CN116322730A - 作为衰老治疗剂的包含水飞蓟提取物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组合物作为衰老治疗剂用于减少组织中细胞衰老的用途，所述组合物包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成，所述水飞蓟花提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素。此外，本发明涉及包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成的组合物，所述组合物作为衰老治疗剂用于治疗或预防组织中与细胞衰老相关的病症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及组合物作为衰老治疗剂用于减少存在于皮肤中的组织中的细胞衰老的(美容)用途，所述组合物包含或由已从中去除种子的水飞蓟(Silybummarianum)花提取物组成，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素。此外，本发明涉及组合物，所述组合物包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成，所述组合物作为衰老治疗剂用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法。因此，本发明涉及活性成分及其用途，所述活性成分由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素。特别地，本发明涉及已从中去除种子的水飞蓟花提取物，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素，所述组合物作为衰老治疗活性成分用于预防和/或治疗组织内年龄相关的或与应激相关的衰老细胞；和/或用于治疗组织内的与细胞衰老相关的病症；更一般地用于延迟和/或预防组织和组织退化迹象的出现。
背景技术
细胞衰老是一个生理过程和肿瘤抑制细胞命运，其特征是永久和不可逆的细胞周期停滞以及获得促炎和蛋白水解分泌组。时程老化通常与衰老细胞(包括皮肤细胞)的增加相关。事实上，皮肤是人体的第一道屏障。它保护器官免受温度和湿度差异以及外部环境的攻击。然而，过度的化学和物理刺激会恶化皮肤的正常功能，并诱导皮肤老化。
皮肤老化是一个由内部因素(例如：时间、遗传因素、激素)和外部因素(例如，紫外线(UV)暴露、污染)驱动的多因素过程。内在或时程老化的特征包括可见的迹象，例如皮肤变薄和干燥、细纹、弹性降低、异常色素沉着、毛发灰白和脱发。
其中，表皮变薄导致基底角质形成细胞增殖和更新能力下降。除表皮外，真皮上皮连接处(DEJ)和真皮也常常变薄。位于真皮内的成纤维细胞产生细胞外基质(ECM)，为皮肤提供结构完整性和弹性。在老化过程中，ECM通常经历结构改变和退化，导致皱纹增加和皮肤弹性丧失。在成人组织中，衰老作为防御机制在细胞损伤时被激活，不仅可以对抗导致癌症的致癌无限增殖信号，还可以促进许多细胞类型中响应多样化应激的正常生物体老化的生理过程。细胞衰老通常通过三个顺序的过程促进组织重塑：稳定的增殖停滞、募集免疫细胞并改变细胞外基质的SASP，以及动员附近的祖细胞重新填充组织。
在与年龄相关的皮肤改变过程中描述衰老的标志物。其中，1型纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，在衍生自早衰综合征患者和时程老化的供体的真皮成纤维细胞中升高。此外，衰老标志物研究报告，PAI-1是细胞周期阻滞的介质，通过其在触发基本细胞周期检查点p53下游的衰老中的作用。
衰老细胞表现出特征性的形态特征、衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)的高活性、衰老相关分泌表型(SASP)(例如细胞因子和基质金属蛋白酶)的增加、核纤层蛋白B1表达减少以及核HMGB1易位到细胞质中(Wang和Dreesen，2018：Frontiers in Genetics，Vol.9，Article 247)。此外，永久生长停滞是由端粒缩短和由增强的p53活性、增加的p21和p16INK4A-Rb表达引发的细胞周期阻断所驱动的(Lozano-Torres等人，2019：NatureReviews in Chemistry，Vol.3，pages 426-441)。
除了增殖能力的丧失，衰老细胞通常通过激活被称为衰老细胞抗凋亡通路(SCAP)的各种机制来增强存活和抗凋亡。这些通路与许多特征直接相关，其中有生长停滞、代谢重编程、内在和外在凋亡通路。
衰老细胞发挥多效性作用，这可以通过其分泌一批炎性细胞因子(例如：IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、(γ-HMGB1)、趋化因子(例如，CXCR2)、生长因子(例如：IGFBP7)和蛋白酶(例如称为SASP的金属蛋白酶(例如基质金属蛋白酶(MMP-1和MMP-3))的能力来解释。根据生理背景，SASP分泌可能是有益的或有害的，特别是当持续衰老的细胞通过损害组织稳态而对周围微环境产生负面影响时。事实上，一些SASP组分(例如IL-6和IL-8)可以通过分泌的和膜结合的IL-1α介导的自分泌通路增强SAGA(衰老相关的生长停滞)。然而，相同的分泌组分可以作用于旁分泌信号传导到邻近细胞，传播衰老表型，从而潜在地阻碍周围组织的再生能力。此外，SASP细胞因子促进免疫细胞的浸润，导致持续的慢性炎症，这是衰老的特征和年龄相关的功能异常的主要原因。在体内，在痣黑素细胞中检测到IL-6升高，而在时程老化和光老化的皮肤中检测到MMP，MMP负责细胞外基质(ECM)的分解。在衰老细胞中，HMGB1从细胞核易位到细胞质和细胞外空间，促进SASP因子(包括IL-1β、IL-6和MMP-3)的释放。SASP分泌与衰老相关，并可能与细胞周期阻滞分离。事实上，对原代人类成纤维细胞的研究表明，DNA损伤独立于p16INK4A水平导致SASP。SASP转录的一个关键因素是转录因子NF-kB的磷酸化，所述转录因子易位到细胞核，在那里它与几个SASP基因的启动子结合。
“senolytic”通常被理解为能够选择性杀死衰老细胞的药剂，是在临床前体内模型中成功测试的第一种潜在的衰老疗法。换言之，当药剂的活性包括特异性诱导或促进组织中衰老细胞的细胞死亡，特别是凋亡细胞死亡时，该药剂被认为具有senolytic活性。现已鉴定出几种senolytic药剂，包括槲皮素，其抑制PI3K通路并作用于Bcl-2家族、p53/p21；达沙替尼，其干扰依赖性受体EFNB；ABT-763；和navitoclax，也称为ABT-263，其靶向Bcl-2/Bcl-xL蛋白。其他senolytic药剂是肽FOXO4-D-Retro Inverso和17-DMAG(阿螺旋霉素)。这种senolytic药剂能够通过诱导细胞凋亡过程选择性地杀死衰老细胞，但不能杀死非衰老细胞或正常细胞。迄今为止，对选择性杀死衰老细胞的药剂的研究仅集中在单一化合物上，但对例如植物提取物等化合物的混合物的研究很少。
“senomorphic”通常被理解为抑制衰老标志物或其分泌表型而不诱导细胞凋亡的药剂，通过与senolytic不同的机制提供senomorphic效应。换言之，当药剂的活性包括抑制组织中衰老细胞的衰老表型时，该药剂被认为具有senomorphic活性。
根据文献，上述senolytic药剂未被描述为能够对衰老细胞施加senomorphic活性。
根据上述所引用的，预防衰老细胞在组织内发生或积累似乎是预防或治疗由衰老细胞导致的与年龄相关的或与应激相关的组织退化的一种目的策略。事实上，衰老成纤维细胞占总皮肤细胞的20-60％。然而，阻断p16INK4A和p53或激活端粒酶以延长细胞的增殖能力必然会导致癌症风险增加。此外，衰老成纤维细胞分泌的MMP-1和MMP-3或促炎细胞因子(例如IL-6和IL-8)被称为SASP，所述SASP在ECM降解中发挥关键作用，导致皮肤状况恶化。因此，应考虑采取平衡的方法，确保防止衰老细胞数量的增加，并且同时限制细胞增殖能力的扩展，以对抗组织中与年龄相关的和与应激相关的细胞衰老。
