CN103338779A - 用于治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

用于治疗癌症的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103338779A
CN103338779A CN2012800075295A CN201280007529A CN103338779A CN 103338779 A CN103338779 A CN 103338779A CN 2012800075295 A CN2012800075295 A CN 2012800075295A CN 201280007529 A CN201280007529 A CN 201280007529A CN 103338779 A CN103338779 A CN 103338779A
Authority
CN
China
Prior art keywords
desmocollin
cancer
mycobacteria
patient
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012800075295A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103338779B (zh
Inventor
巴库拉许·玛发特拉尔·卡玛尔
印德拉瓦单·阿姆巴莱·莫帝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cadila Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Cadila Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cadila Pharmaceuticals Ltd filed Critical Cadila Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN103338779A publication Critical patent/CN103338779A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103338779B publication Critical patent/CN103338779B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及提高患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的哺乳动物的存活期。将分枝杆菌w给药于患有上述表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的哺乳动物。分枝杆菌w的给药导致肿瘤控制和存活期的提高。分枝杆菌w也可以根据需要与其他治疗药剂/模式一起使用。已知鳞状细胞类型的非小细胞肺癌是表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症。其他癌症也表达桥粒芯胶蛋白-3。

Description

用于治疗癌症的药物组合物
技术领域
本发明涉及改善用于非小细胞肺癌、特别是肺的鳞状细胞癌的当前疗法的结果。本发明还涉及提供用于表达桥粒芯胶蛋白-3的肿瘤的新疗法。
背景技术
肺癌是世界范围内与癌症相关的死亡的主因，每年诊断到一百二十万例新病例，并且2001年在世界范围内记录到一百万例死亡。肺癌主要被分为两种，即，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。这些患者中约75%-85%患有非小细胞肺癌，其余患有小细胞肺癌。非小细胞肺癌（NSCLC）根据组织学进一步被划分为许多不同类型，包括尤其是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌通常在肺的外部区域中发现的。鳞状细胞癌通常发现在靠近气管（支气管）的肺的中心处。大细胞癌可以发生在肺的任何部分中。它们倾向于比其他两种类型生长和扩散得更快。
免疫组织化学（IHC）是指利用抗体特异性结合于生物组织中的分子的原理来检测组织切片细胞中的分子的方法。免疫组织化学染色被广泛用于异常细胞、例如在癌性肿瘤中发现的异常细胞的诊断。
IHC也广泛用于基础研究中，以了解生物标志物和差异表达的蛋白质在生物组织不同部分中的分布和定位。
桥粒芯胶蛋白-3在鳞状类型的NSCLC中表达，并且正如通过例如IHC检测到的，其存在通常被用于区分腺癌与鳞状细胞癌。甲状腺转录因子1（TTF-1）在肺的腺癌中表达，并且正如通过例如IHC检测到的，其存在通常被用于区分鳞状细胞癌与腺癌。免疫组织化学的基础是检测特定生物标志物的表达的存在。桥粒芯胶蛋白-3和TTF-1就是这样的分别对肺的鳞状细胞癌和腺癌特异的生物标志物。TTF-1是调节基因转录的蛋白。桥粒芯胶蛋白-3属于细胞粘附分子的钙粘着蛋白类。桥粒芯胶蛋白是钙依赖性粘附分子。桥粒芯胶蛋白1、2和3是通常存在于假复层和复层上皮中的桥粒组分。桥粒芯胶蛋白-3在复层上皮的大多数基底层上表达，并且它的表达在基底上层中逐渐降低。桥粒芯胶蛋白基因特异性的RNA的表达与桥粒芯胶蛋白的表达相关。已经观察到含有特定桥粒芯胶蛋白亚型的细胞倾向于簇集在一起以排斥其他类型的细胞。
