乙醇中，加入NaOH(2eq)，然后回流加热2h。待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到化合物A-2。
中间体A-3的合成
氨基化合物A-2(1eq)和37％甲醛水溶液(1.1eq)溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH(5eq),常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN(2eq)。将混合物在室温下猛烈搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物A-3。
中间体A-4的合成
氨基化合物A-2(1eq)和环丙基甲醛(1.1eq)溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH(5eq),常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN(2eq)。将混合物在室温下猛烈搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物A-4。
中间体a的合成
将原料4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(1eq)溶于CH3CN中，然后加入K2CO3(2eq),最后加入2-溴代异丁酸叔丁酯(2eq)，将混合物在110℃下猛烈搅拌24h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到化合物a。
如上所述的一类橙酮类衍生物的制备方法，合成通式如下：
终产物1a-1h的合成
进一步地，所述方法包括如下步骤：
终产物1a的合成：
将化合物A-1(1eq)与中间体a(1eq)溶于EtOH溶液中，加入Al2O3(15eq)，常温反应1h。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到化合物1a。
终产物1b的合成：
将化合物A-2(1eq)与中间体a(1eq)溶于EtOH溶液中，加入KOH(2eq)，常温反应1h。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1b。
终产物1c的合成：
将化合物A-3(1eq)与中间体a(1eq)溶于EtOH溶液中，加入KOH(2eq)，常温反应1h。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到化合物1c。
终产物1d的合成：
将化合物A-4(1eq)与中间体a(1eq)溶于EtOH溶液中，加入KOH(2eq)，常温反应1h。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到化合物1d。
终产物1e的合成：
将1a(1eq)溶于DCM，加入TFA(25eq)，常温过夜。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1e。
终产物1f的合成：
将1b(1eq)溶于DCM，加入TFA(25eq)，常温过夜。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1f。
终产物1g的合成：
将1c(1eq)溶于DCM，加入TFA(25eq)，常温过夜。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1g。
终产物1h的合成：
将1d(1eq)溶于2mlDCM，加入TFA(25eq)，常温过夜。待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥。减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到化合物1h。
如上所述的一类橙酮类衍生物在制备抗非酒精性脂肪肝药物及功能性食品方面中的应用。
一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物的合成方法，具体步骤如下：
(1)化合物A-1的合成
将原料4-氟-2-羟基苯乙酮(5.00g，32.44mmol，1.0eq)溶于(25ml)氯仿溶液，加入溴化铜(10.87g，48.66mmol，1.5eq)的(25ml)乙酸乙酯悬浮液，氯仿和EA的体积比为1:1，4-氟-2-羟基苯乙酮：CuBr2：氯仿：乙酸乙酯的比例g：g：ml：ml为5:10.9:25:25；将反应混合物回流18h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，然后过滤，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得化合物1，直接进行下一步；
将化合物1(2g，8.58mmol,1.0eq)溶于10mlDCM中，加入氧化铝(8.75g，85.82mmol，10.0eq)反应，将反应混合物在室温下搅拌5h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，然后过滤，待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到0.92g化合物A-1；产率为70％。
(2)化合物A-2的合成
在N2下保护下，0℃条件下将AlCl3(19.37g，145.3mmol，4.0eq)加入20mL1,2-二氯乙烷中，然后加入3'-甲氧基乙酰苯胺(6.0g，36.32mmol，1.0eq)，最后在15min内加入氯乙酰氯(10.26g，90.8mmol，2.5eq)，将混合物在0℃下搅拌30min，慢慢升温至室温，然后进一步搅拌24h，将棕色混合物加入200mL冰水和200mLAcOEt混合物中，猛烈搅拌混合物后，所得到的沉淀物被过滤出来，并在真空下干燥得6.6g白色固体2，直接进行下一步；产率为80％。
将所得的白色固体2(6.60g，28.99mmol，1eq)溶于30mL乙醇中，加入AcONa(4.77g，57.99mmol，2.0eq)，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到4.55g化合物3；产率82％。
将所得化合物3(4.55g，23.8mmol，1eq)溶于30mL乙醇中，加入NaOH(1.9g，47.6mmol，2eq)，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，加乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到1.78g化合物A-2；产率50％。
(3)化合物A-3的合成
将化合物A-2(0.2g，1.34mmol，1eq)和37％甲醛水溶液(0.12g，1.48mmol，1.1eq)溶于2m1,1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH(0.40g，6.70mmol，5eq),常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN(0.168g，2.68mmol，2eq)，将混合物在室温下猛烈搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到0.11g化合物A-3；产率50％。其1H-NMR谱图如图1所示。
(4)化合物A-4的合成
将化合物A-2(0.2g，1.34mmol，1eq)和环丙基甲醛(0.1g，1.48mmol，1.1eq)溶于2ml1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH(0.40g，6.70mmol，5eq),常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN(0.168g，2.68mmol，2eq)，将混合物在室温下猛烈搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到0.16g化合物A-4；产率60％。其1H-NMR谱图如图2所示。
(5)化合物a的合成
将原料4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(6g，39.95mmol，1eq)溶于20mlCH3CN中，然后加入K2CO3(11.04g，79.91mmol，2eq),最后加入2-溴代异丁酸叔丁酯(11.04g，79.91mmol，2eq)，将混合物在110摄氏度下猛烈搅拌24h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化(洗脱剂体系石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得到化合物a。产率10％。其1H-NMR谱图如图3所示。
(6)化合物1a-1h的合成
化合物1a的合成
将化合物A-1(0.4g，2.63mmol，1eq)与化合物a(0.768g，2.63mmol，1eq)溶于4mlEtOH溶液中，加入Al2O3(4.02g，39.44mmol，15eq)，常温反应1h，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以100：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到0.728g黄色固体化合物1a，产率为65％；其1H-NMR谱图如图4所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3),δ7.814-7.779(m,1H),7.533(s,1H),7.057-7.035(m,1H),6.957-6.914(m,1H),6.795(s,1H),2.303(s,6H),1.530(s,9H),1.472(s,6H).
化合物1b的合成
将化合物A-2(0.1g,0.67mmol,1eq)与化合物a(0.196g,0.67mmol,1eq)溶于4mlEtOH溶液中，加入KOH(0.075g,1.34mmol,2eq)，常温反应1h。TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以5：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到0.256g黄色固体化合物1b，产率为90％；其1H-NMR谱图如图5所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.771(t,J＝7.6Hz,1H),7.538(s,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.015(d,J＝8.4Hz,1H),6.706(s,1H),5.488(s,2H),2.267(s,6H),1.482(s,1H).
化合物1c的合成
将化合物A-3(0.1g，0.613mmol，1eq)与化合物a(0.179g，0.613mmol，1eq)溶于4mlEtOH溶液中，加入KOH(0.069g，1.23mmol，2eq)，常温反应1h，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以7：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到0.241g黄色固体化合物1c，产率为90％；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,2H),6.66(s,1H),6.47(s,1H),6.43(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),4.51(s,1H),2.29(s,6H),1.53(s,9H),1.46(s,6H).
化合物1d的合成
将化合物A-4(0.1g，0.492mmol，1eq)与化合物a(0.144g，0.492mmol，1eq)溶于4mlEtOH溶液中，加入KOH(0.055g，0.984mmol，2eq)，常温反应1h，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以7：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到0.212g黄色固体化合物1b，产率为90％；其1H-NMR谱图如图6所示。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(s,1H),2.28(s,6H),1.49(s,6H).
化合物1e的合成
将1a(0.1g，0.235mmol，1eq)溶于2mlDCM，加入TFA(0.668g，5.86mmol，25eq)，过夜，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以5：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到76.42mg黄色化合物1e。产率为88％；其1H-NMR谱图如图7所示。
1HNMR(400MHz,MeOD)7.77(m,J＝6.0Hz,1H),7.54(s,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(m,J＝8.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.49(s,1H),2.27(s,6H),1.48(s,6H).
化合物1f的合成
将化合物1b(0.1g，0.236mmol，1eq)溶于2mlDCM，加入TFA(0.673g，5.9mmol，25eq)，过夜，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以5：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到73.73mg黄色化合物1f，产率为85％；其1H-NMR谱图如图8所示。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.48(s,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(s,1H),6.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),2.87(s,3H),2.26(s,6H),1.49(s,6H)
化合物1g的合成
将1c(0.1g，0.229mmol，1eq)溶于2mlDCM，加入TFA(0.652g，5.71mmol，25eq)，过夜，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以5：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到75.85mg黄色化合物1g，产率为87％；其1H-NMR谱图如图9所示。
1HNMR(400MHz,MeOD)7.49(s,3H),6.61(s,1H),6.37(d,J＝7.2Hz,1H),6.32(s,1H),5.18(s,1H),3.05(s,2H),2.28(s,6H),1.52(s,9H),1.45(s,6H),1.10(s,1H),0.58(s,2H),0.27(s,2H).
化合物1h的合成
将化合物1d(0.1g，0.209mmol，1eq)溶于2mlDCM，加入TFA(0.597g，5.23mmol，25eq)，过夜，TLC检测反应完毕后用20ml×3二氯甲烷与20ml水萃取，合并有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸馏浓缩体系，以5：1(v/v)石油醚/AcOEt混合物为洗脱液，用硅胶层析法纯化混合物得到79.43mg黄色化合物1h，产率为90％。其1H-NMR谱图如图10所示。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.57(s,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),6.52(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.43(s,1H),3.37(s,2H),3.12(d,J＝6.8Hz,1H),2.30(s,6H),1.51(s,6H),1.19-1.13(m,1H),0.64-0.59(m,2H),0.34-0.30(m,2H).
本发明的相关检测：
本发明首次合成出一类橙酮类衍生物，并首次利用细胞水平非酒精性脂肪肝炎模型评价了该橙酮类衍生物的抗非酒精性脂肪肝炎活性。
根据实验脂肪酸诱导液(FFA)诱导HepG2肝癌细胞非酒精性脂肪肝模型实验条件，对化合物1a-1h进行测试。根据化合物1a-1h溶解度及细胞活性测试常用浓度，用DMSO作为溶剂将化合物稀释为不同浓度梯度，在实验体系中，采用非诺贝特酸(Fenofibrateacid)作为阳性对照。根据构建的非酒精性脂肪肝炎模型，对化合物1a-1h的细胞水平对非酒精性脂肪肝模型的保护作用进行了测试，进行三次平行实验。
一、细胞增殖毒性测试
本发明细胞增殖抑制率的测定所用细胞：人肝癌细胞HepG2。
HepG2细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM低糖培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。
具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用培养液将其稀释至5×104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，在37℃培养箱中培养HepG2，细胞24h；
(3)将所需测试化合物溶于二甲基亚砜，按照浓度依次加药0.5μL/孔，药物终浓度为1或10μM，培养箱37℃温育24h；
(4)加入浓度为20μL5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)弃去培养基，加入100μLDMSO溶解细胞，37℃孵育10分钟，用酶标仪测定492和630nm的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算存活率。
实验结果如图11所示。CPT为系统对照；从图中发现，化合物1b、1c在80μM时显示出显著的细胞毒性；化合物1g在100μM时显示出显著的细胞毒性；其他化合物在10-80μM均没有明显的细胞毒性。细胞毒性越大，说明化合物安全性越差，不适宜开发成药物或功能性食品。
二、化合物抑制HepG2肝癌细胞细胞的脂滴表达以及甘油三酯含量测试
HepG2肝癌细胞培养于1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃，含5％CO2的恒温培养箱。HepG2人肝癌细胞接种于12孔板与小皿中，待细胞生长24h后。釆用无血清培养基(DMEM+双抗)饥饿12h。
将培养液更换为含脂肪酸诱导剂(1.5mmol，油酸：棕榈酸的摩尔比为2:1。)的培养基，同时加入化合物，(化合物溶剂为DMSO)，空白组加正常DMEM有血清培养基，模型组加入含脂肪酸诱导剂的培养基与化合物等体积的DMSO，继续作用24h。进行油红O染色与细胞收样进行试剂盒测试。
脂肪酸诱导液的配制：油酸钠与棕榈酸钠分别溶于0.1M的NaOH水溶液中，配制成浓度为200mM的油酸钠溶液和浓度为200mM的棕榈酸钠溶液；按体积比2:1的比例，将油酸钠溶液与棕榈酸钠溶液混合，配制脂肪酸诱导剂母液；将脂肪酸诱导剂母液溶于含1％BSA的培养基(DMEM+双抗+10％血清)中，配制成脂肪酸诱导剂液。
油红O染色：12孔板加药培养24h后，吸出培养基，1×PBS清洗，每孔加1mL4％多聚甲醛，固定细胞40min；吸出4％多聚甲醛，离心脱去水分；避光，每孔加1mL油红O工作液，包上锡纸，染色40min；倒出油红O工作液，每孔加1mL60％乙醇，洗脱30s后倒出；加水清洗2～3次，离心脱去水分；每孔加1mL苏木素染色10min，后回收苏木素；流水清洗3～5min；加0.5mL50％甘油封片；使用倒置显微镜拍照。
众所周知，NASH患者往往伴随着脂质水平的升高及肝脏炎症的发生。图12为化合物对HepG2细胞脂质积累的影响图，其中红色部分代表细胞内脂质。本专利申请采用非诺贝特酸(FenofibrateAcid)作为阳性对照，测试的所有化合物的浓度为100μM。从图12中可知，化合物1b、1c在100μM时几乎没有活细胞，说明这2个化合物在100μM具有严重的细胞毒性；除了化合物1h，其他化合物与模型组相比，细胞内的脂质显著降低，说明化合物1a、1d-g均有降低肝细胞脂质积累的作用。
由于化合物1b、1c在100μM时收集不够足够的活细胞进细胞内甘油三酯(TG)及谷草转氨酶(AST)活性的测试，因此细胞内TG含量及AST活性的测试只进行了化合1a、1d-1h。
图13为化合物对HepG2细胞TG含量的影响图。TG是肝脏中脂质的临床诊断指标，能直接反应肝脏脂质水平的高低。从图13可知，化合物1d-1g具有显著的降低肝脏中脂质水平的活性，尤其是化合物1d，其细胞内的TG含量与空白组接近，为0.027mmol/gprot。这与图12的油红O染色的结果是一致的。
图14为化合物对HepG2细胞AST活性的影响图。AST是炎症的生物标志物，当肝脏发生炎症时，AST活性会显著上升，这一定程度上可以反应肝脏的炎症程度。从图14可知，化合1a及1d-1g具有显著的抑制肝细胞炎症的发生。尤其是化合1d，其肝细胞内的AST的活性与空白组接近，为61.51U/gprot。
综上所述，化合1d-1g是一类低毒的、具有良好抗NASH的活性的橙酮类衍生物，可应用于制备治疗或预防NASH的药物及功能性食品。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例所公开的内容。
Claims (6)
1.一类具有抗非酒精性脂肪肝炎的橙酮类衍生物，其特征在于：其结构通式为：
2.根据权利要求1所述的橙酮类衍生物，其特征在于：其具体结构为如下结构中的一种或几种：
3.如权利要求1或2所述的橙酮类衍生物的合成方法，其特征在于：其合成路线包括如下步骤：
(1)化合物A-1的合成：
(2)化合物A-2的合成：
(3)化合物A-3的合成：
(4)化合物A-4的合成：
(5)化合物a的合成：
(6)化合物1a-1h的合成：
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
(1)化合物A-1的合成
将原料4-氟-2-羟基苯乙酮溶于氯仿溶液，加入溴化铜的乙酸乙酯悬浮液，将反应混合物回流18h，TLC检测反应完毕后，冷却到室温，然后过滤，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得化合物1，直接用于下一步；
其中，4-氟-2-羟基苯乙酮：CuBr2：氯仿：乙酸乙酯的比例mg：mg：ml：ml为5：10.9：25：25；
将化合物1溶于二氯甲烷中，加入氧化铝反应，将反应混合物在室温下搅拌5h，TLC检测反应完毕后，然后过滤，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-1，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为20：1；
其中，化合物1：氧化铝的比例eq：eq为1：10；
(2)化合物A-2的合成
在N2下保护下，0℃条件下将AlCl3加入1,2-二氯乙烷中，加入3'-甲氧基乙酰苯胺，在15min内加入氯乙酰氯，然后将混合物在0℃下搅拌30min，升温至室温，搅拌24h后，将棕色混合物加入冰水和乙酸乙酯混合物中，搅拌混合物后，过滤得沉淀物，并在真空下干燥得白色固体2；
其中，3'-甲氧基乙酰苯胺：AlCl3：氯乙酰氯的比例eq：eq：eq为1:4:2.5；冰水和乙酸乙酯混合物中冰水：乙酸乙酯的体积比为1：1～1：10；
将白色固体2溶于乙醇中，加入CH3COONa，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物3，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为1：1；
其中，白色固体2：CH3COONa的比例eq：eq为1:2；
将化合物3溶于乙醇中，加入NaOH，然后回流加热2h，待TLC检测反应完毕，将反应液冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-2，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为3：1；
其中，化合物3：NaOH的比例eq：eq为1：2；
(3)化合物A-3的合成
将化合物A-2和37％甲醛水溶液溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH，常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN，将混合物在室温下搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-3，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：37％甲醛水溶液：CH3COOH：NaBH3CN的比例eq：eq：eq：eq为1：1.1：5：2；
(4)化合物A-4的合成
将化合物A-2和环丙基甲醛溶于1,2-二氯乙烷溶液中，加入CH3COOH，常温下反应，过夜，第二天，加入NaBH3CN，将混合物在室温下搅拌2h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物A-4，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：环丙基甲醛：CH3COOH：NaBH3CN的比例eq：eq：eq：eq为1：1.1：5：2；
(5)化合物a的合成
将原料4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛溶于CH3CN中，加入K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯，将混合物在110℃下搅拌24h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物a，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1；
其中，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛：K2CO3：2-溴代异丁酸叔丁酯的比例eq：eq：eq为1：2：2；
(6)化合物1a-1h的合成
化合物1a的合成：
将化合物A-1与化合物a溶于EtOH溶液中，加入Al2O3，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1a，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为100：1；
其中，化合物A-1：化合物a：Al2O3的比例eq：eq：eq为1：1：15；
化合物1b的合成：
将化合物A-2与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1b，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物A-2：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1c的合成：
将化合物A-3与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1c，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为7：1；
其中，化合物A-3：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1d的合成：
将化合物A-4与化合物a溶于EtOH溶液中，加入KOH，常温反应1h，TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1d，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为7：1；
其中，化合物A-4：化合物a：KOH的比例eq：eq：eq为1：1：2；
化合物1e的合成：
将化合物1a溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1e，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1a：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1f的合成：
将化合物1b溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1f，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1b：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1g的合成：
将化合物1c溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1g，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1c：TFA的比例eq：eq为1：25；
化合物1h的合成：
将化合物1d溶于DCM，加入TFA，常温过夜，待TLC检测反应完毕，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次，无水Na2SO4干燥，减压真空浓缩得粗品，经柱层析纯化得到化合物1h，柱层析纯化时的洗脱剂体系：石油醚：乙酸乙酯的体积比为5：1；
其中，化合物1d：TFA的比例eq：eq为1：25。
5.如权利要求1或2所述的橙酮类衍生物在制备抗非酒精性脂肪肝的药物方面中的应用。
6.如权利要求1或2所述的橙酮类衍生物在制备功能性食品方面中的应用。
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2023
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| CN109369583A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-02-22 | 广东药科大学 | 一类PPARγ/δ双重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ZHENG LI ET AL.: "Discovery of the first-in-class dual PPARd/g partial agonist for the treatment of metabolic syndrome", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 225, 31 December 2021 (2021-12-31), pages 113807 * |
| 黄新炜;王征;陈巧利;孙艳妮;王翠玲;刘竹兰;刘建利;: "橙酮衍生物的合成及初步抗肿瘤活性研究", 有机化学, no. 12, 13 August 2013 (2013-08-13), pages 2565 * |
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