CN116236468A - 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116236468A
CN116236468A CN202111486090.6A CN202111486090A CN116236468A CN 116236468 A CN116236468 A CN 116236468A CN 202111486090 A CN202111486090 A CN 202111486090A CN 116236468 A CN116236468 A CN 116236468A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tumor
immune checkpoint
metformin
checkpoint inhibitor
antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111486090.6A
Other languages
English (en)
Inventor
陈有海
卢珍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN202111486090.6A priority Critical patent/CN116236468A/zh
Priority to PCT/CN2022/136868 priority patent/WO2023104020A1/zh
Publication of CN116236468A publication Critical patent/CN116236468A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。本发明采用二甲双胍在体外对小鼠来源的肿瘤细胞进行预处理或荷瘤后通过腹腔注射体内给药，构建AMPK瞬时/持续活化的肿瘤模型，然后分别给予PD‑L1抗体或对照IgG进行治疗，确定二甲双胍和免疫检查点抑制剂具有协同效应，并且该协同效应依赖于NK细胞。本发明还公开了二甲双胍协同免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用以及一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物。其中，抗肿瘤药物组合物包括免疫检查点抑制剂和二甲双胍。

Description

二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
根据《2020全球癌症统计》的最新数据，过去一年，全球约有1930万癌症新发病例和1000万癌症死亡病例，癌症已取代心血管疾病成为中高收入国家第一位的死亡因素，严重威胁人民的生命健康。目前最广泛使用的肿瘤一线治疗方法为：手术、放疗和化疗，这些传统治疗手段普遍具有特异性差等特点，即无法在发挥疗效的同时避免对正常组织细胞的损伤。机体免疫系统在对肿瘤细胞的监视、识别和清除中发挥至关重要的作用，近年来，以此为基础发展起来的肿瘤免疫疗法兴起，因其高效性和特异性而备受关注。其中，以靶向PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点阻断疗法在实体瘤的治疗中取得了令人惊喜的效果，在某些类型肿瘤中的疾病控制率甚至超过了80％。然而，目前只有一小部分肿瘤患者能够对该疗法产生应答。尽管已揭示出一些可能与该疗法响应相关的因素，如肿瘤细胞PD-L1的表达、突变负荷、新生抗原的表达、干扰素信号以及肿瘤免疫抑制微环境等，但目前对此的认识还相当有限。如何优化和改善免疫检查点阻断治疗效果、消除某些肿瘤对该疗法的抵抗，是目前肿瘤免疫治疗领域亟需解决的核心问题。
虽然已有报道称，某些化疗药物如奥沙利铂、环磷酰胺、紫杉醇等通过裂解肿瘤细胞释放肿瘤抗原、进而招募并活化抗原递呈细胞递呈更多肿瘤抗原给T细胞，因而可以增加免疫检查点抑制剂的疗效。但化疗药物的特异性差，对机体正常细胞会造成损伤，并可能会影响免疫细胞的效应功能，因而不是理想的增强免疫检查点阻断治疗疗效的辅助药物。我们前期研究发现，AMPK的活化水平在对PD-L1阻断治疗应答的肿瘤中显著升高、而在对PD-L1阻断治疗不应答的肿瘤中没有明显差异(图1)；使用药物抑制AMPK活化会显著削弱PD-L1阻断治疗的效果(图2)。这表明，AMPK活化对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有关键作用。二甲双胍是一种已在临床应用多年的治疗2型糖尿病的一线药物，毒性低、对机体副作用极小。同时，二甲双胍也是公认的AMPK激活剂。研究发现，二甲双胍激活AMPK后通过调控mTOR、p53等多种机制可以直接诱导肿瘤细胞死亡、抑制肿瘤细胞生长；还能通过调控巨噬细胞的型别转换、促进CD8+T细胞的浸润等，发挥抗肿瘤活性。因此，作为AMPK的激活剂，二甲双胍具有可以增强免疫检查点阻断治疗疗效的潜力。
发明内容