此外，选择性地消除衰老细胞可以增加寿命并且可以提高健康寿命，并且可能有利于广泛的疾病治疗和预防(González-Gualda等人，2020，Aging Cell.2020；19：e13142)。这些发现提供了抑制衰老细胞是对抗衰老过程和组织退化的良好靶标的合理性。因此，一种可信的方法是选择性地消除衰老细胞和/或调节其功能，特别是SASP。
本领域已知一些衰老治疗剂，包括senolytic药剂和senomorphic药剂。
US-A 2019/054097公开了许多相当复杂的合成小分子senolytic药剂，类似于ABT-263，它们选择性地杀死衰老细胞。这些化合物能够干扰抗凋亡Bcl-2通路(癌症中也涉及)。WO 2020/122392公开了相当复杂的免疫抑制剂唑罗莫司，它是西罗莫司(雷帕霉素)的衍生物，用作恢复衰老细胞的senomorphic药剂。WO 2020/132053公开了达沙替尼和槲皮素作为衰老治疗剂用于治疗肥胖诱导的神经精神病症(例如焦虑症)。这些治疗剂可能会产生严重的不期望的副作用。
US-A 2020/121620教导了用于杀死衰老细胞的senolytic药剂，重点是通常用于其他领域治疗应用的合成小分子药物。KR-A 2020/0072924还教导了用于杀死衰老细胞(包括成纤维细胞)的senolytic药剂。
前述这些药剂和包含这些药剂的组合物的缺点是它们集中于特定药剂。它们通常是合成起源的，具有相当复杂的化学结构，需要大量的努力才能获得，并且具有严重的不期望的副作用。
因此，期望获得具有天然起源的、具有减少的不期望的副作用并且可以在少量努力下获得的衰老治疗剂的其他组合物。
自然界提供了多种基于植物的药剂和组合物，包括植物提取物。
水飞蓟(Silybum marianum)植物传统上被认为对改善肝功能、降低总胆固醇量、治疗糖尿病、预防晕动病和心脏病有效。水飞蓟有时也被称为“(福)乳蓟”(“(blessed)milkthistle”)。另一方面，“乳蓟(milk thistle)”这个名称是模糊不清的。它可以指不同的物种，如毒莴苣(Lactuca serriola)、各种苦苣菜属(Sonchus)物种(例如，花叶滇苦菜(Sonchus asper)、苣荬菜(Sonchus arvensis)、苦苣菜(Sonchus oleraceus))和水飞蓟。
它也被认为可以改变皮肤的外观。EP-B 1 845 935教导了化合物水飞蓟素或异水飞蓟宾(isosilybin)可以具有多种效果，包括影响毛发和皮肤的色素沉着。EP-B 2 658522教导了具有抗氧化剂效果和减少细胞应激因子的水飞蓟和罗汉果(Momordicagrosvenori)提取物的组合的局部施用。US-A 2010/316743教导了与许多其他药剂相比，乳蓟提取物可以用于促进对晚期糖基化终产物(AGE)形成的抑制。CN-A 103961276教导了与许多其他植物提取物相比，乳蓟提取物用于抗糖基化美容组合物。CN-B 104382833教导了植物肽溶液，其可能特别含有作为抗皱和皮肤改善剂的乳蓟提取物。JP-A 2002/034505教导了具有减少的苦味并且含有多糖和可从乳蓟中提取的水飞蓟素的食品组合物。US-A2019/175677教导了包含少于0.2％的水飞蓟素的水飞蓟瘦果提取物，用于治疗痤疮、皮脂溢、脂溢性皮炎和/或酒糟鼻。WO 2014/151891公开了含有植物提取物(包括乳蓟提取物)的Nrf2活化剂。该文件还提到了水飞蓟种子提取物，其可能按重量含有80％的水飞蓟素作为活性成分。EP-B 0 180 505教导了可以从乳蓟中提取以获得抗炎效果的水飞蓟素。似乎没有考虑到衰老治疗的用途，特别是逐渐形成的senolytic和/或senomorphic活性(即靶向组织内的衰老细胞)。KR-A 20200063855教导了一种无种子的水飞蓟花的水合乙醇提取物，用于促进黑色素产生、预防白癜风、毛发变白和色素沉着不足。然而，没有公开上述的衰老治疗效果。水飞蓟花的水合乙醇提取物含有水飞蓟宾(水飞蓟素的主要组分)，被描述为通过清除自由基来抑制皮肤内糖化蛋白的形成(胶原蛋白和弹性蛋白的保护)(Seoungwoo Shin等人，Molecules 2015，20，3549-3564；doi:10.3390/molecules20033549)。
对于天然起源的、具有低不期望的副作用并且可以在少量努力下获得的衰老治疗组合物仍然有未满足的需求。
发明内容
令人惊讶的是，已经发现了无种子的水飞蓟花提取物可以用作衰老治疗剂。此外，令人惊讶地发现，包含(或甚至由其组成)至少一种无种子的水飞蓟花提取物的组合物作为衰老治疗剂可以用于减少组织中的细胞衰老，并且用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症。
因此，本发明涉及已从中去除种子的水飞蓟花提取物作为衰老治疗剂的(任选地，美容)用途。
本发明还涉及美容皮肤和头皮护理方法，用于预防和/或治疗皮肤和毛囊中与年龄相关的或与应激相关的衰老细胞；和/或通过在需要的皮肤或头皮上施用至少有效量的已从中去除种子的水飞蓟花提取物，治疗皮肤和毛囊中的与细胞衰老相关的病症，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素；或涉及包含至少所述提取物的组合物。
本发明的第一方面涉及包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物的组合物的(任选地，美容)用途，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素，所述组合物作为衰老治疗剂用于减少存在于皮肤中的组织中的细胞衰老。
因此，本发明还涉及用于减少组织中细胞衰老的方法(其任选为美容方法)，所述方法包括向所述组织施用足量的组合物作为衰老治疗剂，所述组合物包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
因此，本发明还涉及用于减少受试者皮肤中存在的组织中细胞衰老的方法(其任选为美容方法)，所述方法包括向所述受试者的所述组织施用组合物作为衰老治疗剂，所述组合物包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
本发明的进一步的方面涉及包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成的组合物，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素，所述组合物作为衰老治疗剂，用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法。
因此，本发明还涉及包含已从中去除种子的水飞蓟花提取物的组合物，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素，所述组合物作为衰老治疗活性成分，用于预防和/或治疗存在于皮肤中的组织中的与年龄相关的或与应激相关的衰老细胞；和/或用于治疗所述组织中与细胞衰老相关的病症。
因此，本发明还涉及用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法，所述方法包括向所述组织施用足量的组合物作为衰老治疗剂，所述组合物包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
因此，本发明还涉及用于治疗或预防受试者皮肤中存在的组织中的与细胞衰老相关的病症的非治疗方法，所述方法包括向所述受试者的所述组织施用足量的组合物作为衰老治疗剂，所述组合物包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物。
因此，本发明还涉及用于治疗或预防受试者中与细胞衰老相关的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用足量的组合物作为衰老治疗剂，所述组合物包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物。
本发明还涉及已从中去除种子的水飞蓟花提取物的美容用途，或包含至少所述提取物的组合物，所述组合物作为抗衰老治疗活性成分，旨在预防和/或治疗组织中(优选地在皮肤和毛囊中)与年龄相关的或与应激相关的衰老细胞；和/或治疗组织中(优选地在皮肤和毛囊中)与衰老细胞相关的疾病。
已经发现，与现有技术中描述的那些相比，本发明的无种子的水飞蓟花提取物对不同的组织产生了新的有益效果。事实上，已经证明，已从中去除种子的水飞蓟提取物首先能够选择性地杀死衰老细胞(例如，皮肤和毛囊细胞)。因此，发现所述水飞蓟提取物具有senolytic活性。其次，这种提取物被发现可以调节衰老细胞的表型，并且帮助那些细胞摆脱这些有害细胞。因此，发现所述水飞蓟提取物具有senomorphic活性。这可能包括SASP分泌的调节。还可能涉及那些衰老细胞的增殖能力。
附图说明
图1(A，B，C)证明了水飞蓟花提取物(SME)在人真皮成纤维细胞(HDF)衰老复制模型中的senolytic活性。图1A显示了未经处理或用ABT-737或SME处理的非衰老细胞和衰老细胞的细胞活力比较。图1B显示了SA-β-Gal阳性细胞的数量，其中用ABT-737处理的衰老细胞与用不同浓度SME处理的衰老细胞进行了比较。图1C显示了用ABT-737处理的衰老细胞中p21表达的减少与用不同浓度的SME处理的衰老细胞进行比较。
图2(A，B，C)涉及水飞蓟花提取物(SME)在HDF衰老复制模型中通过在衰老HDF中特异的胱天蛋白酶3/PARP通路诱导细胞凋亡的senolytic活性。图2A显示了用ABT-737或SME处理的非衰老细胞和衰老细胞中的细胞凋亡。图2B显示了用ABT-737或SME处理的非衰老细胞和衰老细胞中裂解的胱天蛋白酶3。图2C显示了用ABT-737或SME处理的非衰老细胞和衰老细胞中裂解的聚ADP核糖聚合酶(PARP)。
图3(A，B，C，D)涉及水飞蓟花提取物(SME)在HDF衰老复制模型中通过抑制SASP因子释放的senomorphic活性。图3A显示了用ABT-737或SME处理的衰老细胞中p-H2AX的表达。图3B显示了用ABT-737或SME处理的衰老细胞中TNF-α的表达。图3C显示了用ABT-737或SME处理的衰老细胞中IL-6的表达。图3D显示了用ABT-737或SME处理的衰老细胞中MMP-1的分泌。
图4(A，B)涉及水飞蓟花提取物(SME)在HDF衰老复制模型中通过恢复衰老HDF的增殖能力的senomorphic活性。图4A显示了用ABT-737或SME处理的衰老细胞中的细胞增殖百分比。图4B显示了用ABT-737或SME处理的衰老细胞中细胞的倍增时间。
图5涉及水飞蓟花提取物(SME)在HDF衰老复制模型中通过恢复衰老HDF的I型胶原合成能力的senomorphic活性。
图6涉及水飞蓟花提取物(SME)在人毛囊真皮乳头细胞(HFDPC)衰老复制模型中的senolytic活性。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及包含(或由其组成)已从中去除种子的水飞蓟花提取物的组合物的用途(任选地，美容用途)，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素，所述组合物作为衰老治疗剂用于减少存在于皮肤中的组织中的细胞衰老。
更一般地，根据本发明的提取物可以能够延迟和/或预防组织老化和组织退化迹象的出现。应当理解，在由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成的组合物中，所述组合物即为所述提取物。
值得注意的是，本申请中提供的实验性体外研究证明，根据本发明的无种子的水飞蓟花提取物通过靶向衰老细胞，特别是皮肤和毛囊细胞，实现了senolytic和/或senmorphic活性。更有利的是，所述水飞蓟提取物对所述衰老细胞发挥senolytic和senmorphic活性。因此，根据本发明的所述水飞蓟提取物可以用作能够符合衰老治疗方法的药剂。
水飞蓟植物属于菊科白纹蓟属，是多年生或二年生植物，其叶子通常具有清晰的白色条纹。最初，这种植物原产于南欧至亚洲。它现在遍布全世界。属名“Silybum”来自希腊名称Dioscorides，因从撕裂的叶子中流出的乳状汁液而被广泛称为“福乳蓟”。水飞蓟传统上被认为对改善肝功能、降低总胆固醇量、治疗糖尿病、预防晕动病和心脏病有效。
如在本发明中通篇所使用的，无种子的水飞蓟花提取物是指已从中去除种子的水飞蓟花。优选地，本文中使用的术语“花”基本上仅指已从中去除种子的水飞蓟花。
根据本发明的提取物可以通过任何方法获得。它可以任选地通过商业供应商获得，或者可以部分地或完全地由水飞蓟植物或其一个或多个部分制备。
提取物可以是任何种类的提取物。它可以由水飞蓟的新鲜花朵制备、或者可以由水飞蓟的干花制备、或者可以由水飞蓟的冷冻或冻干花制备。在这两种情况下，种子都已被去除。
优选地，水飞蓟花可以以切碎、混合或粉碎的形式使用。在优选的实施方案中，提取物由水飞蓟的干花制备，特别是由水飞蓟的干燥和粉碎的花制备。
如本文所用，术语“提取物”可以在本领域一般理解的最广义上理解。提取物可以是通过提取部分原材料(此处：已从中去除种子的水飞蓟花)制备的任何物质。通常，提取是通过使用溶剂完成的。因此，在优选的实施方案中，提取物从包括冷或热提取、超声提取、回流冷却、针提取和微波提取的溶剂提取方法中获得。在优选的实施方案中，通过进行超声提取方法获得提取物。
本文中，可以将溶剂添加到水飞蓟花中，并且如本文所述将其放置在一起一段时间。在进一步的步骤中，优选通过初步提取分离固体部分。这可以通过任何方法实现，例如过滤、过筛、超滤、交叉流过滤、离心、随时间沉淀或其中两种或更多种的组合。
一种或多种溶剂可以用于提取。这种溶剂可以是适合于此目的的任何溶剂。通常，溶剂在用于提取的条件下是液体。溶剂可以选自有机溶剂(例如，醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、苯酚、甘油、1,3-丁二醇、丙二醇等))、水(包括热水或亚临界水)、含水缓冲液以及其中两种或更多种的组合。有机溶剂可以是脂肪族或芳香族的。优选地，溶剂可以是水合的。
根据本发明的水飞蓟花提取物可包含任何含量的水飞蓟素。
组分“水飞蓟素”可以按本领域中的一般理解来理解。它可以理解为四种黄酮木脂素的混合物，所述黄酮木脂素是水飞蓟宾(silybin，又称为silibinin)、异水飞蓟宾、水飞蓟亭和水飞蓟宁。
在本发明的优选实施方案中，提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物是水合醇或醇提取物。优选地，所述提取物是水合醇提取物。
应当理解，水合醇或醇提取物也可以是在提取步骤之后的一个或多个进一步步骤中部分或完全去除了水和醇内容物的糊剂或固体。在优选的实施方案中，水合醇或醇提取物是干粉。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物是通过用乙醇/水混合物提取而获得的水合乙醇提取物，所述乙醇/水混合物含有10至90％(v/v)乙醇，或含有25至85％(v/v)乙醇，或含有50至82％(v/v)乙醇，或含有60至80％(v/v)乙醇，或含有65至75％(v/v)乙醇，或含有约70％(v/v)乙醇。
应当理解，水合乙醇或乙醇提取物也可以是在提取步骤之后的一个或多个进一步步骤中部分或完全除去了水和乙醇内容物的糊剂或固体。在优选的实施方案中，水合乙醇或乙醇提取物是干粉。
提取可以在适合于此目的的任何温度下进行。优选地，提取在10至150℃、或15至100℃、或20至80℃、或25至70℃或15至25℃、或约20℃的温度下进行。在优选的实施方案中，提取在环境温度(即，15至25℃，特别是约20℃)下进行。
在优选的实施方案中，提取在环境温度(即，15至25℃，特别是约20℃)和环境压力(即，980至1200hPa)下进行。
在优选的实施方案中，提取在环境温度(即，15至25℃，特别是约20℃)和环境压力(即，980至1200hPa)下使用含有65至75％(v/v)乙醇、特别是约70％(v/v)乙醇的乙醇/水混合物进行。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物包含优选地已从中去除种子的水飞蓟花提取物，并且提取在环境温度(即，15至25℃，特别是约20℃)和环境压力(即，980至1200hPa)下使用含有65至75％(v/v)乙醇、特别是约70％(v/v)乙醇的乙醇/水混合物进行。
提取可以以适合于此目的的任何时间间隔进行。例如，提取可以以小于30分钟、30分钟至1小时、1小时至2小时、90分钟至6小时、2小时至24小时、6小时至36小时、12小时至两天、一天至一周、一周至一个月或一个月以上的时间间隔进行。在优选的实施方案中，提取可以(优选地在15至25℃的环境温度下)以6小时至18小时、20小时至两天的时间间隔，示例性地以约10小时至90小时、20小时至70小时或40小时至60小时的时间间隔进行。提取可以过夜进行。
因此，制备根据本发明的水飞蓟提取物的方法包括以下步骤：
(i)提供无种子的水飞蓟(任选地，干燥的)花，
(ii)使所述花与至少一种醇溶剂接触，其中：
(a)醇提取在15至60℃、优选地20至50℃、甚至更优选地25至30℃下进行1小时至24小时，优选地2小时至20小时，最优选地5至15小时；和/或；
(b)水合醇超声提取在15至100℃、优选地15至80℃、最优选地15至50℃下进行1小时至24小时，优选地2小时至20小时，最优选地5至15小时；
(iii)从步骤(ii)的固体残留物中分离提取物；并且
(iv)任选地通过去除至少一种溶剂或其部分来浓缩提取物。
在标准条件(室温约20℃，常压约1013hPa)下，根据本发明的提取物可以是液体、糊状或固体。在本文的上下文中，术语“液体”和“流体”可以互换理解。优选地，提取物首先以液体形式获得。然后，可以任选地去除一种或多种溶剂以获得固体形式的提取物。也可以浓缩液体提取物。然后，优选地，去除一种或多种溶剂的一部分。任选地，可以获得液体或糊状提取物。任选地，提取物也可以用一种或多种溶剂稀释。任选地，提取物也可以通过任何方法(例如，结晶、层析法等)纯化。提取物可以任选地称为“酊剂”或“无水的”
本发明的水飞蓟花提取物可以任选地从通过进行其他纯化方法产生的级分中获得，所述其他纯化方法包括通过具有恒定分子质量截止值的超滤膜分离、或离子交换、或通过各种层析法分离、或液-液分离或结晶或沉淀。
例如，本发明的水飞蓟花提取物可以通过干燥无种子的水飞蓟花、将其粉碎然后用醇或水合醇提取、接着在减压下过滤来制备。
在本发明的优选实施方案中，所述提取物包含或由已从中去除种子的水飞蓟花(优选地水合醇，特别是水合乙醇)提取物组成，其中所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物是通过用含有60至80％(v/v)乙醇的乙醇/水混合物提取已从中去除种子的水飞蓟花来获得的水合乙醇提取物(优选地在环境温度下，例如在15-25℃下提取)，其中所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
如本文所用，术语“干提取物”在最广义上可以理解为作为干物质的根据本发明的提取物，即不含溶剂。干提取物可以任选地作为干物质物理存在。然而，可以直接理解的是，在涉及干物质百分比的计算中，它不一定是以物理形式存在的干物质，但干提取物也可以以溶解形式存在。然后，在计算中，从总质量中算数减去溶剂的质量。
干物质(以物理形式)可以通过合适的提取方法获得，接着是干燥所获得的提取物的步骤。干燥可以通过本领域已知的适合于此目的的任何方法进行。干燥意味着去除用于提取的一种或多种溶剂。去除一种或多种溶剂可以通过任何方法进行。例如，这可以通过将提取物置于热且干燥的空气中和/或将提取物置于加热板上以蒸发溶剂来实现。例如，干燥可以通过在真空中和/或在升高的温度下(例如，在旋转(真空)蒸发器中)蒸发或通过目的固体材料的结晶来实现。备选地或额外地，干燥可以通过雾化或冷冻干燥来实现。
根据本发明，水飞蓟花提取物可以具有任何衰老治疗活性。它可以通过任何方法减少组织中的细胞衰老和/或治疗或预防与组织中与细胞衰老相关的病症。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物具有senolytic活性和/或senomorphic活性。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物具有包括特异性诱导或促进组织中衰老细胞的细胞死亡的senolytic活性。在该情形中，细胞死亡优选为凋亡细胞死亡。
优选地，提取物具有senolytic活性。换言之，水飞蓟花提取物相当大程度上是一种senolytic药剂或senolytic组分。
如在本发明中通篇所使用的，术语“senolytic”可以在本领域中一般理解的最广义上理解。senolytic活性指诱导或促进衰老细胞的细胞死亡。它可以是杀死衰老细胞。它可以是消除衰老细胞。杀死可以是诱导或促进细胞凋亡。
优选地，senolytic活性是指特异性地(而且：选择性地)诱导或促进衰老细胞的细胞死亡。这也可以被认为是通过例如诱导细胞凋亡来选择性地消除衰老细胞的能力。它还可以是选择性地杀死组织中发现的衰老细胞的能力，对所述组织的正常驻留(即，非衰老)细胞具有减少的甚至没有有害影响。这种senolytic特性可以有益于，例如，防止或减弱组织内与年龄相关的衰老细胞和/或与应激相关的老化细胞数量的增加。
如本文所用，“特异性诱导或促进衰老细胞的细胞死亡”的表述在最广义上可以理解为比起相应的(即，可比的)非衰老细胞，对衰老细胞具有更强的活性。本文中术语“特异性地”也可以是选择性地。相应的和因此可比的细胞通常是相同的组织类型起源，并且本质上唯一不同的是衰老程度。在优选的实施方案中，与相应的(即，可比的)非衰老细胞相比，诱导或促进细胞死亡对衰老细胞的影响大于1.05倍、或大于1.1倍、或大于1.2倍、或大于1.3倍、或大于1.4倍、或大于1.5倍、或大于2倍。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物具有senomorphic活性，所述活性包括抑制组织中衰老细胞中的衰老表型、恢复组织中衰老细胞的代谢过程、或其中两种或全部的组合。
优选地，提取物具有senomorphic活性。换言之，水飞蓟花提取物相当大程度上是一种senomorphic药剂或senomorphic组分。
如本发明中所使用的，术语“senomorphic”可以在本领域中一般理解的最广义上理解。senomorphic活性可以包括或可以基于抑制组织中衰老细胞的衰老表型。它可以包括抑制衰老相关分泌表型(SASP)因子分泌而不杀死衰老细胞和/或逆转衰老细胞的增殖停滞和/或恢复其维持衰老细胞(特别是衰老的皮肤和毛囊细胞)的正常代谢过程的能力。senomorphic活性可以包括通过干扰衰老细胞的触发、直接靶向衰老细胞、减少或阻断SASP因子分泌、和/或促进由所述衰老细胞先前丧失的生长能力，来调节甚至逆转衰老细胞的表型，使之成为年轻细胞(或非衰老细胞)的表型。senomorphic活性可以包括抑制或减少衰老细胞的SASP因子分泌，和/或恢复维持所述衰老细胞正常代谢过程的能力，以延长健康寿命和潜在寿命。senomorphic活性可以是有益的，例如，对于预防和/或治疗组织内(特别是皮肤和毛发中)的细胞衰老相关病症。本发明的组合物可以用于选择性地杀死衰老细胞和/或抑制SASP从衰老细胞中释放，和/或用于再生细胞增殖能力，和/或者用于对抗衰老诱导的细胞退化，和/或用于恢复衰老细胞或其混合物中的代谢过程。
如本文所用，SASP因子的实例可以选自肿瘤坏死因子α(TNF-α)、炎性细胞因子(例如IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8)；金属蛋白酶(例如MMP-1和MMP-3)和γ-H2AX。
水飞蓟花提取物也可以任选地作为免疫系统的介质，允许(部分)清除衰老细胞。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物同时具有senolytic活性和senomorphic活性。
在优选的实施方案中，水飞蓟花提取物对组织中的衰老细胞具有一种或多种以下活性，所述活性选自：
(a)抑制衰老相关分泌表型(SASP)因子从组织中衰老细胞的释放，特别是其中SASP因子选自γ-H2AX、肿瘤坏死因子α、炎性细胞因子(例如选自IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8的白细胞介素(IL))、金属蛋白酶(例如选自MMP-1和MMP-3的基质金属蛋白酶(MMP))；
(b)再生衰老细胞的细胞增殖能力；
(c)对抗衰老细胞的衰老诱导的细胞退化；
(d)恢复衰老细胞中的代谢过程，和
(e)诱导或促进衰老细胞的细胞死亡。
根据本发明的优选实施方案，水飞蓟花提取物或含有所述提取物的美容组合物可以适合和/或旨在用于选择性地杀死衰老的皮肤和毛囊细胞、和/或抑制从衰老的皮肤和毛囊细胞中的SASP释放、和/或再生皮肤和毛囊细胞增殖能力、和/或对抗衰老诱导的皮肤和毛囊退化、和/或者恢复衰老的皮肤和毛囊细胞或其混合物中的代谢过程。
在优选的实施方案中，组合物按重量包含基于组合物的总重量0.0001至20％的水飞蓟花提取物，优选地0.001至15％的水飞蓟花提取物，更优选地0.005至10％的水飞蓟花提取物，特别是0.01至5％的水飞蓟花提取物。
所述组合物可以包含除水飞蓟花提取物之外的任何其他成分。优选地，该一种或多种其他成分适合于美容和/或药物产品中的用途。
因此，根据本发明的组合物可以包含：
(A)基于组合物的总重量，按重量0.0001至20％、优选地按重量0.001至15％、更优选地按重量0.005至10％、特别是按重量0.01至5％的已从中去除种子的水飞蓟花提取物；和
(B)至少一种美容和/或药学上可接受的载剂。
本文中，水飞蓟花提取物可以被认为是一种(或唯一的)活性成分。术语“活性成分”可以在最广义上理解为可以单独表现出期望和预期活性的组分，或者可以与一种或多种本身无活性的载剂一起表现出活性的组分。优选地，本发明的活性成分是美容活性成分。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”、“药学上可接受的赋形剂”、“美容上可接受的载剂”、“美容上可接受的赋形剂”、“载剂”和“赋形剂”可以在最广义上互换理解为可以支持含有水飞蓟花提取物的本发明组合物的美容和/或药学上可接受的任何物质。
优选地，当施用到组织上时，水飞蓟花提取物和根据本发明的含有该提取物的组合物都是无毒的。
对于根据本发明的每种组合物，配制和施用的技术在本发明的领域内是熟知的。
准备使用的组合物优选为液体制剂，特别是适合于局部施用的组合物。组合物的储存形式也可以是液体，但也可以是干燥形式(例如粉末，例如包含或由水飞蓟花提取物组成的粉末)，或者可以是糊剂或糖浆等。任选地，干燥形式、糊剂或糖浆可以在施用到目的组织之前溶解或乳化。
美容和/或药学上可接受的载剂可以示例性地选自含水缓冲液、盐水、水、醇、植物油、矿物油、聚合物、气体(gaz)或其中两种或更多种的组合。
任选地，美容和/或药学上可接受的载剂可以含有一种或多种美容和/或药学上可接受的添加剂。在优选的实施方案中，这种美容和/或药学上可接受的添加剂可以选自芳香剂/香水、染料、色素、乳化剂、润滑剂、螯合剂、酸度调节剂、抗微生物剂、防腐剂、抗氧化剂以及其中两种或更多种的组合。例如，美容和/或药学上可接受的载剂可以任选地包含一种或多种去污剂、三乙醇胺、一种或多种芳香剂、一种或多种起泡剂(例如，月桂基硫酸钠(SLS)，十二烷基硫酸钠(SDS))、一种或多种着色剂(例如，食品着色剂、色素)、一种或多种维生素、一种或多种盐(例如，钠盐、钾盐、钙盐、锌盐)、一种或多种保湿剂(例如，山梨醇、甘油、丁二醇、丙二醇、甘露醇、丙二醇和聚葡萄糖)、一种或多种酶、一种或多种防腐剂(例如，苯甲酸、羟苯甲酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种草本和植物提取物、一种或多种稳定剂、一种或多种螯合剂(例如，乙二胺四乙酸(EDTA))、一种或多种聚合物(例如，羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、纤维素、羧乙基纤维素)、一种或多种稳定剂、一种或多种增溶剂、一种或多种软化剂和/或一种或更多种摄取介质(例如，聚乙烯亚胺(PEI)、细胞穿膜肽(CPP)、蛋白转导结构域(PTD)、抗微生物肽等)。
此外，除了水飞蓟花提取物之外，本发明的组合物还可以含有一种或多种其他活性成分，所述活性成分与水飞蓟花提取物协同和/或互补地工作，而不影响其如上所述的活性或预期用途。
根据本发明的组合物可以是美容产品或可以包含在美容产品中。根据安全研究和法律要求，可以减少或避免对皮肤的有害影响。
所述组合物可以用于任何用途。能够达到所要求的期望目的的任何施用途径都是合适的。施用可以是局部或全身施用。优选地，施用是局部施用。施用可以是局部施用(topic administration)、经皮施用、口服施用、注射施用(例如静脉内(i.v.)、动脉内(i.a.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)和皮下(s.c.)注射)或鼻施用。例如，根据本发明的组合物可以用可接受的载剂和赋形剂以任何适合的形式配制，用于局部、口服、直肠、经粘膜、经鼻、肠道、肠内和肠胃外施用。
在优选的实施方案中，所述组合物是局部用组合物。在优选的实施方案中，所述组合物是局部施用于具有所述组织的受试者的局部用组合物。换言之，根据本发明的组合物可以局部施用。在优选的实施方案中，所述组合物是局部施用于皮肤的一部分，例如施用于面部、头皮或身体的一部分或施用于毛发中的局部用组合物。皮肤可以是所有类型的皮肤，包括干性皮肤、正常皮肤和油性皮肤。
水飞蓟花提取物可能具有局部和/或全身效果。在优选的实施方案中，当局部和部分施用时，其(主要或完全)具有局部效应。
根据本发明的上下文所用，术语“受试者”可以在最广义上理解为任何生物，其优选地是任何动物，更优选地是包括人的哺乳动物，特别是人类。
所述组合物可以是用于任何用途的组合物。优选地，所述组合物是美容组合物、药物组合物或营养品组合物。在优选的实施方案中，所述组合物选自乳液、凝胶、软膏、爽肤水(tonics)、液体皂、条皂、浴油、沐浴油、按摩油、化妆品、头皮护理、须后护理、剃须产品、除臭剂、沐浴露、洗发水以及其中两种或更多种的组合。在优选的实施方案中，所述组合物是选自溶液、混悬液、乳液、乳膏、糊剂、凝胶、洗剂、粉末、肥皂、含表面活性剂的水、油和喷雾剂的局部用组合物。
在备选的优选实施方案中，所述组合物是向具有所述组织的受试者口服施用的营养品组合物。水飞蓟花提取物可以任选地包括在食品中，例如食品补充剂。然后，通常地，水飞蓟花提取物具有全身效果。根据本发明的营养品组合物可以用可接受的载剂或赋形剂配制成适合口服施用的任何常规形式，例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、溶液、乳液和混悬液。
本申请上下文中的细胞衰老可以在最广义上理解。这可能有任何原因。在优选的实施方案中，细胞衰老发生于与年龄相关的衰老细胞、与应激相关的衰老细胞或两者的存在。
衰老细胞起源的组织和/或衰老细胞所在的组织可以是任何组织。在优选的实施方案中，所述组织选自存在于皮肤中的组织(特别是真皮组织)、表皮组织、皮下组织、毛囊组织以及其中两种或更多种的组合。
预期的细胞衰老的减少可以力争用于任何美容和/或治疗目的。在本发明的优选实施方案中，减少组织中的细胞衰老是用于改善皮肤、毛发或两者的外观或其他特性。
衰老细胞可以来自任何起源。在优选的实施方案中，衰老细胞源自皮肤，特别是真皮组织、表皮组织、皮下组织、毛囊组织以及其中两种或更多种的组合。在本发明的优选实施方案中，衰老细胞来自选自皮肤、毛囊和身体的组织。更一般地，组织可以由从间充质起源的细胞组成。本文中，衰老可能是由内在和外在因素两者诱导的。优选地，组织可以选自皮肤和/或毛囊。在优选的实施方案中，衰老皮肤细胞选自成纤维细胞、黑素细胞、角质形成细胞、内皮细胞和脂肪细胞。在优选的实施方案中，衰老细胞是选自成纤维细胞、黑素细胞、角质形成细胞、内皮细胞和脂肪细胞的衰老皮肤细胞。
在本发明的优选实施方案中，减少组织中的细胞衰老是用于改善皮肤弹性、皮肤紧致、皮肤厚度、肤色、皮肤光泽、皮肤屏障、皮肤保湿、皮肤嫩肤或其中的两种或更多种，或是用于对抗或改善皮肤松垂、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着不足、皮肤弹性和紧致的丧失、红斑、皮肤屏障功能差、DNA损伤、脱发、毛发稀疏、毛发脆弱、灰白毛发或其中的两种或更多种。
因此，包含水飞蓟花提取物的组合物可以用于治疗或预防或改善皮肤弹性、皮肤紧致、皮肤厚度、皮肤松垂、肤色、皮肤光泽、皮肤屏障、皮肤保湿、皮肤嫩肤、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着不足、皮肤弹性和紧致的丧失、红斑、皮肤屏障功能差、DNA损伤、脱发、毛发稀疏、毛发脆弱、灰白毛发或其结合。
本申请可以用于的一些领域还涉及治疗/药物用途。
因此，本发明的进一步的方面还涉及包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成的组合物，所述组合物作为衰老治疗剂用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法。
应当理解，在本发明的美容用途的上下文中所作的定义和优选实施方案经过必要的修改后应用于用于本发明的组合物。
换言之，本申请还涉及用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法，其中，向所述组织施用足量的组合物，所述组合物包含或由水飞蓟花提取物(作为衰老治疗剂)组成。
如本文所用，“试剂”可以在最广义上理解为所述组合物的任何组分。它可以是含有不同化学实体(即化合物)的复合组分，或可以是由单一组分组成的组分。根据本发明的水飞蓟花提取物优选地是包含许多化学实体的复合组分。衰老治疗剂也可以被称为“衰老治疗组分”。
本发明还涉及包含无种子的水飞蓟花提取物的美容组合物，所述组合物用作衰老治疗活性成分，用于预防和/或治疗皮肤和毛囊中与年龄相关或与应激相关的衰老细胞；和/或用于治疗皮肤和毛囊中的与细胞衰老相关的病症。
本发明还涉及包含已从中去除种子的水飞蓟花提取物的药物组合物，所述组合物用作衰老治疗活性成分，用于治疗存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症；和/或用于减弱所述组织中与年龄相关的衰老细胞。
本发明还涉及至少包含已从中去除种子的水飞蓟花提取物的营养品组合物，所述组合物用作衰老治疗活性成分，用于预防和/或治疗皮肤和毛发中与年龄相关或与应激相关的衰老细胞；和/或用于治疗皮肤和毛发中与细胞衰老相关的病症。
本申请还涉及用于治疗或预防与受试者皮肤中存在的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法，其中向所述受试者的所述组织施用足量的组合物，所述组合物包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物(作为衰老治疗剂)组成。本申请还涉及用于治疗或预防受试者中与细胞衰老相关的病症的方法，其中向所述受试者皮肤中存在的组织施用足量的组合物，所述组合物包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物(作为衰老治疗剂)组成。
本发明还涉及已从中去除种子的水飞蓟花提取物(作为活性成分)，所述提取物用作衰老治疗活性成分，用于预防和/或治疗存在于皮肤中的组织中的与年龄相关或与应激相关的衰老细胞；和/或用于治疗所述组织中的与细胞衰老相关的病症。
鉴于上述情况，本发明还涉及已从中去除种子的水飞蓟花提取物，所述提取物用作衰老治疗活性成分，用于预防和/或治疗存在于皮肤中的组织中的与年龄相关或与应激相关的衰老细胞；和/或用于治疗所述组织中的与细胞衰老相关的病症。
需要治疗的病症可以是与细胞衰老相关的任何病症。如本文所用，术语“病症”可以在最广义上理解为任何需要治疗的状态(例如，病理状态)。它也可以是遗传性或获得性疾病。
具有目的组织的受试者可以患有所述病症或可以有发展所述病症的风险。本文中使用的术语“患有”可以在最广义上理解为所述受试者已经发展出相关的(病理)状态。患有疾病的受试者不一定，但任选地，出现医学症状。术语“有风险”或“有发展的风险”意味着所述受试者具有患有本发明意义上的病症的某种风险。在治疗情形下，受试者也可以被称为“患者”。
在本发明的优选实施方案中，所述病症选自(病理学的)皮肤干燥、(病理学的)色素沉着过多、(病理学的)色素沉着不足、(病理学的)皮肤弹性和紧致丧失、红斑、(病理学的)脱发、毛发稀疏、毛发脆弱、灰白毛发和组织纤维化疾病。
所述病症也可以是组织中的与细胞衰老相关的病症。如本文所用，术语“组织中的与细胞衰老相关的疾病”可以包括组织中的任何生理疾病，包括例如上文定义的皮肤病症和组织纤维化疾病。
所述病症也可以是组织中的皮肤和毛发中的与细胞衰老相关的病症。如本文所用，术语“皮肤和毛发中的与细胞衰老相关的病症”在最广义上可以理解为这些组织中的生理病症，这是由于例如与所述组织中的非衰老(正常)细胞相比，衰老的皮肤和毛囊细胞的积累或数量增加造成的。
病症可能由内在和外在因素诱导(例如时间、遗传因素、激素、光线、紫外线(UV)暴露、污染)；更一般地是外部和环境因素。病症的实例可以是皱纹、细纹、松垂、干燥、暗沉、色素沉着过多、色素沉着不足、皮肤弹性和紧致丧失、红斑、皮肤屏障功能差、DNA损伤、脱发、毛发稀疏、毛发脆弱和灰白毛发。
令人惊讶地发现，按重量含有少于0.01％水飞蓟素的提取物对上述目的特别有益。
应当理解，在本发明的美容用途和使用的组合物的上下文中所作的定义和优选实施方案经必要修改后应用于本发明的组合物。
在本说明书和权利要求中，除非上下文另有要求，否则例如“包含”、“含有”、“包括”等开放措辞的术语以及例如“其包含”、“其含有”、“其包括”、“包含有”、“含有有”、“包括有”等的变体可以理解为意味着包括所述的组分、成员、整数、或步骤，或组分、成员、整数或步骤的组，但不排除任何其他组分。
在描述本发明的上下文中(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语“一种”和“一个”和“所述”和类似的引用应被解释为包括单数和复数，除非本文中另有说明或上下文中明确矛盾。本文中对值范围的引用仅旨在作为单独引用落在该范围内的每个单独值的速记方法。除非本文中另有说明，否则每个单独的值都被并入到说明书中，作为单独的以及与本文中所述的彼此组合。本文所述的所有方法都可以以任何合适的顺序执行，除非本文中另有说明或上下文中另有明确矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”、“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明的范围构成限制，除非另有要求。说明书中没有语言应该被解释为说明对本发明的实践至关重要的任何未要求保护的元素。
将更详细地描述本发明的所有元素。这些元素与特定的实施方案一起列出，然而，应当理解，它们可以以任何方式和任何数量组合以产生额外的实施方案。各种描述的实例和实施方案不应该被解释为将本发明仅限于明确描述的实施方案。本描述应该被理解为支持并包含将明确描述的实施方案与任何数量的公开元素相结合的实施方案。此外，除非上下文另有指示，否则本申请中所有描述的元素的任何排列和组合应被认为是本申请的描述所公开的。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。尽管本文所述的方法和材料是优选的，但与本文所述方法和材料类似或相同的其他方法和材料也可用于本发明的实践或测试。
本文列举或引用的所有文件通过引用并入本文，并且可以用于本发明的实践。更具体地，所有引用文件通过引用并入，其程度如同以每个单独的文件都明确且单独地表示通过引用并入。
以下实施例和附图旨在说明本发明的进一步实施方案而不限制其范围。
实施例
1.水飞蓟花提取物的制备
已去除种子的水飞蓟花被干燥并粉碎。然后，在室温下用70％(v/v)乙醇(和30％(v/v)水)通过水合醇提取过夜而提取100g粉碎的水飞蓟粉。通过过滤收集上清液。通过旋转真空蒸发(Heidolph，Schwabach，德国)的方法从收集的上清液中除去乙醇和水。将获得的提取物冻干以产生水飞蓟花提取物(SME)。
2.体外比较研究
在该研究中，证明了水飞蓟花提取物(SME)的衰老治疗效果。水飞蓟提取物的衰老治疗效果可能是由于其对衰老皮肤和毛囊细胞的senolytic活性和/或senomorphic活性。
材料
试剂的获得如下：试剂“ABT-737”，通常称为senolytic药剂，购自abcam(MA，USA)；3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)、二甲基亚砜(DMSO)，购自Duchefa(Haarlem，荷兰)；Hoechst 33342，死细胞凋亡试剂盒，购自Invitrogen(CA，USA)；抗体和衰老β-半乳糖苷酶染色试剂盒，获得自CST(MA，USA)。
衰老皮肤细胞表型的诱导
非衰老人真皮成纤维细胞(HDF)获得自ATCC PCS-201-010TM(VA，USA)，并在37℃空气中含有5％CO2的加湿气氛中，在具有10％(v/v)胎牛血清和青霉素/链霉素(100IU/50μg/mL)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM；Hyclone，UT，USA)中培养。实验使用第8代至第10代的非衰老HDF，汇合度为80％至90％。通过对应于40代的累积群体倍增(CPD)诱导衰老HDF。细胞在40代后获得衰老表型。
毛囊真皮乳头衰老细胞(HFDPC)表型的诱导
毛囊真皮乳头细胞衰老是通过对应于18代的累积群体倍增(CPD)诱导的。HFDPC在18代后获得衰老表型。
细胞活力测定
将非衰老和衰老HDF分别接种在24孔板上。在用试验材料(即SME、ABT-737等)处理孵育3天后，使用MTT测定确定HDF活力。
SA-β-半乳糖苷酶染色测定(衰老细胞标志物)
将HDF和HFDPC以恒定的细胞密度接种在6孔板中。用试验材料处理孵育3天后，使用衰老β-半乳糖苷酶染色试剂盒(CST，MA，USA)对细胞进行染色。SA-β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)用于评估衰老细胞中观察到的异常酶活性。加入染色溶液后，将培养物过夜孵育；衰老细胞中的SA-β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)染成蓝色。衰老细胞的比例计算为染成蓝色的衰老细胞的数量除以细胞总数。测定染色细胞和总细胞的平均数量。
凋亡标志物和SASP标志物的免疫荧光染色
将HDF接种在24孔板上。在试验材料处理下孵育3天后，在室温下用4％(w/v)甲醛固定HDF 15分钟，并用5％牛血清白蛋白、0.3％(w/v)Tween20在PBS中封闭1小时。将针对胱天蛋白酶3、PARP、IL-6和IL-8(1:50稀释；CST，USA)的抗体添加到每个孔中，然后在4℃下过夜。用PBS洗涤细胞，并在室温下用Hoechst 33342(1:10000；Invitrogen，USA)孵育10分钟。随后通过荧光显微镜(EVOS；Life Technologies GmbH，德国)分析荧光。
SASP标志物的酶联免疫吸附测定(ELISA)
根据制造商的试验方案，使用人基质金属蛋白酶1(MMP-1)Quantikine ELISA试剂盒(R&D system Inc.，USA)测量细胞上清液中的MMP-1水平。HDF用不同浓度的SME(100和200ppm)处理3天，并在SME处理后收集细胞上清液。
统计分析：
所有数据均表示为平均值±标准差。通过双向方差分析确定数据的统计显著性。*p<0.05，**p<0.01，表示有统计显著性。
结果：
通过进行3次独立测定获得结果。
与非衰老细胞对照相比，##p<0.01。
与衰老细胞对照相比，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。
为了研究SME是否对衰老HDF具有senolytic活性(图1)，观察了衰老和非衰老HDF中的细胞活力。将衰老和非衰老HDF用SME处理3天。为了验证实验测定，确定了与SME(100和200ppm)的senolytic效果相比，已知的senolytic化学化合物(ABT-737)对衰老HDF(培养至少40代)的效果(图1A)。事实上，3天的处理显示了SME对衰老HDF的显著特异性senolytic效果。在SME处理的衰老HDF中，细胞活力降低了35％，而在非衰老HDF中没有观察到任何变化，证实了SME对衰老HDF的特异性senolytic活性。
此外，在图1B中，在ABT-737(作为阳性对照)和SME(50、100和200ppm)处理的HDF衰老模型中，研究了SA-β-Gal活性。SME处理3天后，SA-β-Gal染色以剂量依赖性方式显著减少，证实了SME影响衰老HDF数量的能力。此外，在用SME(100ppm和200ppm)处理或未用SME处理3天的非衰老和衰老HDF中定量衰老标志物p21的表达(图1C)。p21在未处理的衰老HDF中的强表达证实了研究这种细胞周期抑制剂作为衰老标志物的相关性。SME处理3天后，衰老HDF中p21表达表现出剂量依赖性抑制，并且证明了SME的senomorphic活性。
为了确定senolytic效果的作用机制，在膜联蛋白V和碘化丙啶(PI)染色后，通过流式细胞术的方法研究凋亡细胞。处理后3天，对凋亡HDF(膜联蛋白V-FITC阳性)的百分比进行了定量(图2A)。使用已知的凋亡化合物验证所述测定。在非衰老HDF中，SME处理3天没有调节凋亡HDF的数量，证明SME对非衰老HDF没有毒性。此外，200ppm的SME显著增加了复制模型衰老HDF中凋亡HDF的数量，证实了图1A和图1B中所示的SME的senolytic活性。
为了证实诱导的凋亡是对衰老HDF特异的，测定了非衰老和衰老HDF中胱天蛋白酶3的表达。事实上，胱天蛋白酶3在细胞凋亡的执行阶段起着核心作用，其蛋白水解裂解导致其激活。聚ADP核糖聚合酶(PARP)的裂解抑制(由胱天蛋白酶介导)促进细胞解体，并作为细胞经历凋亡的标志物。图2B和2C分别显示了在100ppm和200ppm的SME浓度下，SME处理3天后，裂解的胱天蛋白酶3和裂解的PARP的发生。获得了裂解的胱天蛋白酶3(图2B)和裂解的PARP(图2C)的荧光强度分析定量。SME处理衰老HDF 3天显著增加了胱天蛋白酶3和PARP的裂解，证实了SME对衰老HDF中凋亡的特异性诱导，证明了SME的senolytic活性。
上述数据证明，SME能够通过诱导衰老细胞凋亡选择性地杀死衰老细胞(例如人真皮成纤维细胞(HDF))。
为了研究SME的senomorphic活性，对特定SASP标志物和SASP调节物进行了免疫荧光强度测量。报告了SME通过抑制SASP因子释放在HDF衰老复制模型中的senomorphic活性(图3)。图3A、3B和3C显示了免疫荧光强度测量的定量，分别对应于γ-H2AX标志物、TNF-α和IL-6细胞表达。MMP-1的分泌如图3D所示，并通过ELISA测定测量。研究了SME对衰老HDF的DNA损伤反应标志物γ-H2AX表达水平的影响，已知γ-H2AX在100ppm和200ppm的SME浓度下调节SASP因子释放(图3A)。与非衰老HDF相比，衰老HDF的γ-H2AX表达强烈增加。SME处理3天后，这种有效表达被显著对抗，SME诱导衰老HDF中γ-H2AX表达的剂量依赖性降低。
此外，图3B和3C显示了在100ppm和200ppm的SME浓度下SME对衰老HDF的SASP因子(例如分别为TNF-α和IL-6)表达水平的影响。与非衰老HDF相比，衰老HDF的TNF-α和IL-6的表达显著增加。SME处理3天后，这些增加的表达被显著对抗，SME诱导衰老HDF中这些SASP因子表达的剂量依赖性降低。
此外，图3D显示了在用SME(100ppm和200ppm)处理或未用SME处理3天的非衰老或衰老HDF培养物的上清液中MMP-1的分泌水平。ABT-737用作阳性对照。MMP-1是众所周知的SASP因子，参与衰老相关的真皮基质降解。与非衰老HDF相比，衰老HDF中MMP-1的分泌显著增加。SME处理3天后，这种有效的分泌被显著对抗，SME诱导衰老HDF的MMP-1分泌减少。
上述结果证明了SME通过抑制SASP分泌对衰老细胞(例如HDF)产生了senomorphic活性。
为了进一步研究SME的senomorphic活性，使用HDF的衰老复制模型来确定SME是否能够恢复衰老HDF的增殖能力(图4)。为此，通过衰老和非衰老HDF的差异染色，允许评估SME在去除衰老HDF后刺激细胞增殖的能力。衰老和非衰老HDF分别以1:9的比例混合，并用SME处理3天，然后收获细胞并重新接种。孵育3天后，通过细胞计数测量细胞生长速率和群体倍增时间。图4A和图4B的结果通过细胞计数测量。
图4A显示了在分别用50、100和200ppm的SME浓度的SME处理后，混合的衰老和非衰老HDF的细胞生长速率。事实上，在200ppm的SME浓度下，SME显著增加了增殖率，证明了其在去除衰老HDF后提高皮肤再生的能力。接着，图4B显示了SME处理3天后，SME对混合的衰老和非衰老HDF倍增时间的影响。事实上，在200ppm的SME浓度下，SME显著减少了群体倍增时间，证实了其在去除衰老HDF后提高皮肤再生的能力。
上述结果证明，SME通过提高增殖率和倍增时间，对衰老HDF产生了senomorphic活性。
为了证明SME的senomorphic活性，使用HDF的衰老复制模型来确定SME是否能够恢复衰老HDF合成I型胶原的能力。为此，使用ELISA试剂盒通过测量细胞上清液中I型胶原的量的方法来评估这种影响。图5显示，与非衰老HDF相比，浓度为50、100和200ppm的SME以剂量依赖的方式增加了衰老HDF中I型胶原的合成。该结果证实，除了SME选择性杀死衰老HDF的能力(表示senolytic活性)外，显示SME还能够恢复衰老HDF合成I型胶原的能力(表示senomorphic活性)。这种效果似乎是对衰老细胞特异的，因为在衰老细胞中没有观察到I型胶原的刺激。因此，SME可以用于皮肤嫩肤、老化皮肤的皮肤修复，并通过靶向衰老细胞作为抗皱剂。
此外，在ABT-737处理(作为阳性对照)和浓度为50、100和200ppm的SME处理的毛囊真皮乳头细胞的衰老模型中，研究了SA-β-Gal活性(图6)。SME(200ppm)处理3天后，SA-β-Gal染色以剂量依赖性方式显著降低，证实了SME影响衰老毛囊真皮乳头细胞数量的能力，从而证实了senolytic活性。这证明，积极影响可以用于各种细胞类型。
鉴于上述情况，实验上发现本发明的水飞蓟提取物(SME)可以非常好地用作衰老治疗剂。特别是，发现这种提取物具有senolytic和senomorphic作用。衰老细胞中的细胞死亡分别被选择性地诱导和促进，特别是通过诱导和促进衰老细胞的凋亡的方法。此外，通过用水飞蓟提取物(SME)处理的方法，可以抑制存活衰老细胞的衰老表型。
因此，表明该提取物可以用于减少组织中的细胞衰老，用于改善皮肤、毛发或两者的外观或其他特性，特别是用于改善皮肤弹性、皮肤紧致、皮肤厚度、肤色、皮肤光泽、皮肤屏障、皮肤保湿、皮肤嫩肤或其中的两种或更多种，以及用于对抗或改善皮肤松垂、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着不足、皮肤弹性和紧致的丧失、红斑、皮肤屏障功能差、DNA损伤、脱发、毛发稀疏、毛发脆弱、灰白毛发或其中的两种或更多种，以及用于治疗或预防干燥、色素沉着过多、色素沉着不足、皮肤弹性和紧致的丧失，红斑、脱发、肥胖、糖尿病、神经变性疾病、骨关节炎、动脉粥样硬化、与年龄相关的眼部疾病和组织纤维化疾病。
3.美容制剂实施例
根据常规方法制备适合局部应用的包含水飞蓟花提取物(SME)的乳膏：
表1.包含水飞蓟花提取物(SME)的乳膏组合物，组分之和：按重量100％
| 组分 | 含量(重量％) |
| 水飞蓟花提取物(SME) | 0.01 |
| 甘油 | 3.0 |
| 丁二醇 | 2.0 |
| 丙二醇 | 2.0 |
| 羧乙烯基聚合物 | 0.1 |
| 乙醇 | 10.0 |
| 三乙醇胺 | 0.1 |
| 防腐剂、色素、芳香剂、纯水 | 82.79 |
Claims (13)
1.一种组合物作为衰老治疗剂用于减少存在于皮肤中的组织中的细胞衰老的美容用途，所述组合物包含或由已从中去除种子的水飞蓟(Silybummarianum)花提取物组成，所述提取物按重量包含基于干提取物的总重量小于0.1％的水飞蓟素、或小于0.01％的水飞蓟素、或小于0.001％的水飞蓟素、或0％的水飞蓟素。
2.根据权利要求1所述的美容用途，其中所述水飞蓟提取物是水合醇提取物或醇提取物。
3.根据权利要求1或2所述的美容用途，其中所述水飞蓟提取物是水合醇提取物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的美容用途，其中所述水飞蓟提取物具有包括特异性诱导或促进所述组织中的衰老细胞的细胞死亡、特别是凋亡细胞死亡的senolytic活性。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的美容用途，其中所述水飞蓟提取物具有包括抑制所述组织中的衰老细胞中的衰老表型、恢复所述组织中的衰老细胞的增殖能力、恢复所述组织中的衰老细胞的代谢过程、或其中两种或全部的组合的senomorphic活性。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的美容用途，其中所述水飞蓟提取物对所述组织中的衰老细胞具有一种或多种以下活性，所述活性选自：
(a)抑制组织中衰老细胞的衰老相关分泌表型(SASP)因子的释放，特别是其中SASP因子选自：γ-H2AX；肿瘤坏死因子α；炎性细胞因子，诸如选自IL-1α、IL-1β、IL-6和IL-8的白细胞介素(IL)；金属蛋白酶，诸如选自MMP-1和MMP-3的基质金属蛋白酶(MMP)；
(b)再生衰老细胞的细胞增殖能力；
(c)对抗衰老细胞的衰老诱导的细胞退化；
(d)恢复衰老细胞中的代谢过程，和
(e)诱导或促进衰老细胞的细胞死亡。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的美容用途，其中所述组合物按重量包含基于所述组合物的总重量0.0001至20％的所述水飞蓟提取物，优选地0.001至15％的所述水飞蓟提取物，更优选地0.005至10％的所述水飞蓟提取物，特别是0.01至5％的所述水飞蓟提取物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的美容用途，其中所述组合物是局部施用于具有所述组织的受试者的局部用组合物，特别是其中所述组合物是选自溶液、混悬液、乳液、乳膏、糊剂、凝胶、洗剂、粉末、肥皂、含表面活性剂的水、油和喷雾剂的局部用组合物；或
所述组合物是口服施用于具有所述组织的受试者的营养品组合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的美容用途，其中细胞衰老发生于年龄相关的衰老细胞、应激相关的衰老细胞或两者的存在。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的美容用途，其中存在于皮肤中的所述组织选自表皮组织、皮下组织、毛囊组织以及其中两种或更多种的组合。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的美容用途，其中减少所述组织中的细胞衰老是用于改善皮肤、毛发或两者的外观或其他特性，特别是用于改善皮肤弹性、皮肤紧致、皮肤厚度、肤色、皮肤光泽、皮肤屏障、皮肤保湿、皮肤嫩肤或其中的两种或更多种，或者用于对抗或改善皮肤松垂、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着不足、皮肤弹性和紧致的丧失、红斑、皮肤屏障功能差、DNA损伤、脱发、毛发稀疏、毛发脆弱、灰白毛发或其中的两种或更多种。
12.一种包含或由已从中去除种子的水飞蓟花提取物组成的组合物，所述组合物作为衰老治疗剂用于治疗或预防存在于皮肤中的组织中的与细胞衰老相关的病症的方法。
13.根据权利要求12所述的使用的组合物，其中：
(A)所述病症选自皮肤干燥、色素沉着过多、色素沉着不足、皮肤弹性和紧致的丧失、红斑、脱发、毛发稀疏、毛发脆弱、灰白毛发和组织纤维化疾病；
(B)所述至少一种水飞蓟提取物如权利要求1-3中任一项所定义；
(C)所述组合物如权利要求7或8所定义；
(D)所述细胞衰老如权利要求9所定义；
(E)存在于皮肤中的组织如权利要求10所定义；
(F)目的如权利要求11所定义；或
(G)特征(A)-(F)中任意两种或更多种的组合。
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