CN116270924A - 一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺 - Google Patents

一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺,将中药发酵技术应用于治疗湿疹的药物组方提取工艺中,有效解决组方中药物有效成分提取率低的问题,达到药物提质增效和节约药材资源的目的。

Description

一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺。
背景技术
湿疹是一种常见的炎症性皮肤病,一般认为与变态反应有一定关系,病因较复杂,有一定遗传倾向。其临床表现具有对称性、渗出性、瘙痒性、多形性和复发性等特点。可发生于任何年龄,常在冬季复发或加剧有渗出倾向,慢性病程,易反复发作,故越来越多的患者选择中药治疗。
中药的化学成份十分复杂,既有含有多种有效成份,又有无效成份,也包含有毒成份。中药提取就是利用一些技术最大限度提取其中有效成份,使得中药制剂的内在质量和临床治疗效果提高,使中药的效果得以最大限度的发挥。
中药提取方法分为传统提取法和现代提取法。传统提取法包括水煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水蒸气蒸馏法和升华法等,现代提取法包括超临界流体萃取法、膜分离技术、超微粉碎技术、中药絮凝分离技术、半仿生提取法、超声提取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法、大孔树脂吸附法、超滤法、分子蒸馏法等。
中药发酵是指借助微生物的作用,在一定的环境条件下(如湿度、温度等),中药经发酵过程改变其原有性能、增强或产生新的功效,从而扩大用药品种,适应临床用药的需要。
由于微生物在代谢过程中能产生多种酶,使由纤维素、半纤维素等构成的细胞壁发生裂解,从而促进中药有效成分的释放,甚至产生新的活性物质,引起中药药性、药效等发生改变。
随着中药发酵技术的不断开展,大量学者运用发酵技术以实现中药有效成分的释放,这不仅能提高中药有效成分的释放量,而且还可通过微生物对中药的纤维、糖类、蛋白质等成分的利用和转化,产生包含多种活性成分的制剂或新药。
贵州省黔南布依族苗族自治州中医医院的一种治疗湿疹的中药组合物,其组方由金银花6份、虎杖8份、苦参6份、黄柏6份、白鲜皮6份、马齿苋6份、土荆皮3份、百部3份、地肤子3份和冰片1份组成,临床上用于治疗湿疹20余年,效果显著,其制备工艺是采用水煎煮提取后制成洗液供临床使用。
申请号201910543870.6,发明名称为一种治疗湿疹的中药组合物及其应用,申请人为贵州省黔南布依族苗族自治州中医医院;公开了洗剂的制备方法:1)称取金银花,加入其重量8-10倍的水,加热回流提取2-4h,收集挥发油备用,煎煮液过滤后备用;2)称取虎杖、苦参、黄柏、白鲜皮、马齿苋、土荆皮、百部和地肤子,得中药混合物,加水浸提1-3.5h,过滤,滤液与1)所得煎煮液混合,在常压下浓缩至比重为1.06-1.10,得浓缩液;3)取冰片和1)所得挥发油,加入到2)所得浓缩液中,得混合液,再加入苯甲酸钠,混合均匀后,得治疗湿疹的外用洗剂。
申请号201910543870.6存在的缺点:组方中主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率均偏低,易造成药材资源浪费。
针对以上问题,发明团队经过了系列的试验探究,并在对洗液水煎煮提取工艺回顾性研究的过程中,发现组方中主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率均偏低,均未超过30%。发明团队结合中药发酵技术,改进了现有的水煎煮提取工艺,有效解决组方中药物有效成分提取率低的问题,达到药物提质增效和节约药材资源的目的。提取工艺试验研究结果表明,经发酵提取后,组方中金银花有效成分木犀草苷的提取率由常规水煎煮提取的28.4%提高到52.5%,虎杖有效成分大黄素的提取率由常规水煎煮提取的19.3%提高到58.6%,苦参有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率由常规水煎煮提取的27.7%提高到61.2%,组方中有效成分提取率提高显著。
发明内容
本发明的目的是为了一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺。
本发明所述药物组合物的组方由金银花6份、虎杖8份、苦参6份、黄柏6份、白鲜皮6份、马齿苋6份、土荆皮3份、百部3份、地肤子3份和冰片1份组成。
本发明所述组合物的发酵提取工艺为:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量6~10倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10~20%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在30~40℃下发酵4~6天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量6~10倍的水,煎煮15~30分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.05~1.20的稠膏;
(5)制剂:取稠膏,加入组方比例的冰片,再加入药学上可以接受的辅料,制成药学上可接受的制剂。
优选的,
本发明步骤(2)所述发酵为:加入药材总量6~8倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10~15%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在35~40℃下发酵4~5天,离心过滤,滤液备用。
进一步优选的,
本发明步骤(2)所述发酵为:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液备用。
优选的,
本发明所述真菌为卡氏酵母。
优选的,
本发明步骤(3)所述水煎煮为:离心过滤后的药渣加入药材总量6~8倍的水,煎煮15~20分钟后过滤,滤液与前述滤液合并。
进一步优选的,
本发明步骤(3)所述水煎煮为:离心过滤后的药渣加入药材总量6倍的水,煎煮15分钟后过滤,滤液与前述滤液合并。
优选的,
本发明步骤(5)所述冰片为50mL乙醇溶解处理的冰片。
优选的,
本发明步骤(5)所述制剂可以为洗液、搽剂、涂抹剂、软膏剂、凝胶剂、贴膏剂、气雾剂或喷雾剂。
本发明所述洗液制备方法为:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的卡氏酵母,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量6倍的水,煎煮15分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.05~1.20的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
本发明所述提取工艺制备的洗液在湿疹方面的应用。
本发明所述的重量份可以是本领域的常规单位,可以是g、kg等。
有益效果:
1、提高了湿疹药物组合物主药有效成分提取率,达到药物提质增效目的
提取工艺试验研究结果表明,经发酵提取后,组方中金银花有效成分木犀草苷的提取率由常规水煎煮提取的28.4%提高到52.5%,虎杖有效成分大黄素的提取率由常规水煎煮提取的19.3%提高到58.6%,苦参有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率由常规水煎煮提取的27.7%提高到61.2%,组方中有效成分提取率提高显著。
2、减少了药材用量,节约了药材资源
临床验证试验研究结果表明,经发酵提取工艺制得的洗液(每1mL相当于0.472g原药材)疗效优于常规水煎煮提取工艺制得的洗液(每1mL相当于0.944g原药材),充分说明即使在药材用量减半的情况下,发酵提取工艺制得的洗液疗效仍优于常规水煎煮提取工艺制得的洗液。因此,按本发明发酵提取工艺制备洗液,可减少药材用量,有效避免了药材资源浪费。
3、本申请的提取工艺通过了发酵菌株优选试验,验结果表明,采用发酵提取后,主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率较常规水煎煮提取相比有大幅提升,其中卡氏酵母的发酵提取效果明显优于其它两种菌株,因此选择卡氏酵母为本工艺发酵菌株。
4、本申请的提取工艺通过了发酵提取工艺最佳参数优选和发酵后药渣的进一步处理方法优选试验,并通过正交试验得到本申请的最佳发酵提取工艺为:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,接种卡氏酵母后,在40℃下发酵4天,离心过滤即得。
5、本发明还通过了临床疗效验证,结果显示本申请(发酵组)的治愈例数均高于对照组和常归组,且总有效率达90.0%以上。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
组方:金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g、冰片20g。
发酵提取工艺:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量6倍的水,煎煮15分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.20的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
实施例2
组方:金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g、冰片20g。
发酵提取工艺:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量10倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量20%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在30℃下发酵6天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量10倍的水,煎煮30分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.05的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
实施例3
组方:金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g、冰片20g。
发酵提取工艺:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量8倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量15%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在35℃下发酵5天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量8倍的水,煎煮20分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.10的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
实施例4
组方:金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g、冰片20g。
发酵提取工艺:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量7倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量12%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在32℃下发酵4天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量7倍的水,煎煮18分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.15的稠膏;
(5)制剂:将稠膏用适量水稀释,加入用50mL乙醇溶解的组方比例的冰片,充分搅拌混合均匀后定容至1000mL,得洗液。
实施例5
组方:金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g、冰片20g。
发酵提取工艺:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量9倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量18%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在38℃下发酵6天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量9倍的水,煎煮25分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.08的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
实施例6
组方:金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g、冰片20g。
发酵提取工艺:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量15%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在35℃下发酵6天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量6倍的水,煎煮30分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.18的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
为了进一步验证本发明的可行性,发明人进行了一系列的实验,具体如下:
一、发酵提取工艺研究
1、常规水煎煮提取工艺药材有效成分提取率测定
按实施例1组方比例称取金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g,药材加水煎煮2次,每次加入药材总量8倍的水,每次煎煮1小时,过滤,滤液浓缩后定容至1000mL,得常规水煎煮提取法制备的浓缩液。
参照按《中国药典》(2015版)一部“金银花”、“虎杖”、“苦参”项下含量测定方法分别测定药材和浓缩液中有效成分含量,计算有效成分提取率,结果见表1。
表1常规水煎煮提取法有效成分提取率
Figure BDA0004085717050000091
试验结果表明,组方中主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率均偏低,均未超过30%。
2、发酵菌株优选
目前,中药发酵多采用纯种(单一菌种)发酵,主要有细菌、真菌两大类。
细菌发酵方式多样,代谢产物丰富,且特殊代谢途径普遍,同时具有结构简单、对环境敏感、易于改良等特点。在我国可用于保健食品生产的菌种主要有双歧杆菌、青春双歧杆菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌等。
真菌具有物种种类齐全、培养条件简单、生长环境要求低、次生代谢产物丰富等诸多优点。同时,真菌还可在其生长过程中产生某些具有较强分解作用的特殊酶系,能有效分解脂类、蛋白质、淀粉及纤维素等营养物质,常被当做中药发酵的主要功能菌种,主要有酿酒酵母、卡式酵母、蝙蝠蛾拟青霉和红曲霉等。
根据细菌和真菌的发酵特点,结合文献检索资料,本试验选择双歧杆菌、卡氏酵母和红曲霉作为重点筛选菌株开展如下试验:
按实施例1组方比例称取金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g,混匀后粉碎成粗粉,平均分成3份,分别加入药材总量8倍的水,煮沸后冷却,再分别加入药材量总量10%的葡萄糖,第一份接种双歧杆菌,第二份接种卡氏酵母,第二份接种红曲霉,接菌量均为6.5×106CFU/mL,在35℃下发酵6天,离心过滤,滤液浓缩后分别定容至500mL。按前述方法测定有效成分提取率,结果见表2、表3、表4。
表2双歧杆菌发酵提取法有效成分提取率
Figure BDA0004085717050000101
表3卡氏酵母发酵提取法有效成分提取率
Figure BDA0004085717050000102
表4红曲霉发酵提取法有效成分提取率
Figure BDA0004085717050000103
试验结果表明,采用发酵提取后,主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率较常规水煎煮提取相比有大幅提升,其中卡氏酵母的发酵提取效果明显优于其它两种菌株,因此选择卡氏酵母为本工艺发酵菌株。
3、发酵提取工艺最佳参数优选
按实施例1组方比例称取金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g,混匀后粉碎成粗粉,平均分成9份。选取葡萄糖用量(因素A)、发酵温度(因素B)、发酵时间(因素C)为考察因素,采用L9(34)正交试验筛选最佳发酵提取工艺条件,以组方中主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率为评价指标,以加权系数法进行综合评价,由于金银花、虎杖和苦参均为主药,将各味药材有效成分的提取率视为同等重要,即权衡分相等,因此,可将各药材有效成分的提取率视为权衡分,即:
综合评分=木犀草素提取率值+大黄素提取率值+苦参碱和氧化苦参碱总量提取率值。
因素与水平见表5,正交设计及试验结果见表6,方差分析结果见表7。
表5发酵工艺正交试验因素与水平表
Figure BDA0004085717050000111
表6正交试验设计及结果表
Figure BDA0004085717050000112
Figure BDA0004085717050000121
注:表中提取率1-3分别表示木犀草素、大黄素、苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率。
表7方差分析结果
Figure BDA0004085717050000122
注:F0.05(2,2)=19
从表6正交试验结果可知,发酵提取工艺中各因素对提取效果的影响大小为C>B>A,且C3>C2>C1,B3>B2>B1,A2>A3>A1,从方差分析表7中可以看出,B、C因素对发酵提取工艺有显著影响,其中以C因素影响效果最为显著,A因素无显著性影响。结合生产周期和生产成本考虑,可选择工艺最佳参数为A1B3C2,即加入药材量总量10%的葡萄糖,接种卡氏酵母后,在40℃下发酵4天。
4、发酵提取工艺最佳参数验证
按实施例1组方比例称取金银花120g、虎杖160g、苦参120g、黄柏120g、白鲜皮120g、马齿苋120g、土荆皮60g、百部60g、地肤子60g,混匀后粉碎成粗粉,平均分成3份。分别按前述优选出的最佳工艺参数进行发酵提取验证试验,即加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,接种卡氏酵母后,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液浓缩后分别定容至500mL。测定有效成分提取率,结果见表8。
表8最佳发酵提取工艺参数验证结果
Figure BDA0004085717050000131
验证结果表明,经正交试验优选得的最佳发酵提取工艺参数稳定可行。
5、发酵后药渣的进一步处理方法优选
组方中药材经发酵提取后,主药金银花、虎杖和苦参中的有效成分提取率大幅提高,达到55%左右,但仍未提取完全,经发酵后药材已膨胀松软,要想继续提高有效成分提取率,可考虑进行二次发酵,也可考虑进行适当的煎煮提取,相对二次发酵,煎煮提取用时更短,利于缩短生产周期,因此,本研究对药渣煎煮工艺进行了全面考察,一是确定药渣有无进一步煎煮必要,二是如果有必要煎煮,制定最佳煎煮工艺参数。试验方法如下:
将同一批经发酵处理的药渣平均分成9份,选取加水量(因素A)、提取时间(因素B)、提取次数(因素C)为考察因素,采用L9(34)正交试验筛选最佳煎煮工艺条件,以组方中主药金银花的有效成分木犀草苷、虎杖的有效成分大黄素、苦参的有效成分苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率为评价指标,以加权系数法进行综合评价,由于金银花、虎杖和苦参均为主药,将各味药材有效成分的提取率视为同等重要,即权衡分相等,因此,各药材有效成分的提取率即可视为权衡分,所以:
综合评分=木犀草素提取率值+大黄素提取率值+苦参碱和氧化苦参碱总量提取率值。
因素与水平见表9,正交设计及试验结果见表10,方差分析结果见表11。
表9水提工艺正交试验因素与水平表
Figure BDA0004085717050000132
Figure BDA0004085717050000141
表10正交试验设计及结果表
Figure BDA0004085717050000142
注:表中提取率1-3分别表示木犀草素、大黄素、苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率。
表11方差分析结果
Figure BDA0004085717050000143
注:F0.05(2,2)=19
从表10正交试验结果可知,发酵后的药渣经水煎煮后,木犀草素提取率增加较多,达10%以上,而大黄素、苦参碱和氧化苦参碱总量的提取率增加较少,但也达到6%左右,由此判断发酵后的药渣经水煎煮是有必要的。各因素对提取效果的影响大小为B>C>A,且B2>B3>B1,C3>C1>C2,A2>A1>A3,从方差分析表11中可以看出,3个因素均无显著性影响。因此,从节约成本的角度考虑,水煎煮工艺最佳参数为A1B1C1,即加6倍水煎煮1次,煎煮时间为15分钟。
6、水煎煮提取工艺最佳参数验证
将同一批经发酵处理的药渣平均分成3份,分别按前述优选出的最佳工艺参数进行水煎煮提取验证试验,即分别加入药材总量6倍的水,煎煮1次,煎煮时间为15分钟,过滤,滤液浓缩后分别定容至500mL。测定有效成分提取率,结果见表12。
表12最佳水提取工艺参数验证结果
Figure BDA0004085717050000151
验证结果表明,经正交试验优选得的最佳水煎煮提取工艺参数稳定可行。
通过以上试验,可将本发明最佳发酵提取工艺定为:按组方比例称取药材,混匀后粉碎成粗粉,加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,接种卡氏酵母,接菌量6.5×106CFU/mL以上,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液备。药渣加入药材总量6倍的水煎15分钟,过滤,滤液与前述滤液合并后浓缩至稠膏。
二、临床疗效验证
为了验证经发酵提取工艺制得洗液的安全性和疗效,我们在贵州省黔南州中医院和中国人民解放军第九二五医院开展了临床验证研究。
1、一般资料
(1)贵州省黔南州中医院组
选择本院2019年10月~2022年5月收治的湿疹患者150名,按照随机数字表法分为3组,分别为对照组、发酵组和常规组,每组50例。对照组中男27例,女23例;年龄13~69岁;病程3d~4年;病程类型:21例亚急性湿疹,19例急性湿疹,10例慢性湿疹。发酵组中男26例,女24例;年龄15~67岁;病程2d~4年;病程类型:19例亚急性湿疹,20例急性湿疹,11例慢性湿疹。常规组中男23例,女27例;年龄12~70岁;病程5d~5年;病程类型:19例亚急性湿疹,22例急性湿疹,9例慢性湿疹。
各组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
(2)中国人民解放军第九二五医院组
选择本院2019年12月~2022年8月收治的湿疹患者150名,按照随机数字表法分为3组,分别为对照组、发酵组和常规组,每组50例。对照组中男23例,女27例;年龄10~69岁;病程3d~3年;病程类型:21例亚急性湿疹,22例急性湿疹,7例慢性湿疹。发酵组中男27例,女23例;年龄11~66岁;病程2d~4年;病程类型:20例亚急性湿疹,18例急性湿疹,12例慢性湿疹。常规组中男26例,女24例;年龄8~71岁;病程5d~4年;病程类型:17例亚急性湿疹,23例急性湿疹,10例慢性湿疹。
各组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
2、诊断标准
患者纳入标准符合《中医病症诊断疗效标准》中对急性湿疹、亚急性湿疹和慢性湿疹的诊断标准。
3、病情评分
以《中药新药临床研究指导原则》为准,对患者瘙痒程度与皮疹分布进行评分。
瘙痒:0分为未出现瘙痒;5分为轻度瘙痒;10分为阵发性瘙痒,会对正常生活造成影响;15分为剧烈瘙痒,严重影响患者生活。
皮疹分布:双上肢或双下肢为8分;躯干部泛发为8分,脸部泛发为6分,会阴部泛发为6分,全身泛发为36分。以上部位为局部分布则取泛发对半值。
4、排除标准
严重性心血管疾病或糖尿病患者;有药物过敏史患者;妊娠及哺乳期妇女;合并细菌或真菌感染患者;1周内用其它药物治疗患者;治疗依从性差者。
5、治疗方法
对照组采用曲安奈德益康唑乳膏(批准文号:国药准字H20000454,生产单位:西安杨森制药有限公司)外涂于患处及周围肌肤,2次/d;发酵组取实施例1组方经发酵提取工艺制备的洗液(每1mL相当于0.472g原药材)30ml,加入300ml温水,用毛巾或纱布浸湿后充分清洗患部后,使其自然干燥,再用曲安奈德益康唑乳膏外涂于患处及周围肌肤,2次/d。常规组取实施例1组方经原常规工艺制备的洗液(每1mL相当于0.944g原药材)30ml,加入300ml温水,用毛巾或纱布浸湿后充分清洗患部后,使其自然干燥,再用曲安奈德益康唑乳膏外涂于患处及周围肌肤,2次/d。
6、判定标准
疗效判定参考《中药新药临床研究指导原则》,采用尼莫地平法计算:患者受损皮肤症状完全消失,无新发皮损,病情积分下降率达95%以上则视为治愈;患者受损皮肤大面积好转,病情发展得以控制,病情积分下降率达70%及以上视为有效;患者各项症状无明显改善,病情积分下降率低于50%视为无效。5天为一个疗程,连续使用2个疗程后进行治疗效果综合对比。总有效率=治愈率+有效率。
采用SPSS23.0统计软件分析实验数据,计量资料以
Figure BDA0004085717050000171
表示,采用t检验,计数资料以例(%)表示,采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
7、结果
(1)疗效评价
患者治疗效果见表13、表14。
表13贵州省黔南州中医院组疗效评价试验结果表
Figure BDA0004085717050000181
注:与对照组比较,*P<0.05。
表14中国人民解放军第九二五医院组疗效评价试验结果表
Figure BDA0004085717050000182
注:与对照组比较,*P<0.05。
从表13和表14疗效验证结果可知,发酵组和常规组总有效率均高于对照组,与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05),其中发酵组和常规组总有效率相当,但发酵组治愈率明显高于常规组。由于发酵组洗液中生药含量为每1mL相当于原药材0.472g,而常规组洗液中生药含量为每1mL相当于原药材0.944g,充分说明经发酵提取工艺制得的洗液不但治疗效果优于常规水煎煮工艺制得的洗液,还可实现药材减半使用,节约了药材资源。
(2)病情评分
患者在治疗前瘙痒程度与皮疹分布评分情况相比,见表15、表16。
表15贵州省黔南州中医院组治疗前后病情评分
Figure BDA0004085717050000183
Figure BDA0004085717050000184
注:治疗前后比较,*P<0.05;治疗后与对照组比较,#P<0.05。
表16中国人民解放军第九二五医院组治疗前后病情评分
Figure BDA0004085717050000191
Figure BDA0004085717050000192
注:治疗前后比较,*P<0.05;治疗后与对照组比较,#P<0.05。
(3)不良反应
患者治疗期间均未发生任何不良反应。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作出一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的,因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种用于湿疹药物组合物的发酵提取工艺,所述药物组合物的组方由金银花6份、虎杖8份、苦参6份、黄柏6份、白鲜皮6份、马齿苋6份、土荆皮3份、百部3份、地肤子3份和冰片1份组成,其特征在于,所述组合物的发酵提取工艺为:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量6~10倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10~20%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在30~40℃下发酵4~6天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量6~10倍的水,煎煮15~30分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.05~1.20的稠膏;
(5)制剂:取稠膏,加入组方比例的冰片,再加入药学上可以接受的辅料,制成药学上可接受的制剂。
2.根据权利要求1所述的发酵提取工艺,其特征在于,步骤(2)所述发酵为:加入药材总量6~8倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10~15%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在35~40℃下发酵4~5天,离心过滤,滤液备用。
3.根据权利要求2所述的发酵提取工艺,其特征在于,步骤(2)所述发酵为:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的真菌,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液备用。
4.根据权利要求1~3任一项所述的发酵提取工艺,其特征在于,所述真菌为卡氏酵母。
5.根据权利要求1所述的发酵提取工艺,其特征在于,步骤(3)所述水煎煮为:离心过滤后的药渣加入药材总量6~8倍的水,煎煮15~20分钟后过滤,滤液与前述滤液合并。
6.根据权利要求5所述的发酵提取工艺,其特征在于,步骤(3)所述水煎煮为:离心过滤后的药渣加入药材总量6倍的水,煎煮15分钟后过滤,滤液与前述滤液合并。
7.根据权利要求1所述的发酵提取工艺,其特征在于,步骤(5)所述冰片为50mL乙醇溶解处理的冰片。
8.根据权利要求1所述的发酵提取工艺,其特征在于,步骤(5)所述制剂可以为洗液、搽剂、涂抹剂、软膏剂、凝胶剂、贴膏剂、气雾剂或喷雾剂。
9.根据权利要求8所述的发酵提取工艺,其特征在于,所述洗液的制备方法为:
(1)药材粗粉碎:按组方比例称取除冰片外的药材,混合后粉碎成粗粉;
(2)发酵:加入药材总量6倍的水,煮沸冷却后加入药材量总量10%的葡萄糖,再接种6.5×106CFU/mL以上的卡氏酵母,在40℃下发酵4天,离心过滤,滤液备用;
(3)水煎煮:离心过滤后的药渣加入药材总量6倍的水,煎煮15分钟后过滤,滤液与前述滤液合并;
(4)浓缩:合并后的滤液浓缩至密度为1.05~1.20的稠膏;
(5)制剂:取组方比例的冰片溶于50mL乙醇中溶解后,加入稠膏中充分搅拌混合均匀,再加水定容至1000mL,得洗液。
10.根据权利要求9所述的发酵提取工艺,其特征在于,所述提取工艺制备的洗液在湿疹方面的应用。
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