本发明旨在提供一种治疗2型糖尿病的药物二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。二甲双胍与PD-L1抗体联用，能够协同增强肿瘤免疫检查点阻断效果。发明人在研究中发现，AMPK活化对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有关键作用，并通过小鼠肿瘤模型证实，使用AMPK激活剂二甲双胍与PD-L1抗体联用可显著增强抗肿瘤效果，肿瘤体积明显减小、小鼠总体生存率也得到提升，并且该协同效应依赖于NK细胞。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
本发明第一方面提供二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述免疫检查点阻断包括基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断。
优选地，所述免疫检查点阻断为基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断。
在本发明的技术方案中，二甲双胍通过激活AMPK/NK细胞轴，从而协同免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤效果。
本发明又一方面提供二甲双胍协同免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述免疫检查点抑制剂包括PD-L1抗体。
优选地，所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体。
本发明又一方面提供一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物，包括免疫检查点抑制剂和二甲双胍。
优选地，所述免疫检查点抑制剂包括PD-L1抗体。
优选地，所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体。
优选地，所述抗肿瘤药物组合物还包括药学上可接受的载体。
上述技术方案具有如下优点或者有益效果：
本发明采用二甲双胍在体外对小鼠来源的肿瘤细胞进行预处理或荷瘤后通过腹腔注射体内给药，构建AMPK瞬时/持续活化的肿瘤模型，然后分别给予PD-L1抗体或对照IgG进行治疗，绘制肿瘤的生长曲线并统计小鼠的生存率，确定二甲双胍和PD-L1阻断治疗具有协同效应，并通过NK细胞清除实验确定该协同效应依赖于NK细胞。
本发明具备以下优点：
现有的抗肿瘤化疗药物普遍具有特异性差的特点，会对机体正常细胞(包括免疫细胞)产生损伤。而本发明利用二甲双胍与免疫检查点抑制剂联用，通过激活AMPK/NK细胞轴，可显著的抑制肿瘤的发展，其安全性高、作用机理新颖、且疗效显著。
附图说明
图1是实施例1中PD-L1阻断治疗对应答型肿瘤(CT26)和非应答型肿瘤(RMAS)AMPK活化的测试图。
图2是实施例1中阻断AMPK活化对PD-L1抗体治疗效果影响的测试图。
图3A-B是实施例2中二甲双胍与PD-L1抗体协同效应的测试图。
图3C-D是实施例3中清除NK细胞对二甲双胍与PD-L1抗体协同效应影响的测试图。
具体实施方式
下述实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。因此，以下提供的本发明实施例中的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：
使用anti-PD-L1应答和非应答肿瘤模型确定AMPK活化在PD-L1阻断治疗中的作用：
i)收集处于对数生长期的小鼠结肠癌细胞CT26或T细胞淋巴瘤RMAS，用无菌PBS洗涤2次后，重新用无菌PBS重悬、计数、稀释细胞至1*106个/ml，置于冰上备用；
ii)对BALB/c或C57BL/6J小鼠(其中，CT26肿瘤模型使用的小鼠是BALB/c，RMAS肿瘤模型使用的是C57BL/6J)右侧腋下拟接种部位的皮肤进行剃毛、消毒，然后用1ml注射器将准备好的CT26或RMAS细胞按1*105个/只(100μl/只)的量接种至皮下，构建PD-L1应答(CT26)和非应答(RMAS)肿瘤模型；
iii)荷瘤三天后将小鼠随机分为两组，通过腹腔注射分别给予PD-L1抗体(anti-PD-L1组)或同型对照抗体(Ctrl组)，200μg/只，稀释于400μl PBS中，进行治疗，每三天注射一次、共注射三次；
iv)在荷瘤后第12天，将小鼠安乐死、收集肿瘤组织，然后采用Western blot方法检测PD-L1应答和非应答肿瘤模型中治疗组(anti-PD-L1组)和对照组(Ctrl组)AMPK的活化情况(结果见图1)；
v)按照i、ii所述方法构建小鼠结肠癌CT26肿瘤模型，在荷瘤后第2、5、8天通过腹腔注射给每只小鼠注射100μg AMPK活化抑制剂Compound C(CC,溶于400μl PBS中)以抑制AMPK活化，24h后(荷瘤后第3、6、9天)再分别给予PD-L1抗体(CC+anti-PD-L1组)或同型对照抗体(CC+Iso组)200μg/只，稀释于400μl PBS中，进行治疗；绘制肿瘤生长曲线并统计小鼠的生存率，以进一步评价AMPK活化在PD-L1阻断治疗中的作用。结果见图2。