历史上，对于患有晚期NSCLC的患者的一线疗法是含铂两药化疗与第三代细胞毒性化合物例如吉西他滨（Gemzar；Eli Lilly and Company,Indianapolis,IN）、紫杉醇（Taxol；Bristol-Myers Squibb,Princeton,NJ）或多西他赛（Taxotere；Sanofi-Aventis,Bridgewater,NJ）的组合。含铂疗法与任何这些药剂的组合的临床试验表现出可比的疗效，并且元分析显示，这些治疗方式与最好的支持性护理相比，提供了优越的存活期和症状缓解。由东部合作肿瘤组（ECOG）进行的在超过1100位患者中对四种含铂两药化疗进行比较的研究，表明在各个组中在总体存活期方面没有显著差异。
不论肿瘤的组织学如何，都提供上述一线疗法。为改善一线疗法的结果做出的尝试没有获得任何成功。
最近，贝伐单抗被批准作为用于非鳞状细胞肺癌的一线疗法的附加疗法。已证实，在晚期非鳞状细胞NSCLC的治疗中，贝伐单抗与一线疗法的组合与单独的一线疗法相比改善了结果。产生这些相关结果的两项大型III期随机试验给药贝伐单抗与作为一线疗法的卡铂加上紫杉醇和顺铂加上吉西他滨。
同样地，还观察到培美曲塞可用于肺的非鳞状细胞癌。用基于培美曲塞的疗法治疗的非鳞状细胞癌患者与对比者相比，经历更长的存活期（HR分别为0.78和0.84），而鳞状细胞癌患者具有更短的存活期（HR分别为1.56和1.23）。不推荐将它用于肺的鳞状细胞癌，因为它使预后变差。
因此，肿瘤的组织学在通过添加新药物改善一线疗法中发挥重要作用。IHC帮助确定细胞类型的特征并且也决定组织学亚型，同时它还帮助选择适合的疗法。
最近，非鳞状细胞肺癌的结果取得了显著改善，但是在患有鳞状细胞癌的患者中没有观察到进一步改善。
身体的免疫监视负责在癌细胞表现为肿瘤之前消除它们。肿瘤生长与由肿瘤或其他原因引起的免疫抑制所造成的逃脱免疫监视相关。已知免疫抑制与肿瘤的尺寸成正比。免疫疗法帮助重建免疫力。
免疫疗法可能引起免疫力的鲁棒重建，其能够在肿瘤被消除的情况下克服现存的免疫抑制。最初，这将表现为肿瘤的消退。这通常在肿瘤负荷小时被观察到。在产生的免疫应答不足以克服免疫抑制但是达到与免疫抑制平衡的情形中，肿瘤尺寸不增加，但是保持静态。在不存在肿瘤反应的情况下存在存活期的改善。
免疫疗法可以单独或与其他癌症疗法组合地用于癌症。
发明内容
本发明的目的是提供用于表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的疗法。
本发明的另一个目的是提供用于鳞状细胞类型的非小细胞肺癌的疗法，上述癌症是表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症。
本发明的另一个目的是提供用于非小细胞肺癌、特别是鳞状细胞类型的非小细胞肺癌的疗法。
本发明的又一个目的是提高患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者的存活期。
本发明的又一个目的是提供使用分枝杆菌w的用于患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者的疗法。
本发明的又一个目的是提供使用分枝杆菌w以及其他癌症疗法的用于患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者的疗法。
本发明的又一个目的是使用分枝杆菌w以及常规疗法提高患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者的存活期。
附图说明
图1示出了所有患有非小细胞肺癌的患者中的存活期。
图2示出了所有患有腺癌的患者中的存活期。
图3示出了在所有患有肺的鳞状细胞癌的患者中的存活期。
在所有图中，试验臂与对照臂相比具有更好的存活期。在研究时间段结束时，试验臂与对照臂相比具有更高的存活期值。
具体实施方式
令人吃惊地是，观察到向哺乳动物给药分枝杆菌w（Mw）后产生的免疫细胞表达桥粒芯胶蛋白-3（参见实施例2）。因此，看起来Mw引起表达桥粒芯胶蛋白-3的免疫细胞的出现，其可能是通过引起新免疫细胞的产生或引起现有的免疫细胞表达桥粒芯胶蛋白-3所造成的。上述免疫细胞是外周血单核细胞（PBMC）。桥粒芯胶蛋白-3负责将活化的免疫细胞锚定在细胞/组织/肿瘤上。
令人吃惊的是，当给药于患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者时，观察到使用含有分枝杆菌w的药物组合物的疗法，在肿瘤控制和存活期方面产生显著优势。使用含有分枝杆菌w的药物组合物给药于患有非小细胞癌的患者的疗法尤其有效；在患有已知表达桥粒芯胶蛋白-3的鳞状细胞癌的患者中，观察到临床和统计上显著的益处。
本发明提供分枝杆菌w，该分枝杆菌w用于治疗表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症，优选为鳞状细胞癌，其是非小细胞肺癌的一种组织学变种。具体来说，本发明涉及提高患有表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者的存活期。在另一种实施方式中，本发明提供用于治疗NSCLC、优选为鳞状细胞癌的分枝杆菌w。
通过广泛实验，本发明人发现，分枝杆菌w的给药提高了这样的患者的中值存活期以及总存活期。中值总存活期优选增加至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或110天，例如约70-110或90-110天。中值总存活期优选提高至少1.1、1.2、1.3、1.4或1.5倍，最优选为约1.5倍。
中值总存活期优选为从治疗开始至少240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350或360天，例如290-365或300-360天。
患者可能患有表达桥粒芯胶蛋白-3的任何种类的肿瘤。肿瘤可以处于任何阶段。肿瘤可以是可手术治疗的或不可手术治疗的。
患者可能患有任何阶段的非小细胞肺癌，优选为鳞状细胞癌类型的，但优选地患者患有晚期癌症，例如IIIB或IV期癌症。优选地，患者具有0或1的ECOG（东方合作肿瘤研究组（Eastern Cooperative OncologyGroup））表现状态。患者优选为人类。
本发明人发现，人类胚胎肺癌、人类皮肤恶性黑素瘤、肝癌的细胞和人类胰腺腺癌的几种细胞类型是桥粒芯胶蛋白-3阳性的。本发明的疗法优选地针对一种或多种这些癌症类型。本发明人还已发现，某些患有膀胱癌的患者具有桥粒芯胶蛋白-3阳性的膀胱癌细胞。因此，具有桥粒芯胶蛋白-3阳性的膀胱癌细胞的患者可能从本发明的使用Mw的治疗获益。
因此，本发明提供了一种治疗癌症的新方法。可以通过例如免疫组织化学、RNA分析等对癌症或其样品进行体外或体内筛查，以评估桥粒芯胶蛋白-3的表达。所分析出的上述结果可用于确定对象将接受何种治疗。具体来说，根据桥粒芯胶蛋白-3表达的检测，可以做出对象应该用Mw治疗的决定。因此，提供了一种确定癌症患者应该接受何种治疗的方法，上述方法包括：（a）测试上述患者的癌症是否表达桥粒芯胶蛋白-3；以及（b）如果上述癌症表达桥粒芯胶蛋白-3，确定上述患者应该用Mw治疗。或者从另一方面来看，提供了需要用Mw治疗的癌症患者的诊断方法，上述方法包括：（a）测试上述患者的癌症是否表达桥粒芯胶蛋白-3；以及（b）如果上述癌症表达桥粒芯胶蛋白-3，确定上述患者应该用Mw治疗。任一种上述方法还可以包括（c）用Mw治疗上述患者。
因此，Mw优选被用于治疗患有已确定表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的患者。因此，优选地对上述患者的癌症的细胞进行分析，以确定它们表达桥粒芯胶蛋白-3。
在本发明的疗法中，分枝杆菌w可以单独地或与一种或多种活性药剂例如化疗药剂组合地使用。与分枝杆菌w组合使用的治疗药剂由本领域技术人员按照需要，根据癌症的类型、癌症的阶段等进行选择。优选地，化疗药剂选自紫杉醇和/或顺铂。
根据本发明，还提供了包含分枝杆菌w和药学上可接受的赋形剂或稀释剂的药物组合物。药物组合物还可以包含化疗药剂，其优选地选自紫杉醇和/或顺铂。
分枝杆菌w优选地以灭活、例如热灭活形式使用。药物组合物优选被配制成提供每剂超过106个分枝杆菌w细胞的药剂。分枝杆菌w优选以至少0.5x106、至少0.5x107或0.5x108，或0.5x106至0.5x1011，更优选地0.5x108至0.5x1010，最优选地约0.5x109的剂量给药。分枝杆菌w可以通过已知的任何方便的途径给药，例如静脉内（IV）或真皮内（ID）。剂量日程安排可以例如包括每周两次或一次、每两周一次、每月一次或在21天疗程内两次给药。如果与其他药剂组合使用，分枝杆菌w相对于其他治疗药剂/模式的给药时间由本领域技术人员决定，当使用紫杉醇和/或顺铂时，分枝杆菌w优选地在第一疗程前至少1周和每个疗程的每个第二和第三周给药。
其他治疗药剂/模式的疗程、其持续时间、频率、两次治疗药剂/模式给药之间的间隔，由本领域技术人员根据需要来决定。对于大多数化疗药剂包括紫杉醇和/或顺铂来说，疗程优选为约21天。化疗的疗程总数为4个或以上。疗程的数量由本领域技术人员根据对疗法的响应、副作用和对疗法的耐受性等来决定。对于在非小细胞肺癌中使用紫杉醇和/或顺铂作为一线疗法的化疗来说，优选地使用总共约4个疗程。
下面的实施例描述了本发明，但并非用于限制本发明的范围。
实施例1：本发明的药物组合物
每剂0.1ml药剂含有：
Figure BDA00003612422500071
实施例2：
健康人类随机地真皮内接受0.1ml分枝杆菌w和PBS（对照）。在7天后抽血并分离PBMC。从分离的细胞提取总RNA。使用总RNA，针对总人类微阵列（Global Human microarray）产生微阵列数据。将数据解释为超过对照的倍数变化。数据显示桥粒芯胶蛋白-3基因4倍过表达。对其他桥粒芯胶蛋白没有影响。对TTF-1基因也没有影响。
实施例3：表达桥粒芯胶蛋白-3的癌细胞
下面是评估桥粒芯胶蛋白的细胞系的列表（表1）。
表1
Figure BDA00003612422500081
实施例4：免疫组织化学检测的桥粒芯胶蛋白-3表达
对手术期间取出的肿瘤的切片进行染色，以检查桥粒芯胶蛋白-3的存在或不存在。使用特异性针对DSC3的抗体，使用免疫组织化学标准流程对肿瘤的薄石蜡切片进行染色。简要的染色程序包括用PBS清洗。然后用1:1000稀释的第一抗体（抗DSC-3山羊多克隆抗体）染色过夜，并用第二抗体（山羊抗小鼠IgG抗体-FITC）染色30分钟。
发现示出在表中。可以看出，乳腺癌、头颈癌、结肠癌样品都不表达桥粒芯胶蛋白-3，而来自于复发膀胱癌的三个样品之一表达桥粒芯胶蛋白-3。
表2：
Figure BDA00003612422500091
实施例5：药物组合物在鳞状细胞肺癌中的疗效
在开放标记、多中心、随机的比较性控制临床试验中，评估了与紫杉醇和顺铂组合的分枝杆菌w提高患有晚期非小细胞肺癌的患者的总存活期的效果。
表3：
Figure BDA00003612422500092
*含有0.50x109个热灭活的分枝杆菌w。
研究在总共221位患者上进行。
剂量日程安排：
试验臂在21天的疗程的第1天通过静脉内输注接受紫杉醇+顺铂，总共4个疗程。此外，分枝杆菌w在化疗第一疗程之前至少一周以及随后在所有化疗疗程的每个第二和第三周真皮内给药。
对照臂只在21天的疗程的第1天通过静脉内输注接受化疗（紫杉醇+顺铂），总共4个疗程。
在试验中招募的患者满足下列选择标准：
·组织学或细胞学上证实的非小细胞肺癌，IIIB或IV期
·年龄：18岁及以上
·ECOG状态在0-1范围内
·绝对嗜中性粒细胞计数≥1500/mm3，血小板计数≥1,00,000/mm3
·血红蛋白≥9.0g/dL
·AST和ALT≤2.5倍正常值上限（ULN）（如果存在肝转移肿瘤，为5倍ULN）
·胆红素不超过1.5倍ULN（如果涉及肝脏，为3倍ULN）
·肌酐≤正常值上限（ULN）
·在进入试验之前可能怀有孩子的妇女的妊娠试验阴性
·能够理解并自愿签署知情同意文件
下列患者被排除：
·在进入研究之前已接受过细胞毒性化疗或放疗的患者
·具有系统性脑转移的患者
·对紫杉醇、顺铂或分枝杆菌w或其任何成分具有过敏反应史
·妊娠妇女或哺乳妇女
·未被控制的限制研究所需的顺从性的间歇性疾病
·HIV阳性患者
·在先的脾切除术
疗效分析
报告的所有分析按照流程方案进行。存活期被定义为从随机分组至任何原因死亡的时间，无发展存活期被定义为从随机分组到有记录的疾病发展或死亡的时间。
结果：
在试验中招募了总共221位患者，其中109位被分派到试验臂，112位被分派到控制臂。两个组在所有基线特征方面相当（表-4）。
表-4基线特征
分枝杆菌w的使用与试验臂相比于对照臂总存活期的显著提高相关（图1）。中值总存活期在对照臂中为233天，在按计划完成所有四个化疗疗程的对象的试验臂中，增加66天到299天（HR=0.64；95%CI：0.41-0.98；p=0.0438）。按照治疗分析的意图，在对照臂中为196天，在试验臂中增加12天到208天（HR=0.86；95%CI：0.63-1.19；p=0.380）。这在临床上是不相关的并且在统计上不显著。
在患有鳞状细胞癌的患者（图2）与患有腺癌的患者（图3）相比，存活期的改善更大，在完成4个化疗疗程的患者中存活期中值分别为364天和288天。与对照组相比存活期中值的差异分别为110和61天。完成4个化疗疗程的患者的存活期差异，对于鳞状细胞癌来说是统计学显著的（HR=0.40；95%CI：0.17-0.96；p=0.0414），但是对于腺癌来说是统计学不显著的（HR=0.68；95%CI：0.36-1.29；p=0.2467）。
在旨在治疗（ITT）的分析中观察到类似的发现。与患有腺癌的患者相比，在患有鳞状细胞癌的患者中存活期的改善显得更多，中值存活期分别为229天和213天。相对于对照组，存活期中值的差异分别为57和14天。患有鳞状细胞癌的患者的存活期差异是统计学显著的（HR=0.54；95%CI：0.31-0.94；p=0.0312），但是对于腺癌来说是统计学不显著的（HR=0.95；95%CI：0.57-1.57；p=0.8567）。
因此，通过旨在治疗的分析以及对按计划完成4个化疗疗程的患者的分析，对于鳞状细胞癌观察到了临床相关和统计学显著的存活期改善，但是在腺癌中没有观察到临床相关和统计学显著的存活期改善。
实施例6：Mw在表达桥粒芯胶蛋白-3的肿瘤中的疗效
对患有BCG难治性膀胱癌的11位患者进行TUR（经尿道切除术）。随后真皮内给药0.1ml，给药安排为每两周一次共六次给药和每四周一次共六次给药以及每八周一次共三次给药。实现持续超过15个月的缓解的患者具有桥粒芯胶蛋白-3阳性的肿瘤。肿瘤减退短于三个月的其他患者具有桥粒芯胶蛋白-3阴性肿瘤。

Claims (7)

1.一种分枝杆菌w，其特征在于，用于表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的治疗。
2.根据权利要求1所述的分枝杆菌w，按照权利要求1使用的，其特征在于，上述癌症是鳞状细胞类型的非小细胞肺癌。
3.根据权利要求1或2所述的分枝杆菌w，按照权利要求1或2使用，其特征在于，患有上述癌症的对象的癌细胞已被确定表达桥粒芯胶蛋白-3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的分枝杆菌w，按照权利要求1至3中任一项使用，其特征在于，上述分枝杆菌w提高患有上述表达桥粒芯胶蛋白-3的癌症的上述对象的存活期。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的分枝杆菌w，按照权利要求1至4中任一项使用，其特征在于，上述分枝杆菌w以每剂大于106个细胞的剂量使用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的分枝杆菌w，按照权利要求1至5中任一项使用，其特征在于，上述分枝杆菌w与至少一种其他治疗药剂或模式组合使用。
7.根据权利要求6所述的分枝杆菌w，按照权利要求6使用，其特征在于，上述其他治疗药剂或模式是化疗药剂。
CN201280007529.5A 2011-01-11 2012-01-10 分枝杆菌w在制备治疗癌症药物中的用途 Active CN103338779B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN92/MUM/2011 2011-01-11
IN92MU2011 2011-01-11
PCT/IB2012/050120 WO2012095789A1 (en) 2011-01-11 2012-01-10 Pharmaceutical composition for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103338779A true CN103338779A (zh) 2013-10-02
CN103338779B CN103338779B (zh) 2015-12-23

Family

ID=54264167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280007529.5A Active CN103338779B (zh) 2011-01-11 2012-01-10 分枝杆菌w在制备治疗癌症药物中的用途

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20130295648A1 (zh)
EP (1) EP2663318B1 (zh)
JP (1) JP5889335B2 (zh)
CN (1) CN103338779B (zh)
AU (1) AU2012206322B2 (zh)
CA (1) CA2824417C (zh)
ES (1) ES2536842T3 (zh)
PL (1) PL2663318T3 (zh)
RU (1) RU2580888C2 (zh)
WO (1) WO2012095789A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012206322B2 (en) * 2011-01-11 2016-09-01 Cadila Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition for treating cancer
JP6421208B2 (ja) * 2017-02-28 2018-11-07 カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド がん抗原

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049667A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Bakulesh Mafatlal Khamar The method of treating cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002353366A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-23 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing a pharmaceutical composition useful for management of cancer
CN100572540C (zh) * 2002-04-16 2009-12-23 成都永安制药有限公司 包括表达丙氨酸脱氢酶、丝氨酸脱水酶和/或谷氨酰胺合成酶的重组卡介苗菌株的结核病疫苗
US20100086911A1 (en) * 2005-03-03 2010-04-08 Ryosuke Katsuyama Preventive/therapeutic agent for cancer
EP2131858A4 (en) * 2007-03-20 2011-11-23 Cadila Pharmaceuticals Ltd P38 INHIBITORS
AU2012206322B2 (en) * 2011-01-11 2016-09-01 Cadila Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition for treating cancer
WO2013005164A2 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Cadila Pharmaceuticals Limited Cancer antigen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049667A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Bakulesh Mafatlal Khamar The method of treating cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUR PRABIR KUMAR ET AL: "<Role of mycobacterium w as adjuvant treatment of lung cancer (non-small cell lung cancer)>", <JOURNAL OF THE INDIAN MEDICAL ASSOCIATION>, vol. 101, no. 2, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 118 - 120 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL2663318T3 (pl) 2015-08-31
US20150290255A1 (en) 2015-10-15
ES2536842T3 (es) 2015-05-29
JP2014502631A (ja) 2014-02-03
US20130295648A1 (en) 2013-11-07
AU2012206322B2 (en) 2016-09-01
EP2663318B1 (en) 2015-03-18
AU2012206322A1 (en) 2013-08-29
EP2663318A1 (en) 2013-11-20
CA2824417A1 (en) 2012-07-19
WO2012095789A1 (en) 2012-07-19
RU2013136780A (ru) 2015-02-20
RU2580888C2 (ru) 2016-04-10
CA2824417C (en) 2019-02-26
CN103338779B (zh) 2015-12-23
US9415078B2 (en) 2016-08-16
JP5889335B2 (ja) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ball et al. A randomised phase III study of accelerated or standard fraction radiotherapy with or without concurrent carboplatin in inoperable non-small cell lung cancer: final report of an Australian multi-centre trial
Galsky et al. Prospective trial of ifosfamide, paclitaxel, and cisplatin in patients with advanced non-transitional cell carcinoma of the urothelial tract
Eager et al. Phase II trial of talabostat and docetaxel in advanced non-small cell lung cancer
CN105338973A (zh) 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症
Tsukuda et al. Randomized controlled phase II comparison study of concurrent chemoradiotherapy with docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil versus CCRT with cisplatin, 5-fluorouracil, methotrexate and leucovorin in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck
Bui-Nguyen et al. High-dose chemotherapy consolidation for chemosensitive advanced soft tissue sarcoma patients: an open-label, randomized controlled trial
Qu et al. Astragaloside IV enhances cisplatin chemosensitivity in hepatocellular carcinoma by suppressing MRP2
Leyvraz et al. A threefold dose intensity treatment with ifosfamide, carboplatin, and etoposide for patients with small cell lung cancer: a randomized trial
Zhong et al. Safety and efficacy of dendritic cell-based immunotherapy (DCVAC/LuCa) combined with carboplatin/pemetrexed for patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer without oncogenic drivers
Naito et al. Phase II study of nedaplatin and docetaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung
Bose Balstilimab and other immunotherapy for recurrent and metastatic cervical cancer
Oh et al. Belotecan/cisplatin versus etoposide/cisplatin in previously untreated patients with extensive-stage small cell lung carcinoma: a multi-center randomized phase III trial
CN103338779B (zh) 分枝杆菌w在制备治疗癌症药物中的用途
Xing et al. Therapeutic cancer vaccine: phase I clinical tolerance study of Hu-rhEGF-rP64k/Mont in patients with newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer
Verma et al. CHRONOMODULATED CHEMOTHERAPY AND CONCOMITANT RADIOTHERAPY, FOR THE MANAGEMENT OF LOCALLY ADVANCED, HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA.
Hoffman et al. Carboplatin plus vinorelbine with concomitant radiation therapy in advanced non-small cell lung cancer: a phase I study
Falcone et al. 5-fluorouracil administered as a 48-hour chronomodulated infusion in combination with leucovorin and cisplatin: a randomized phase II study in metastatic colorectal cancer
Wu et al. Combination therapy with Nab-paclitaxel and the interleukin-15 fused with anti-human serum albumin nanobody as a synergistic treatment for colorectal cancer
Zeng et al. Liposome-paclitaxel and carboplatin combination chemoradiotherapy for patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma
US20200268703A1 (en) Medicine for treating advanced or recurrent cancer patient being non-responsive or non-tolerant to standard chemotherapy and incurable and unresectable
Sherman et al. A phase II trial of 6-hydroxymethylacylfulvene (MGI-114, irofulven) in patients with relapsed or refractory non-small cell lung cancer
Gritsch et al. In Patients With Melanoma Brain Metastases, Is Combination Immune Checkpoint Inhibition a Safe and Effective First-Line Treatment? A Critically Appraised Topic
Trafalis et al. Indications for an alternative effective treatment of head and neck squamous cell carcinoma with temsirolimus plus bevacizumab: from bench to bedside?
Koumarianou et al. Durable clinical benefit of pertuzumab in a young patient with BRCA2 mutation and HER2-overexpressing breast cancer involving the brain
US20230085602A1 (en) Pdac treatment regimen

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant