CN116283642A - N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑叔丁基‑4‑氨基苯甲酰胺的合成方法，它是以对硝基苯甲醛与叔丁胺为起始原料，先经缩合反应得到中间体叔丁基‑（4‑硝基‑亚苄基）胺，再经催化氧化反应得到N‑叔丁基‑4‑硝基苯甲酰胺，最后经催化氢化反应得到N‑叔丁基‑4‑氨基苯甲酰胺。本发明的原料对硝基苯甲醛相比于现有技术采用的对硝基苯甲酰氯，稳定性更好、安全性更高，使得工艺的安全性和可靠性得以大幅提升，也在一定程度上提高了产品的质量，降低了产品的制造成本，提升了产品的市场竞争力；而缩合反应在无溶剂条件下密闭进行，不仅能够获得较高的反应收率，而且减少了物料消耗，降低了排放水平，对环境更友好。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法。
背景技术
N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺【CAS号为93483-71-7，分子式为C11H16N2O，分子量为192.26】是一种重要的苯甲酰胺类化合物，能够用于治疗HIV病毒感染引起的痴呆症。
数据显示，截至2020年底，中国共有超过105万人感染艾滋病病毒，与此同时，一些人群中的感染比例也出现明显升高，50岁及以上病人占比上升非常明显，从10年前即2011年的22%，上升到2020年的44%。HIV感染伴随的中枢神经病理改变包括髓鞘质变白、星形细胞增加、神经元损失、突树状分支损伤及神经突触前区减少。对患者早期给予苯甲酰胺类药物，可以延缓神经元的损害，延迟痴呆病症发作，保护患者的智力水平，能使患者的工作能力和生活能力维持在一个较好的水平，提升患者的生活质量，从而节约大量的社会成本。
N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺是制备苯甲酰胺类抗艾滋病类药物的重要中间体，对其合成工艺的研究和优化，有利于提高相关药物的疗效和降低相关疾病的治疗成本。
目前，N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法均是以对硝基苯甲酰氯与叔丁胺为起始原料，经缩合和还原两步得到（参见专利文献CN1182416A、CN1218399A、CN110305032A等）。
该合成方法的不足在于：
（1）对硝基苯甲酰氯与叔丁胺的缩合反应收率较低，专利文献CN1182416A和专利文献CN1218399A均不到80%；专利文献CN110305032A虽然可达90%以上，但是需要采用大量苯类溶剂，对环境不友好。
（2）原料对硝基苯甲酰氯易水解变质，其制备和储运存在一定的安全风险，在一定程度上影响了产品的质量和成本。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种原料安全性较高、反应收率较高且对环境友好的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，具有以下步骤：
①以对硝基苯甲醛与叔丁胺为起始原料，先经缩合反应得到中间体叔丁基-（4-硝基-亚苄基）胺，再经催化氧化反应得到N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺；
②步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺经催化氢化反应得到N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺。
合成路线如下：
上述步骤①中，所述对硝基苯甲醛与所述叔丁胺的摩尔比为1∶2～1∶12，优选为1∶6～1∶8。
上述步骤①中，所述缩合反应是在无溶剂条件下进行的；所述缩合反应温度为70～150℃，优选为95～115℃。
上述步骤①中，所述缩合反应是在密闭条件下进行的；所述缩合反应压力为0.01～0.05MPa，优选为0.02～0.03MPa。
上述步骤①中，所述催化氧化反应采用的氧化剂为氧气。
上述步骤①中，所述催化氧化反应采用的催化体系为醋酸锰+四水合醋酸钴+溴化钠。
上述步骤①中，所述催化氧化反应是在乙酸溶剂中进行的。
上述步骤①中，所述催化氧化反应温度为50～100℃，优选为75～90℃。
上述步骤②中，所述催化氢化反应采用的催化剂为贵金属催化剂；优选为Pd/C催化剂或者Pt/C催化剂。
上述步骤②中，所述催化氢化反应温度为80～160℃，优选为90～110℃。
上述步骤②中，所述催化氢化反应压力为0.5～2.0MPa，优选为0.6～1.5MPa。
本发明具有的积极效果：
（1）本发明的原料对硝基苯甲醛相比于现有技术采用的对硝基苯甲酰氯，稳定性更好、安全性更高，使得工艺的安全性和可靠性得以大幅提升，也在一定程度上提高了产品的质量，降低了产品的制造成本，提升了产品的市场竞争力。
（2）本发明的缩合反应在无溶剂条件下密闭进行，不仅能够获得较高的反应收率，而且减少了物料消耗，降低了排放水平，对环境更友好。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法如下：
①向高压反应釜中加入15.1g的对硝基苯甲醛（0.1mol）和70mL的叔丁胺（0.67mol），氮气置换三次，将釜内压力调至0.02MPa，将釜内温度升至105～110℃，密闭条件下进行缩合反应3h。
反应结束后，降温至30℃，减压浓缩回收叔丁胺，向剩余物料中先加入100mL的乙酸，然后再加入0.4g的醋酸锰、0.5g的四水合醋酸钴以及1.1g的溴化钠，持续通入氧气并缓慢升温至85～90℃，进行催化氧化反应5h。
反应结束后，降温至45℃，减压浓缩回收乙酸至物料体积为原体积的1/3，然后再降温至5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼经少量乙醇洗涤后，干燥，得到浅黄色固体N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺19.2g，收率为86.5%，纯度为99.1%，熔点为160.4～161.5℃。
②向高压反应釜中加入60mL乙酸乙酯、18.6g步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺以及0.8g质量分数为3wt%的Pd/C催化剂，先氮气置换三次，再氢气置换三次，将釜内压力调至0.8～1.2MPa，将釜内温度升至95～105℃，保温保压反应4h。
反应结束后，过滤回收Pd/C催化剂，滤液减压蒸发回收溶剂至一定体积，冷却，结晶，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后，80～85℃真空烘干，得到白色粉末N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺15.4g，收率为95.7%，纯度为99.7%，熔点为125.6～126.7℃。
（实施例2）
本实施例的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法如下：
①向高压反应釜中加入15.1g的对硝基苯甲醛（0.1mol）和68mL的叔丁胺（0.65mol），氮气置换三次，将釜内压力调至0.02MPa，将釜内温度升至100～105℃，密闭条件下进行缩合反应3h。
反应结束后，降温至32℃，减压浓缩回收叔丁胺，向剩余物料中先加入95mL的乙酸，然后再加入0.5g的醋酸锰、0.5g的四水合醋酸钴以及1.2g的溴化钠，持续通入氧气并缓慢升温至80～85℃，进行催化氧化反应5h。
反应结束后，降温至45℃，减压浓缩回收乙酸至物料体积为原体积的1/3，然后再降温至5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼经少量乙醇洗涤后，干燥，得到浅黄色固体N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺19.4g，收率为87.4%，纯度为99.2%，熔点为160.5～161.6℃。
②向高压反应釜中加入60mL乙酸乙酯、18.8g步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺以及0.9g质量分数为3wt%的Pd/C催化剂，先氮气置换三次，再氢气置换三次，将釜内压力调至0.9～1.3MPa，将釜内温度升至95～105℃，保温保压反应4h。
反应结束后，过滤回收Pd/C催化剂，滤液减压蒸发回收溶剂至一定体积，冷却，结晶，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后，80～85℃真空烘干，得到白色粉末N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺15.7g，收率为96.6%，纯度为99.6%，熔点为125.5～126.6℃。
（实施例3）
本实施例的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法如下：
①向高压反应釜中加入15.1g的对硝基苯甲醛（0.1mol）和72mL的叔丁胺（0.69mol），氮气置换三次，将釜内压力调至0.03MPa，将釜内温度升至95～100℃，密闭条件下进行缩合反应4h。
反应结束后，降温至30℃，减压浓缩回收叔丁胺，向剩余物料中先加入100mL的乙酸，然后再加入0.6g的醋酸锰、0.5g的四水合醋酸钴以及1.2g的溴化钠，持续通入氧气并缓慢升温至78～83℃，进行催化氧化反应6h。
反应结束后，降温至45℃，减压浓缩回收乙酸至物料体积为原体积的1/3，然后再降温至5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼经少量乙醇洗涤后，干燥，得到浅黄色固体N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺19.4g，收率为87.4%，纯度为99.3%，熔点为160.5～161.5℃。
②向高压反应釜中加入70mL乙酸乙酯、18.6g步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺以及0.9g质量分数为3wt%的Pt/C催化剂，先氮气置换三次，再氢气置换三次，将釜内压力调至0.8～1.2MPa，将釜内温度升至90～100℃，保温保压反应3h。
反应结束后，过滤回收Pd/C催化剂，滤液减压蒸发回收溶剂至一定体积，冷却，结晶，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤后，80～85℃真空烘干，得到白色粉末N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺15.6g，收率为97.0%，纯度为99.8%，熔点为125.5～126.6℃。
（实施例4）
本实施例的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法如下：
①向高压反应釜中加入15.1g的对硝基苯甲醛（0.1mol）和80mL的叔丁胺（0.76mol），氮气置换三次，将釜内压力调至0.02MPa，将釜内温度升至105～110℃，密闭条件下进行缩合反应3h。
反应结束后，降温至30℃，减压浓缩回收叔丁胺，向剩余物料中先加入110mL的乙酸，然后再加入0.4g的醋酸锰、0.8g的四水合醋酸钴以及1.3g的溴化钠，持续通入氧气并缓慢升温至85～90℃，进行催化氧化反应5h。
反应结束后，降温至45℃，减压浓缩回收乙酸至物料体积为原体积的1/3，然后再降温至5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼经少量乙醇洗涤后，干燥，得到浅黄色固体N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺19.9g，收率89.6%，纯度为99.4%，熔点为160.5～161.6℃。
②向高压反应釜中加入60mL四氢呋喃、18.8g步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺以及0.8g质量分数为3wt%的Pt/C催化剂，先氮气置换三次，再氢气置换三次，将釜内压力调至0.8～1.2MPa，将釜内温度升至95～105℃，保温保压反应4h。
反应结束后，过滤回收Pd/C催化剂，滤液减压蒸发回收溶剂至原物料体积的1/3，然后加入50mL甲苯，冷却，结晶，过滤，滤饼用少量甲苯洗涤后，80～85℃真空烘干，得到白色粉末N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺15.8g，收率为97.2%，纯度为99.8%，熔点为125.6～126.7℃。
（实施例5）
本实施例的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法如下：
①向高压反应釜中加入30.2g的对硝基苯甲醛（0.2mol）和138mL的叔丁胺（1.32mol），氮气置换三次，将釜内压力调至0.02MPa，将釜内温度升至103～112℃，密闭条件下进行缩合反应3h。
反应结束后，降温至30℃，减压浓缩回收叔丁胺，向剩余物料中先加入180mL的乙酸，然后再加入0.9g的醋酸锰、1.0g的四水合醋酸钴以及2.3g的溴化钠，持续通入氧气并缓慢升温至85～90℃，进行催化氧化反应5.5h。
反应结束后，降温至45℃，减压浓缩回收乙酸至物料体积为原体积的1/3，然后再降温至5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼经少量乙醇洗涤后，干燥，得到浅黄色固体N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺38.5g，收率86.7%，纯度为99.3%，熔点为160.6～161.7℃。
②向高压反应釜中加入80mL乙醇、20.0g步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺以及1.0g质量分数为5wt%的Pd/C催化剂，先氮气置换三次，再氢气置换三次，将釜内压力调至0.7～1.1MPa，将釜内温度升至95～105℃，保温保压反应4h。
反应结束后，过滤回收Pd/C催化剂，滤液减压蒸发回收溶剂至一定体积，冷却，结晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤后，90～95℃真空烘干，得到白色粉末N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺16.8g，收率为97.1%，纯度为99.7%，熔点为125.6～126.6℃。
Claims (10)
1.一种N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于具有以下步骤：
①以对硝基苯甲醛与叔丁胺为起始原料，先经缩合反应得到中间体叔丁基-（4-硝基-亚苄基）胺，再经催化氧化反应得到N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺；
②步骤①得到的N-叔丁基-4-硝基苯甲酰胺经催化氢化反应得到N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺。
2.根据权利要求2所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤①中，所述对硝基苯甲醛与所述叔丁胺的摩尔比为1∶2～1∶12。
3.根据权利要求3所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：所述对硝基苯甲醛与所述叔丁胺的摩尔比为1∶6～1∶8。
4.根据权利要求1至3之一所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤①中，所述缩合反应是在无溶剂条件下进行的；所述缩合反应温度为95～115℃。
5.根据权利要求1至3之一所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤①中，所述缩合反应是在密闭条件下进行的；所述缩合反应压力为0.02～0.03MPa。
6.根据权利要求1至3之一所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤①中，所述催化氧化反应采用的氧化剂为氧气；所述催化氧化反应采用的催化体系为醋酸锰+四水合醋酸钴+溴化钠。
7.根据权利要求1至3之一所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤①中，所述催化氧化反应是在乙酸溶剂中进行的，所述催化氧化反应温度为75～90℃。
8.根据权利要求1至3之一所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤②中，所述催化氢化反应采用的催化剂为Pd/C催化剂或者Pt/C催化剂。
9.根据权利要求1至3之一所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：上述步骤②中，所述催化氢化反应温度为80～160℃，所述催化氢化反应压力为0.5～2.0MPa。
10.根据权利要求9所述的N-叔丁基-4-氨基苯甲酰胺的合成方法，其特征在于：所述催化氢化反应温度为90～110℃，所述催化氢化反应压力为0.6～1.5MPa。
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