图1中：图A左图为PD-L1抗体治疗组(anti-PDL-L1组)和对照组(Ctrl组)CT26肿瘤的生长曲线、右图为PD-L1抗体治疗组和对照组RMAS肿瘤的生长曲线；图B为PD-L1抗体治疗组(anti-PDL-L1组)和对照组(Ctrl组)CT26肿瘤中AMPK的活化情况；图C为PD-L1抗体治疗组(anti-PDL-L1组)和对照组(Ctrl组)RMAS肿瘤中AMPK的活化情况。从图1A中可以看出CT26肿瘤模型对PD-L1阻断治疗应答良好，RMAS肿瘤模型对PD-L1阻断治疗无应答；从图1B中可以看出，在anti-PD-L1应答的CT26肿瘤中，AMPK的活化水平显著增强；从图1C中可以看出，在anti-PD-L1不应答的RMAS肿瘤中，AMPK的活化水平在治疗前后没有明显的差别。这些结果表明，AMPK活化可能对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有重要作用。
图2中：图A为阻断AMPK活化后PD-L1抗体治疗组(CC+anti-PDL-L1组)和对照组(CC+Iso组)CT26肿瘤的生长曲线，图B为图A中对应两组小鼠的生存率曲线。从图2中可以看出，抑制AMPK活化后PD-L1抗体治疗组(CC+anti-PD-L1组)和对照组(CC+Iso组)肿瘤的生长速度(图2A)和小鼠的生存率(图2B)均没有明显差别，说明抑制AMPK活化会抵消PD-L1阻断治疗的效果。
因此，图1和图2说明，AMPK活化对PD-L1阻断治疗疗效的发挥具有关键作用。
实施例2：
使用anti-PD-L1应答的CT26肿瘤模型评价二甲双胍和PD-L1抗体的协同抗肿瘤效应：
1)肿瘤模型的构建：
使用二甲双胍在体外对肿瘤细胞进行预处理，然后进行荷瘤，构建AMPK瞬时活化的肿瘤模型：
i)将相等数量的小鼠结肠癌细胞CT26以适当的密度接种至6孔板中，置于37℃、5％CO2培养箱中过夜培养；
ii)更换新鲜培养基，加入二甲双胍至终浓度为5mM或等体积的对照PBS溶剂，置于37℃、5％CO2培养箱中继续培养24小时；
iii)弃尽原培养基，用PBS洗一遍细胞，加入适量含EDTA的0.25％胰酶消化细胞；待细胞开始变圆、脱落时，加入完全培养基终止消化，将细胞吹散、收集至15ml离心管中，1000转/分钟离心3min；弃上清，细胞沉淀用PBS洗2遍后，重新用无菌PBS重悬、计数，将细胞稀释至1*106/ml，置于冰上备用；
iiii)对野生型或清除NK细胞的BALB/c小鼠右侧腋下拟接种部位的皮肤进行剃毛、消毒，然后用1ml注射器将100μl二甲双胍或对照PBS溶剂预处理的细胞悬液(含1*105个肿瘤细胞)注射到小鼠皮下，构建二甲双胍诱导的AMPK瞬时活化和对照肿瘤模型；
2)PD-L1阻断抗体体内给药
接种肿瘤细胞3天后将二甲双胍处理组和对照组小鼠随机各分为两组，通过腹腔注射方式分别给予PD-L1抗体或同型对照抗体，200μg/只，稀释于400μl PBS中，进行治疗，每3天注射一次，共给药3次；
3)协同治疗效果评价
荷瘤后待肿瘤可见时(一般荷瘤后4-6天)，每隔2-3天用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤的体积、绘制肿瘤生长曲线，体积计算公式为：π/6*((a+b)/2)^3，a、b分别表示肿瘤的长径和短径；当肿瘤体积达到2000cm3时，认为达到人道终点，统计小鼠的总体生存率；通过比较肿瘤的生长和小鼠的生存率，评价二甲双胍是否能协同增强PD-L1抗体的抗肿瘤效果，结果如图3A-B所示。
图3A为各组肿瘤的生长曲线，Ctrl+Iso组为PBS溶剂+同型IgG对照组，Ctrl+anti-PD-L1组为PBS溶剂+PD-L1抗体治疗组，Met+Iso组为二甲双胍+同型IgG治疗组，Met+anti-PD-L1组为二甲双胍联合PD-L1抗体治疗组；图3B为图3A中各组小鼠的生存率曲线。
从图3A-B中可以看出：与PD-L1抗体单独治疗组和二甲双胍处理组相比，二甲双胍预处理联合PD-L1抗体治疗组肿瘤的生长速度显著减缓，小鼠的整体生存率也得到提升。因此，二甲双胍可以协同增强PD-L1抗体的抗肿瘤效果。
实施例3：
使用清除NK细胞的小鼠评价AMPK/NK细胞轴在二甲双胍协同增强PD-L1抗体抗肿瘤效果中的作用：
1)小鼠NK细胞清除
在接种肿瘤细胞前48h，通过尾静脉注射50μg anti-ASGM1抗体(溶于100μL PBS中)清除BALB/c小鼠的NK细胞；
2)肿瘤模型的构建：
收集5mM二甲双胍或PBS对照溶剂预处理24h的CT26细胞(方法同已实施例2中所述)，用PBS洗2遍后，重新用无菌PBS重悬、计数，将细胞稀释至1*106/ml；取100μL细胞悬液接种至清除NK细胞的BALB/c小鼠右侧腋下皮下，构建二甲双胍诱导的AMPK活化和对照肿瘤模型；
3)PD-L1阻断抗体体内给药
接种肿瘤细胞3天后，二甲双胍处理组和PBS溶剂对照组小鼠均通过腹腔注射给予PD-L1抗体进行治疗，200μg/只，稀释于400μl PBS中，进行治疗，每3天注射一次，共给药3次；
4)结果评价
荷瘤后待肿瘤可见时(一般荷瘤后4-6天)，每隔2-3天用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤的体积、绘制肿瘤生长曲线，体积计算公式为：π/6*((a+b)/2)^3，a、b分别表示肿瘤的长径和短径；当肿瘤体积达到2000cm3时，认为达到人道终点，统计小鼠的总体生存率；通过比较肿瘤的生长和小鼠的生存率，评价清除NK细胞对二甲双胍与PD-L1抗体协同效应的影响；结果如图3C-D所示。
图3C为在清除NK细胞的小鼠中PD-L1抗体单独治疗组(Ctrl+anti-PD-L1+ΔNK组)和二甲双胍联合PD-L1抗体治疗组(Met+anti-PD-L1+ΔNK组)CT26肿瘤的生长曲线，图3D为图3C中两组小鼠的生存率曲线；
从图3C-D可以看出：清除NK细胞后二甲双胍联合PD-L1抗体治疗组肿瘤的生长速度和小鼠的生存率与PBS溶剂对照组没有差别，这说明，二甲双胍通过激活AMPK/NK细胞轴与PD-L1抗体发挥协同效应。
综上所述，二甲双胍具有协同增强免疫检查点阻断治疗疗效的作用，且该协同效应依赖于NK细胞。

Claims (10)

1.二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点阻断包括基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点阻断为基于PD-L1抗体的免疫检查点阻断。
4.二甲双胍协同免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括PD-L1抗体。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体。
7.一种基于免疫检查点阻断的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，包括免疫检查点抑制剂和二甲双胍。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂包括PD-L1抗体。
9.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为PD-L1抗体。
10.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤药物组合物还包括药学上可接受的载体。
CN202111486090.6A 2021-12-07 2021-12-07 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用 Pending CN116236468A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111486090.6A CN116236468A (zh) 2021-12-07 2021-12-07 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用
PCT/CN2022/136868 WO2023104020A1 (zh) 2021-12-07 2022-12-06 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111486090.6A CN116236468A (zh) 2021-12-07 2021-12-07 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116236468A true CN116236468A (zh) 2023-06-09

Family

ID=86630040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111486090.6A Pending CN116236468A (zh) 2021-12-07 2021-12-07 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116236468A (zh)
WO (1) WO2023104020A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3415908A4 (en) * 2016-02-12 2019-08-21 National University Corporation Okayama University IMMUNE FUNCTION TEST PROCEDURE, PROCEDURE FOR CATEGORIZATION OF CANCER PATIENTS PREDICTING THE EFFECTIVENESS OF CANCER THERAPY, AGENT FOR INCREASING INTRACELLULAR CALCIUM ION CONCENTRATION, MEDIUM TO IMPROVE THE SELECTIVE OPERATION OF EFFEKTORGEDÄCHTNISSES (EM) AND eFFeCtor (EFF) IN TUMOR TISSUE AND METHOD FOR MONITORING THE EFFECTIVENESS OF CANCER AGENT
KR102338992B1 (ko) * 2018-01-05 2021-12-14 지엔티 바이오테크 & 메디컬즈 코포레이션 종양 미세환경 및 면역요법의 조절을 위한 약제학적 조합물 및 방법
WO2019202473A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Université de Lausanne Ucp2 inducing agents for the treatment of cancer resistant to immune checkpoint blockade
EP3784273A1 (en) * 2018-04-25 2021-03-03 Université catholique de Louvain Combination of metformin and cyclophosphamide as an adjuvant in cancer immunotherapy
CN110448549B (zh) * 2019-09-16 2022-07-05 福州大学 一种盐酸二甲双胍和7-乙基-10-羟基喜树碱自组装的纳米材料

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023104020A1 (zh) 2023-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Feng et al. Seselin ameliorates inflammation via targeting Jak2 to suppress the proinflammatory phenotype of macrophages
CN116103205B (zh) 一种粘液玫瑰单胞菌、菌剂和胞外多糖及其制备方法和应用
Graham et al. Preliminary results of UCART19, an allogeneic anti-CD19 CAR T-cell product, in a first-in-human trial (CALM) in adult patients with CD19+ relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia
Sheldon et al. Activation of quiescent mucormycotic granulomata in rabbits by induction of acute alloxan diabetes
Morishima et al. Suppression of eosinophilic airway inflammation by treatment with α‐galactosylceramide
CN116236468A (zh) 二甲双胍在制备增强免疫检查点抑制剂效果的抗肿瘤药物中的应用
CN115400216B (zh) 一种用于甲状腺未分化癌的药物组合物和应用
Russo et al. Chemotherapy-induced neutropenia elicits metastasis formation in mice by promoting proliferation of disseminated tumor cells
Gunther et al. Effects of acetylic salicylic acid and pentoxifylline on the efficacy of intravesical BCG therapy in orthotopic murine bladder cancer (MB49)
CN113151371B (zh) 一种益生菌胞外多糖及其制备方法和抗肿瘤应用
CN112870369A (zh) 用于抑制黑素瘤细胞膜表面pd-l1表达的靶向药物及应用
CN111700900A (zh) 一种天然免疫活化剂、til细胞促进剂及其应用
CN112220917A (zh) 一种用于治疗恶性肿瘤的联合用药物
CN111920802A (zh) 穿心莲内酯在制备防治成人t细胞白血病药物的应用
CN111419832A (zh) 药物组合物及其在制备治疗肿瘤药物中的用途
CN111789939A (zh) 利拉鲁肽在制备肿瘤免疫治疗药物中的应用
CN109276567B (zh) 7-羟基香豆素在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用
AU2021100601A4 (en) A Pharmaceutical Composition for Treating Cancer Constructed by PD-L1 Antibody and Nintedanib
CN114081880B (zh) 木香内酯及其衍生物在制备预防和/或治疗肠损伤的药物中的用途
CN115227690B (zh) 土木香内酯在双表达型b细胞淋巴瘤中的应用
CN111000978B (zh) Tlt-2在制备治疗结核病药物中的应用
CN102250904A (zh) 一种预防和/或治疗黑色素瘤的药物
CN103338779A (zh) 用于治疗癌症的药物组合物
WO2021000926A1 (en) Use of ginsenoside m1 for treating cancer
CN118059234A (zh) 抗pd-1单抗联合米托蒽醌脂质体在制备治疗肿瘤心脏并发症药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination