CN116217579A - 一种巴拉苏酰胺衍生物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用 - Google Patents
一种巴拉苏酰胺衍生物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种巴拉苏酰胺衍生物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。本发明经过实验证明，巴拉苏酰胺衍生物可显著降低巨噬细胞系炎症模型中TNF‑α的表达，在有效剂量下均无明显的毒性，安全性高；并且巴拉苏酰胺衍生物(+)3C‑20可以显著缓解脓毒症或肺部暴露于细菌内毒素诱导的急性肺损伤，通过抑制巨噬细胞中炎症因子的表达，来达到改善小鼠急性肺损伤的效果，显著提高了急性肺损伤模型小鼠的生存率。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种巴拉苏酰胺衍生物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
背景技术
脓毒症(Sepsis)是由细菌等病原微生物侵入机体引起的危急重症，临床表现为全身炎症反应综合征，并伴有脓毒血症和器官血流灌注不足等并发症。并且脓毒症还会导致感染性休克、急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官衰竭、乃至死亡。目前认为，致病微生物感染机体造成的炎症反应失控及免疫紊乱是脓毒症发病的主要原因。脓毒症感染时，内毒素等刺激免疫细胞产生大量炎性介质，促使炎性反应细胞尤其是巨噬细胞在组织中募集活化，进一步产生细胞因子、趋化因子、氧自由基等，形成瀑布样级联反应，导致器官如肺脏等受损甚至衰竭，最终造成病人死亡。
急性肺损伤(Acute Lung Injury,ALI)是临床常见的严重疾病，ALI常常发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，后者显著特征是肺水肿、肺顺应性降低、急性低氧呼吸衰竭，最终导致死亡。据统计，北美每年约有15万名ARDS患者，尽管由于机械通气等辅助医疗设备，病死率已有明显下降，但仍有40％～70％病患死于ARDS，若伴有脓毒症等并发症则死亡率高达90％，并且脓毒症是ALI/ARDS的最常见的引发因素。ALI的病理生理机制常被认为与肺部炎症失调有关，其病理特点是预炎因子产生增加，炎细胞浸润增多，肺泡上皮细胞凋亡，导致肺部损伤。
巴拉苏酰胺是从斯里兰卡芸香科黄皮属植物Clausena indica(Dalz.)Oliv叶子中提取得到的八元内酰胺类化合物，经结构改造后得到了对脑部损伤引起的神经炎症具有显著治疗效果的(+)3C-20(CN110684027A)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有急性肺损伤等疾病死亡率高，缺乏较好治疗手段的缺陷和不足，提供一种巴拉苏酰胺衍生物。
本发明的另一个目的是提供巴拉苏酰胺衍生物在制备抗炎药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供巴拉苏酰胺衍生物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种巴拉苏酰胺衍生物，所述巴拉苏酰胺衍生物具有式(I)结构：
其中，R为氢、卤素、C1～4烷基、C1～7烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；
R1为氢或
R2为氢、C1～4烷基、C2～5烯烷基；且R、R1、R2不同时为氢。
优选地，R为氢、卤素、C1～3烷基、C1～5烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；R1为氢或
R2为氢、C1～3烷基、C2～3烯烷基；且R、R1、R2不同时为氢。
更优选地，R为氢、卤素、甲烷基、乙氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；R1为氢或
R2为氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基；且R、R1、R2不同时为氢。
另外的，本发明还提供了巴拉苏酰胺衍生物在制备抗炎药物中的应用，所述巴拉苏酰胺衍生物具有式(I)结构：
其中，R为氢、卤素、C1～4烷基、C1～7烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；
R1为氢或
R2为氢、C1～4烷基、C2～5烯烷基。
另外的，本发明还提供了巴拉苏酰胺衍生物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，所述巴拉苏酰胺衍生物具有式(I)结构：
其中，R为氢、卤素、C1～4烷基、C1～7烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；R1为氢或
R2为氢、C1～4烷基、C2～5烯烷基。
进一步地，所述急性肺损伤由脓毒症引发。
更进一步地，所述急性肺损伤由细菌内毒素诱导。优选地，所述细菌内毒素为脂多糖。
进一步地，所述急性肺损伤包括外周炎症所致的脓毒血症、炎性肺损伤、支气管哮喘、气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺心病、肺纤维化。
进一步地，所述巴拉苏酰胺衍生物通过抑制炎症因子表达来治疗急性肺损伤。
更进一步地，所述炎症因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2。
进一步地，所述药物含有有效量的巴拉苏酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体。
更进一步地，所述药物含有有效量的巴拉苏酰胺衍生物和药学上可接受的辅料。
进一步地，所述药物的剂型为肺或经鼻的吸入雾化剂、定量气雾剂或干粉吸入剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明经过实验证明，巴拉苏酰胺衍生物可显著降低巨噬细胞系炎症模型中TNF-α的表达，在有效剂量下均无明显的毒性，安全性高；并且巴拉苏酰胺衍生物(+)3C-20可以显著缓解脓毒症或肺部暴露于细菌内毒素诱导的急性肺损伤，通过抑制巨噬细胞中炎症因子的表达，来达到改善小鼠急性肺损伤的效果，显著提高了急性肺损伤模型小鼠的生存率。
附图说明
图1为不同结构的巴拉苏酰胺衍生物在10μM浓度下对脂多糖刺激的RAW264.7巨噬细胞中炎症因子TNF-α表达释放的影响数据统计图。
图2为不同结构的巴拉苏酰胺衍生物在10μM浓度下对RAW264.7的细胞活力的影响数据统计图。
图3为不同浓度(+)3C-20对脂多糖刺激的RAW264.7巨噬细胞中炎症因子TNF-α表达释放的影响数据统计图。
图4为不同浓度(+)3C-20对脂多糖刺激的RAW264.7巨噬细胞中炎症基因表达水平的影响数据统计图。
图5为(+)3C-20不同浓度对脂多糖刺激的原代巨噬细胞BMDMs中炎症因子TNF-α表达释放的影响数据统计图。
图6为(+)3C-20对腹腔注射脂多糖引起脓毒症合并肺损伤小鼠的体重、肺脏器系数的影响数据统计图。
图7为(+)3C-20对腹腔注射脂多糖引起脓毒症合并肺损伤小鼠的血清中炎症因子TNF-α表达的影响数据统计图以及对肺组织病理的切片图。
图8为(+)3C-20对腹腔注射脂多糖引起脓毒症合并肺损伤小鼠肺组织中炎症基因mRNA表达水平的影响数据统计图。
图9为(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤小鼠的体重、肺脏器系数的影响数据统计图。
图10为(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤小鼠的肺组织中炎症因子TNF-α表达的影响数据统计图以及对肺组织病理的切片图。
图11为(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤小鼠的肺组织中炎症基因mRNA表达水平的影响数据统计图。
图12为(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤小鼠的肺干湿重比，肺泡灌洗液中TNF-α水平、总蛋白、各免疫髓样细胞比率的影响数据统计图。
图13为(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤小鼠的存活率的影响数据统计图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
脂多糖(LPS)购于碧云天生物技术有限公司，其他试剂为市售的分析纯试剂。细胞：RAW264.7巨噬细胞系购于中国典型培养物保藏中心。动物：ICR小鼠和C57BL/6J小鼠均购买于南京华创生物科技有限公司。试剂盒：TNF-α的ELISA试剂盒购于深圳达科为生物技术有限公司，RNA提取试剂盒和SYBR试剂均购自诺唯赞生物科技有限公司，引物购自金唯智生物科技有限公司，流式抗体购自南京福麦斯生物技术有限公司。
其中，巴拉苏酰胺衍生物(+)-3C、(+)-3C-20、(±)-3C-20、(+)-B001的合成参考中国专利申请CN110684027A制备。
其余巴拉苏酰胺类衍生物的制备方法为：
S1、称取3.53g(10mmol)式(+)-(II)化合物溶于30mL蒸馏水，加入30mL乙酸乙酯，冰浴下用1M HCl调节Ph至3～4，静置分层，水层用3×10mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用15mL饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，加入30mL DMF，并于冰浴下加入1.62g(10mmol)CDI，升至室温搅拌1h。搅拌下加入3.03g(30mmol)三乙胺和10mmol式(III)化合物，常温反应8h，反应结束后加入50mL蒸馏水，3×30mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用3×30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，加入10mL正己烷打浆，减压蒸干溶剂，所得固体用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得式(IV)化合物。
S2、室温下，于50mL茄形瓶中搅拌加入6.0mmol式(IV)化合物，0.744g(1.2mmol)三氟甲磺酸镱以及20mL无水乙腈，室温反应8h，浓缩，30mL二氯甲烷溶解剩余物，2×20mL饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，剩余物经柱层析纯化，得式(V)化合物。
S3、室温下，于50mL茄形瓶中将3mmol式(V)化合物溶于10mL乙腈，搅拌下依次加入0.690g(3.6mmol)EDCI、81mg(0.6mmol)DMAP和0.655g(3mmol)式(VI)化合物，搅拌反应3h，反应结束后浓缩，30mL二氯甲烷溶解剩余物，依次10mL饱和碳酸氢钠水溶液，10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩，剩余物经柱层析纯化，所得固体经V正己烷:V乙酸乙酯＝1:1重结晶，得式(I)化合物。
所得巴拉苏酰胺类衍生物的结构及相关数据如下：
1、(+)-B3a：C30H23F7N2O3，592.1597，White powder 1.39g,yield 78.1％,m.p.222.9-223.4℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600Hz,Chloroform-d)δ8.17(s,1H),7.56(d,J＝8.20Hz,2H),7.50(d,J＝8.13Hz,2H),7.42(d,J＝8.23Hz,2H),7.19(d,J＝7.99Hz,2H),7.06(td,J＝7.98,4.96Hz,1H),7.00(d,J＝8.01Hz,1H),6.76(dd,J＝11.41,7.76 Hz,1H),5.67(d,J＝11.14 Hz,1H),4.68(d,J＝11.18Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.51-3.37(m,2H),2.93(t,J＝7.72 Hz,2H),2.78-2.61(m,2H).
2、(+)-B3c：C31H26F6N2O4，604.1797，White powder 1.44 g,yield 79.5％,m.p.272.6-274.7℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.53(d,J＝8.15 Hz,2H),7.49(d,J＝7.91 Hz,2H),7.38(d,J＝8.15 Hz,2H),7.17(d,J＝7.96 Hz,1H),7.12(d,J＝8.73 Hz,1H),6.89(d,J＝2.25 Hz,1H),6.83(dd,J＝8.74,2.37 Hz,1H),5.66(d,J＝11.16 Hz,1H),4.68(d,J＝11.07 Hz,1H),3.98-3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.52-3.42(m,2H),3.40-3.35(m,1H),2.91(t,J＝7.63 Hz,2H),2.77-2.60(m,2H).
3、(+)-B3d：C30H23F7N2O3，592.1597，White powder 1.37 g,yield 76.9％,m.p.147.3-149.2℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ7.98(s,1H),7.59(d,J＝8.21 Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.39(d,J＝8.11 Hz,1H),7.30(d,J＝8.10 Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.16(d,J＝7.99 Hz,1H),6.96-6.85(m,2H),6.86-6.77(m,1H),5.70(d,J＝3.95 Hz,1H),4.47-4.46(m,1H),3.54-3.28(m,3H),2.99(t,J＝7.46Hz,1H),2.73-2.69(m,2H),2.62-2.43(m,2H).
4、(+)-B3e：C30H23BrF6N2O3，652.0796，White powder 1.58 g,yield 80.8％,m.p.226.1-227.3℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ8.07(s,1H),7.67(d,J＝1.51 Hz,1H),7.55(d,J＝7.90 Hz,2H),7.37(d,J＝8.20 Hz,2H),7.49(d,J＝8.08 Hz,2H),7.25(d,J＝1.80 Hz,1H),7.18(d,J＝8.01 Hz,2H),7.10(d,J＝8.52 Hz,1H),5.65(d,J＝11.13 Hz,1H),4.69(d,J＝11.15 Hz,1H),3.50-3.44(m,2H),3.39-3.36(m,1H),2.92(t,J＝7.63 Hz,2H),2.78-2.61(m,3H).
5、(+)-B3f：C30H23ClF6N2O3，608.1301，White powder 1.46 g,yield 79.8％,m.p.301.9-302.7℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.55(d,J＝8.22 Hz,2H),7.49(d,J＝8.08 Hz,2H),7.44(d,J＝8.49 Hz,1H),7.38(d,J＝8.23 Hz,2H),7.22(d,J＝1.63 Hz,1H),7.18(d,J＝7.98 Hz,2H),7.11(dd,J＝8.52,1.78 Hz,1H),5.66(d,J＝11.14 Hz,1H),4.6 8(d,J＝11.15 Hz,1H),4.01-3.97(m,1H),3.53-3.36(m,3H),2.92(t,J＝7.66 Hz,2H),2.78-2.61(m,2H).
6、(+)-B3g：C31H26F6N2O3，588.1848,White powder 1.38 g,yield 78.2％,m.p.189.1-190.5℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.55(d,J＝8.18 Hz,2H),7.49(d,J＝8.09 Hz,2H),7.41(dd,J＝12.91,8.20 Hz,3H),7.18(d,J＝8.01 Hz,2H),7.07(t,J＝7.28 Hz,1H),6.98(d,J＝7.10 Hz,1H),5.66(d,J＝11.15 Hz,1H),4.75(d,J＝11.12 Hz,1H),3.99-3.95(m,1H),3.58-3.53(m,1H),3.49-3.36(m,2H),2.93(t,J＝7.69 Hz,2H),2.79-2.62(m,2H),2.36(s,3H).
7、(+)-B3h：C37H30F6N2O4，680.2110,White powder 1.63 g,yield 79.7％,m.p.118.9-120.1℃,
(c 0.5,CH3OH)；1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.53(d,J＝8.2 Hz,2H),7.48(t,J＝7.7 Hz,4H),7.41-7.36(m,4H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.0 Hz,2H),7.12(d,J＝8.7 Hz,1H),7.07(d,J＝2.3 Hz,1H),6.91(dd,J＝8.7,2.4 Hz,1H),5.66(s,1H),5.11(s,2H),4.68(d,J＝11.1Hz,1H),3.97-3.90(m,1H),3.49-3.33(m,3H),2.91(t,J＝7.7 Hz,2H),2.76-2.60(m,2H).
8、(+)-c1：C31H26F6N2O3，588.18,White solid,78.3％yield,mp.234-236℃,[α]20D＝+13.6(c 0.5,CH3OH),1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝12.1,8.1Hz,3H),7.51(d,J＝8.1 Hz,2H),7.41(d,J＝8.1 Hz,2H),7.24(d,J＝3.8 Hz,2H),7.20(d,J＝8.0 Hz,2H),7.16(dd,J＝8.0,4.0 Hz,1H),5.87(d,J＝5.1 Hz,1H),5.70(d,J＝11.2 Hz,1H),4.80(d,J＝11.2 Hz,1H),4.00–3.92(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.51–3.39(m,5H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),2.78(dt,J＝15.6,7.7 Hz,1H),2.69–2.63(m,1H).
9、(+)-c2：C32H28F6N2O3，602.20,White solid,70.6％yield,mp.245-247℃,[α]20D＝+14.2(c 0.5,CH3OH),1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9 Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.1 Hz,2H),7.41(d,J＝8.2 Hz,2H),7.25(d,J＝5.7 Hz,1H),7.22(dd,J＝9.8,4.3 Hz,3H),7.18–7.14(m,1H),5.83(d,J＝4.7Hz,1H),5.68(d,J＝11.1 Hz,1H),4.77(d,J＝11.1 Hz,1H),4.02(dq,J＝14.6,7.2Hz,1H),3.95(dd,J＝12.8,3.8 Hz,1H),3.90(td,J＝14.5,7.2 Hz,1H),3.65–3.56(m,1H),3.4–3.39(m,2H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),2.79(dt,J＝15.5,7.6 Hz,1H),2.71–2.64(m,1H),1.03(t,J＝7.2 Hz,3H).
10、(+)-c3：C33H30F6N2O3，616.21,White solid,68.5％yield,mp.242-245℃,[α]20 D＝+17.3(c 0.5,CH3OH),1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.9 Hz,1H),7.55(d,J＝7.9 Hz,2H),7.51(d,J＝7.7 Hz,2H),7.40(d,J＝7.9 Hz,2H),7.27–7.19(m,4H),7.16(d,J＝7.4 Hz,1H),5.72(d,J＝5.0 Hz,1H),5.67(d,J＝11.0 Hz,1H),4.77(d,J＝11.0 Hz,1H),3.91(ddd,J＝15.7,15.1,7.5 Hz,2H),3.79–3.70(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.47–3.37(m,2H),2.96(t,J＝7.6 Hz,2H),2.84–2.76(m,1H),2.72–2.64(m,1H),1.64–1.57(m,1H),1.35(dd,J＝14.9,7.8 Hz,1H),0.81(t,J＝7.3 Hz,3H).
11、(+)-c4：C33H28F6N2O3，614.20,White solid，67.5％yield,mp.251-253℃,[α]20 D＝+16.2(c 0.5,CH3OH),1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.8 Hz,1H),7.52(dd,J＝22.0,8.1 Hz,4H),7.38(d,J＝8.1 Hz,2H),7.22–7.14(m,5H),6.16(s,1H),5.66(d,J＝11.2 Hz,1H),5.6–5.55(m,1H),4.75(d,J＝10.3 Hz,1H),4.69(d,J＝11.2 Hz,1H),4.55(ddd,J＝23.4,12.8,10.7 Hz,1H),4.48(d,J＝17.1 Hz,1H),4.36–4.26(m,1H),3.98–3.87(m,1H),3.68–3.55(m,1H),3.50–3.38(m,2H),2.93(t,J＝7.7 Hz,2H),2.81–2.59(m,2H).
12、(+)-c5：C35H33F6N3O5，689.23，得白色固体0.12g，收率为32.6％,mp.189-192℃,
(c 1,CH3OH),1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,3H),7.14–7.11(m,2H),5.87(s,1H),5.76(s,1H),5.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.73(d,J＝11.0Hz,1H),3.82(d,J＝10.5Hz,1H),3.48(dd,J＝13.7,8.3Hz,1H),3.31(ddd,J＝23.7,15.0,8.1Hz,2H),2.84(s,2H),1.42(s,9H).
13、(+)-D7a：C32H28F6N2O4，618.19,30mg白色固体，产率43.5％。m.p.239.6-242.1℃，
(c 0.5,MeOH)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.16(s,1H),7.56(dd,J＝23.5,8.9Hz,4H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(d,J＝3.5Hz,1H),6.85(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),5.60(d,J＝10.9Hz,1H),4.66(d,J＝10.3Hz,1H),4.13(q,J＝8.2Hz,2H),3.54–3.35(m,4H),2.91(t,J＝6.9Hz,2H),2.74–2.58(m,2H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H).
14、(+)-D7c：739.62,黄色固体94.1mg，产率74.9。m.p.225.2-227.9℃，
(c 0.5,CHCl3)；1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.54(s,1H),8.42–8.33(m,4H),7.53(d,J＝8.1 Hz,2H),7.47(d,J＝8.0 Hz,2H),7.38(d,J＝8.1 Hz,2H),7.30(d,J＝2.2 Hz,1H),7.11(dd,J＝13.9,8.3 Hz,3H),6.92(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.67(d,J＝11.2Hz,1H),4.71(d,J＝11.2 Hz,1H),3.90(t,J＝10.4 Hz,1H),3.39–3.28(m,3H),2.87(t,J＝7.8 Hz,2H),2.72–2.57(m,2H)./>
15、(+)-3C：C20H17F3N2O2，374.12，
(c 0.5,CHCl3)1H NMR(600Hz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.65(d,J＝8.27 Hz,2H),7.54(dd,J＝14.17,8.21 Hz,3H),7.34(dd,J＝6.92,4.17 Hz,1H),7.18(d,J＝7.94 Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.21(d,J＝9.34 Hz,1H),4.89(t,J＝9.83 Hz,1H),4.30(d,J＝10.25 Hz,1H),3.7-3.65(m,1H),3.28-3.18(m,2H).
16、(+)-B001：C19H17BrH2O2，385.25，
(c 0.5,CHCl3)1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.47(s,1H),7.66(d,J＝1.5 Hz,1H),7.50(t,J＝7.1 Hz,1H),7.36–7.23(m,4H),7.19–7.12(m,3H),5.82(d,J＝7.7 Hz,1H),4.97(dd,J＝7.7,7.0 Hz,1H),4.54(dd,J＝7.0,0.9 Hz,1H),3.61–3.47(m,2H),2.93(td,J＝7.1,2.2Hz,2H).
17、(±)-3C-20：C30H24F6N2O3，574.16，1H NMR(600 Hz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),7.57(d,J＝7.75 Hz,1H),7.51(dd,J＝20.54,7.99 Hz,4H),7.36(d,J＝8.10Hz,2H),7.23(d,J＝7.72 Hz,1H),7.20-7.15(m,4H),5.61(d,J＝11.23 Hz,1H),4.63(d,J＝11.21Hz,1H),3.90-3.85(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.37-3.29(m,2H),2.93(t,J＝7.71Hz,2H),2.78-2.61(m,2H).
18、(+)-3C-20：C30H24F6N2O3，574.16，1H NMR(600Hz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),7.55-7.52(m,3H),7.48(d,J＝8.18Hz,2H),7.38(d,J＝8.18Hz,2H),7.22(d,J＝7.47Hz,1H),7.18-7.12(m,4H),5.67(d,J＝11.20Hz,1H),4.73(d,J＝11.15Hz,1H),3.97-3.92(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.89(t,J＝7.47Hz,2H),2.75-2.58(m,2H).
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1巨噬细胞系炎症模型抗炎活性药物体外筛选
1、实验方法：
将RAW264.7细胞按1×10^5每孔点入96孔板内，等细胞密度为70％～80％时，将18个巴拉苏酰胺类衍生物分别用DMSO配置成10mM的工作液，然后以10μM的终浓度预处理小鼠单核巨噬细胞RAW264.7，3h后除空白组Control孔外均加入脂多糖LPS(100ng/mL)作用2h，收集上清备用，依据商品化ELISA试剂盒操作说明检测细胞上清中炎症因子TNF-α的表达水平。
2、实验结果：
结果参见表1和图1。
表1巴拉苏酰胺类衍生物对巨噬细胞系炎症模型的抗炎活性
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，#P<0.05，##P<0.05，###P<0.001。
由表及图的结果可见，脂多糖能显著造成巨噬细胞RAW264.7中炎症因子TNF-α的表达上调，大部分巴拉苏酰胺类衍生物具有良好的抗炎活性，能很好地抑制巨噬细胞中炎症因子的表达，其中(+)3C-20和(±)-3C-20在10μM浓度下，相较于其他衍生物具有更好的抗炎活性。
实施例2巴拉苏酰胺类衍生物的细胞毒性测试
1、实验方法：
将RAW264.7细胞按1×10^5每孔点入96孔板内，等细胞密度为70％～80％时，将18个巴拉苏酰胺类衍生物配置的10mM工作液按10μM的终浓度预处理RAW264.7细胞24h，CCK-8法测定细胞活力。
2、实验结果：
结果参见表2和图2。
表2巴拉苏酰胺类衍生物对RAW264.7细胞活力的影响
由表及图的结果可见，所有巴拉苏酰胺类衍生物在10μM下对RAW264.7细胞均未见明显毒性。
实施例3巨噬细胞系中炎症因子表达测定
1、实验方法：
将RAW264.7细胞按1×10^5每孔点入96孔板内，等细胞密度为70％～80％时，取(+)3C-20(0.1～80μM)预处理RAW264.7，3h后除Control孔外均加入脂多糖LPS(100ng/mL)作用2h，依据商品化ELISA试剂盒操作说明检测细胞上清中炎症因子TNF-α的表达水平；并且依据CCK-8试剂盒操作说明，测定(+)3C-20不同浓度给药下的细胞活力。
2、实验结果：
结果参见表3和图3。
表3不同浓度(+)3C-20对巨噬细胞TNF-α和细胞活力的影响
| 组别 | TNF-α占Model组百分比(％) | CCK-8占Model组百分比(％) |
| Control | 20.36±0.17 | 110.43±2.47 |
| Model | *100±0.43 | 100±1.53 |
| (+)3C-20(0.1μM) | 99.83±0.89 | 108.6±1.49 |
| (+)3C-20(0.5μM) | 98.13±1.56 | 106.11±2.44 |
| (+)3C-20(1μM) | 94.38±0.45 | 106.01±1.75 |
| (+)3C-20(2μM) | 88.59±2.07# | 106.41±3.04 |
| (+)3C-20(5μM) | 83.73±3.44### | 105.55±1.06 |
| (+)3C-20(10μM) | 51.19±1.33### | 96.64±1.45 |
| (+)3C-20(20μM) | 39.35±3.15### | 95.83±2.29 |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
由表及图的结果可见，脂多糖可引起巨噬细胞RAW264.7中炎症因子TNF-α表达的显著上调，(+)巴拉苏酰胺衍生物(+)3C-20具有良好的抗炎活性，能很好地抑制巨噬细胞中炎症因子TNF-α的表达，有效剂量为2μM～20μM。
实施例4巨噬细胞系炎症基因表达水平测定
1、实验方法：
将RAW264.7细胞按5×10^5每孔点入24孔板内，等细胞密度为70％～80％时，取(+)3C-20(20μM)预处理RAW264.7，3h后除Control孔外均加入脂多糖LPS(100ng/mL)作用2h，弃去上清，用Trizol(南京诺唯赞，R401-01)充分裂解板底细胞，根据其RNA提取说明书进行RNA提取，经逆转录成cDNA后，按95℃、5min，(95℃、10s，60℃、30s)×40个循环的扩增方法进行qPCR，最终以ΔCt进行统计计算。
2、实验结果：
结果参见表4和图4。
表4巴拉苏酰胺衍生物对巨噬细胞系炎症基因表达水平的影响
| 组别 | TNF-α变化倍数 | IL-1β变化倍数 | IL-6变化倍数 | COX-2变化倍数 |
| Control | 1±0.07 | 1±0.06 | 1±0 | 1±0.06 |
| Model | 14.72±0.7*** | 97.8±12.78*** | 43.73±7.27*** | 11.23±0.43*** |
| (+)3C-20(5μM) | 11.03±0.87 | 62.02±7.52# | 23.17±0.9# | 4.20±0.16## |
| (+)3C-20(10μM) | 6.00±1.96## | 28.51±0.4## | 16.09±0.24## | 3.95±0.9## |
| (+)3C-20(20μM) | 4.49±0.81## | 12.58±1.72### | 6.53±0.31## | 3.49±0.08### |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
由表及图的结果可见，脂多糖可引起巨噬细胞RAW264.7中炎症相关基因TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2的基因表达的显著上调，而巴拉苏酰胺衍生物(+)3C-20给药后能显著缓解这一上调趋势，且能剂量依赖性地抑制炎症基因地表达，即(+)3C-20具有良好的抗炎活性，有效剂量为5μM、10μM、20μM。
实施例5原代巨噬细胞系中炎症因子表达测定
1、实验方法：
(1)原代巨噬细胞(bone marrow derived macrophage，BMDMs)分取：将C57BL/6J小鼠脱颈椎处死并用75％乙醇全身浸泡消毒，置鼠板上仰卧状固定四肢，剪开后肢皮肤，于踝关节和股骨关节处剪断，剔去肌肉和膝关节；用1mL注射器吸取预冷的无血清DMEM冲洗骨髓，直至腿骨呈泛白状，冲洗液经200目滤膜过滤后收集进15mL离心管内，500×g离心5min，弃去上清，用1mL红细胞裂解液重悬细胞沉淀，裂红1min后，加入5mL DMEM终止裂红，经500×g离心5min后弃去上清，下层细胞用含10％ FBS的DMEM重悬过夜；将单核细胞离心收集后，用含20％ FBS的DMEM培养基重悬，并加入终浓度为25ng/mL的M-CSF，将细胞按6×10^5的密度点进96孔板，置于37℃、5％ CO2浓度的细胞孵箱内培养48h后每孔重新加入终浓度为25ng/mL M-CSF再培养48h后，单核细胞贴壁分化为巨噬细胞。
(2)原代巨噬细胞BMDMs中炎症因子表达测定：取(+)3C-20以终浓度(0.1μM、1μM、2.5μM、5μM)预处理BMDMs 3h，然后除Control孔外均加入脂多糖LPS(100ng/mL)作用3h，依据商品化ELISA试剂盒操作说明检测细胞上清中炎症因子TNF-α的表达水平；依据CCK-8试剂盒操作说明，测定(+)3C-20不同浓度给药下的细胞活力。
2、实验结果：
结果参见表5和图5。
表5不同浓度(+)3C-20对原代巨噬细胞TNF-α和细胞活力的影响
| 组别 | TNF-α占Model组百分比(％) | CCK-8占Model组百分比(％) |
| Control | 14.55±0.3 | 108.01±2.25 |
| Model | 100±2.91*** | 100±2.13 |
| (+)3C-20(0.1μM) | 88.17±7.91 | 100.35±3.74 |
| (+)3C-20(1μM) | 86.35±7.41 | 96.71±2.26 |
| (+)3C-20(2.5μM) | 62.94±8.54## | 97.49±1.35 |
| (+)3C-20(5μM) | 35.12±4.63### | 89.87±3.68 |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，##P<0.05，###P<0.001。
由表及图的结果可见，脂多糖可引起小鼠原代巨噬细胞BMDMs中炎症因子TNF-α表达的显著上调，巴拉苏酰胺衍生物(+)3C-20具有良好的抗炎活性，能很好地抑制巨噬细胞中炎症因子TNF-α的表达，在BMDMs上的有效剂量为2.5μM、5μM。
实施例6(+)3C-20改善脓毒症所致急性肺损伤的药效评价
1、体重及肺脏系数记录
动物给药分组：实验动物为雄性ICR小鼠，按体重随机分组，分为对照组、模型组、阳性药组、给药组；对照组、模型组腹腔注射溶媒(溶媒由DMSO：Kolliphor HS15：Saline按1：2：7配制)，阳性药组腹腔注射5mg/kg地塞米松(Dexamethasone，DEX)，给药组腹腔注射10mg/kg和50mg/kg的(+)3C-20，地塞米松和(+)3C-20均溶于上述的溶媒，并呈澄清透明状；连续给药3天，末次给药2h后除对照组腹腔注射等体积生理盐水，其余各组腹腔注射LPS(10mg/kg)。体重、肺脏器系数：第一天称重随机分组，连续3天给药前称重，统计小鼠生长状况；在第3天给药后2h腹腔注射LPS，6h后解剖小鼠取肺脏器并称重记录，结果参见表6和图6。
表6小鼠体重及肺脏系数
| 组别 | 体重(Day1) | 体重(Day2) | 体重(Day3) | 肺脏系数(％) |
| G1:Control | 25.05±0.2 | 25.86±0.21 | 26.14±0.37 | 0.631±0.009 |
| G2:Model | 25.58±1.11 | 25.52±1.13 | 25.89±1.04 | 0.746±0.01*** |
| G3:Dexamethasone(5mg/kg) | 25.11±0.52 | 26.23±0.38 | 26.97±0.45 | 0.649±0.01## |
| G4:(+)3C-20(10mg/kg) | 25.42±1.1 | 25.46±1.2 | 25.77±1.03 | 0.714±0.02 |
| G5:(+)3C-20(50mg/kg) | 25.34±0.57 | 26.16±1.22 | 27.01±1.08 | 0.672±0.014## |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，##P<0.01。
2、肺病理和血清炎症因子测定
在第3天腹腔注射LPS的6h后，眼眶收集全血，离心制备血清，-80℃冻存；用PBS灌流和多聚甲醛固定肺脏，固定的肺脏经脱水、石蜡包埋切片后进行苏木素-伊红(Hematoxylin-Eosin,H&E)染色；将血清用商品化TNF-αELISA试剂盒测试，组织病理结果及数据统计见图7和表7。
表7肺病理和血清炎症因子数据统计
| 组别 | 肺泡细胞占比面积(％) | 血清中TNF-α含量(％of Model) |
| G1:Control | 29.22±0.87 | 23.11±0.59 |
| G2:Model | 47.24±2.0* | 100±7.19*** |
| G3:Dexamethasone(5mg/kg) | 32.2±0.95# | 40.09±2.26### |
| G4:(+)3C-20(10mg/kg) | 38.68±3.73 | 78.38±11.32 |
| G5:(+)3C-20(50mg/kg) | 30.43±2.41# | 55.06±5.96### |
注：与空白组相比，*P<0.05，***P<0.001；与模型组相比，#P<0.05，###P<0.001。
3、肺组织炎症相关基因表达水平测定
取少量冻存的肺组织，充分研磨，依据RNA提取试剂盒操作说明，利用RT-PCR技术检测肺组织中炎症相关基因的表达，实验结果参见表8和图8。
表8肺组织中炎症相关基因的表达
| 组别 | TNF-α变化倍数 | IL-1β变化倍数 | IL-6变化倍数 | iNOS变化倍数 |
| G1:Control | 1±0.09 | 1±0.07 | 1±0.13 | 1±0.12 |
| G2:Model | 17.14±1.16*** | 23.27±2.96*** | 54.28±8.04*** | 14.31±1.82*** |
| G3:Dexamethasone(5mg/kg) | 6.09±0.82### | 8.65±1.04### | 40.56±7.55 | 2.61±0.39### |
| G4:(+)3C-20(10mg/kg) | 10.58±1.72## | 9.68±0.67 | 47.5±7.38 | 12.44±1.28 |
| G5:(+)3C-20(50mg/kg) | 5.55±0.86### | 10.13±1.72## | 13.73±1.56## | 5.42±1.02### |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
4、结果分析
各药物组给药后小鼠体重无明显变化，腹腔注射脂多糖6h后，小鼠肺脏脏器系数显著上调，血清和肺组织中的TNF-α明显增多，肺组织明显受损，肺组织中相关炎症基因表达水平显著上升；3C-20(50mg/kg)给药组相较于Model组，能显著下调肺脏系数作用，明显降低血清中TNF-α的表达释放，降低肺组织中相关炎症基因的表达，并对肺部病理损伤有显著的改善作用。
实施例7(+)3C-20改善肺部暴露于细菌内毒素所致急性肺损伤的药效评价
1、体重及肺脏系数记录
动物分组给药及造模：实验动物为雄性ICR小鼠，按体重随机分组，分为对照组、模型组、阳性药组、给药组；对照组、模型组腹腔注射溶媒(溶媒由DMSO：Kolliphor HS15：Saline按1：2：7配制)，阳性药组腹腔注射5mg/kg地塞米松，给药组腹腔注射10mg/kg和50mg/kg的(+)3C-20，地塞米松和(+)3C-20均溶于上述的溶媒，并呈澄清透明状；连续给药3天，末次给药2h后，用2.5％异弗烷麻醉小鼠，颈部消毒，切开颈部皮层，分离气管，除对照组气管内滴注(intratracheal instillation,it.)50μL Saline外，其余各组滴注50μL的10mg/mL的LPS(LPS溶于Saline)，剂量为20mg/kg，并缝合皮层，滴注LPS 6h后，处死小鼠，取血清和肺组织备用。体重、肺脏器系数：第一天称重随机分组，连续3天给药前称重，末次给药2h后，气管滴注50μL 20mg/kg的LPS，6h后解剖小鼠取肺脏器并称重，结果参见表9和图9。
表9小鼠体重及肺脏系数
| 组别 | 体重(Day1) | 体重(Day2) | 体重(Day3) | 肺脏系数(％) |
| G1:Control | 27.67±0.47 | 28.16±0.54 | 28.11±0.57 | 0.603±0.011 |
| G2:Model | 27.75±0.35 | 28.33±0.41 | 29.07±0.38 | 0.651±0.01*** |
| G3:Dexamethasone(5mg/kg) | 27.51±0.11 | 28.75±0.17 | 29.48±0.17 | 0.591±0.008## |
| G4:(+)3C-20(10mg/kg) | 27.67±0.38 | 27.44±0.43 | 27.93±0.53 | 0.656±0.007 |
| G5:(+)3C-20(50mg/kg) | 27.63±0.48 | 27.04±0.48 | 27±0.61 | 0.591±0.011### |
注：nsP＞0.05，***P<0.001，vs Control；##P<0.01，###P<0.001，vs LPS。
2、肺病理和血清炎症因子测定
在第3天气管内滴注LPS的6h后，一部分小鼠用PBS灌流和多聚甲醛固定肺脏右叶，另一部分小鼠解剖后取肺脏，液氮冷冻储存备用；固定的右肺经脱水、石蜡包埋切片后进行苏木素-伊红(Hematoxylin-Eosin,H&E)染色。将冻存的肺脏切取40mg，加入300μL RIPA裂解液，以45s启，15s停，60Hz频率匀浆4个循环，充分裂解后，经12000rpm 4℃离心，取上清经BCA蛋白测定试剂盒标定蛋白浓度并调齐，然后用商品化TNF-αELISA试剂盒测试各组肺组织匀浆中炎症因子TNF-α水平。结果参见表10和图10。
表10肺病理和血清炎症因子数据统计
| 组别 | 肺泡细胞占比面积(％) | 肺组织匀浆中TNF-α含量(％of Model) |
| G1:Control | 30.882±0.731 | 27.337±1.481 |
| G2:Model | 45.641±1.045*** | 100±9.29*** |
| G3:Dexamethasone(5mg/kg) | 34.322±2.452### | 54.882±6.836### |
| G4:(+)3C-20(10mg/kg) | 36.611±1.64### | 90.587±7.374 |
| G5:(+)3C-20(50mg/kg) | 32.805±0.814### | 61.408±6.525### |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，###P<0.001。
3、肺组织炎症相关基因表达水平测定
取少量冻存的肺组织，加入Trizol裂解试剂后充分研磨，依据RNA提取试剂盒操作说明抽提RNA，利用RT-PCR技术检测肺组织中炎症相关基因的表达，实验结果参见表11和图11。
表11肺组织中炎症相关基因的表达
| 组别 | TNF-α变化倍数 | IL-1β变化倍数 | IL-6变化倍数 | iNOS变化倍数 | COX-2变化倍数 |
| G1:Control | 1±0.22 | 1±0.13 | 1±0.13 | 1±0.18 | 1.07±0.12 |
| G2:Model | 20.06±1.38*** | 19.87±2.19*** | 28.55±2.55*** | 9.88±1.68*** | 2.8±0.49** |
| G3:Dexamethasone(5mg/kg) | 18.63±2.26 | 12.38±1.28## | 14.75±2.71### | 10.02±1.78 | 2.75±0.24 |
| G4:(+)3C-20(10mg/kg) | 13.32±0.94# | 13.04±1.24## | 17.12±2.28## | 4.56±0.4## | 2.05±0.38 |
| G5:(+)3C-20(50mg/kg) | 8.56±1.21### | 11.94±1.05## | 15.11±1.58### | 3.75±0.72## | 1.14±0.24## |
注：与空白组相比，***P<0.001；与模型组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。
4、结果分析
各药物组给药后小鼠体重无明显变化，气管内滴注脂多糖6h后，小鼠肺脏脏器系数显著上调，肺组织中的TNF-α水平明显增高，肺组织明显受损，肺组织中相关炎症基因表达水平显著上升；(+)3C-20(50mg/kg)给药组相较于Model组，能显著下调肺脏系数作用，明显降低肺组织中TNF-α的表达释放，降低肺组织中相关炎症基因的表达，并对肺部病理损伤有显著的改善作用。
实施例8(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤的改善效果
动物分组及给药：将50只雄性ICR小鼠按体重随机分为3组，分别为对照组、模型组和50mg/kg(+)3C-20组，药物配置、给药及造模方式同实施例7，连续预给药3天后，在末次给药2h后进行气管滴注LPS造模；一部分小鼠造模6h后直接处死取全肺称重作湿重，全肺经60℃烘烤24h后测其重量为干重，统计得各组干湿重比；其余小鼠造模6h后进行肺泡灌洗，收集肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)，其中灌洗流程为：小鼠处死后，仰面固定四肢，切开颈部皮肤，分离出气管并在适当位置切一小口，将针尖磨平的16G针头插入1cm深度，将气管与针梗扎紧作留置针，用1mL注射器吸取400μL预冷的PBS缓慢推入，抽吸两次，重复上述操作，合并回收的BALF，回收效率在70％～80％。将汇总的BALF经500×g 4℃离心5min，收集上清，用BCA试剂盒测定上清中总蛋白的含量水平以及根据商品化ELISA试剂盒操作说明检测BALF上清中炎症因子TNF-α的表达水平，结果参见表12和图12。
用100μL ACK Buffer(Thermo A10492裂红剂)BALF重悬离心后的底部沉淀，吹匀静置1min，用1mL FACS Buffer(含1％ FBS的PBS)终止裂红，500×g4℃离心5min，弃去上清，加入100μL FACS Buffer，加入1μL CD16/CD32 Fc Block抗体(1:100)，4℃避光孵育30min；加入1mL FACS Buffer，500×g 4℃离心5min，弃去上清，加入100μL FACS Buffer重悬，按1:300的比例加入各荧光染料(mCD45-PerCP-Cy5.5、mCD11b-FITC、mF4/80-APC、mLy6C-PE、mLy6G-BV421、FVS-780)，各荧光染料单染管也按上述比例制备，4℃避光孵育30min；加入1mL FACS Buffer重悬，500×g 4℃离心5min，弃去上清，再重复洗涤一次离心弃上清后，加入500μL 1％多聚甲醛避光固定30min，500×g4℃离心5min，弃去上清，加入200μL FACS Buffer重悬，4℃避光保存。上机前将染色后的细胞悬液用FACS Buffer稀释，转移至流式管按CytoFlex流式细胞仪操作规程进行检测；流式圈门策略：首选根据各单染管调节增益，适当调节补偿，其中CD45+，CD11b+，F4/80+为巨噬细胞，CD45+，CD11b+，Ly6G+为中性粒细胞，CD45+，CD11b+，Ly6C+为单核细胞，结果参见表12和图12。
表12(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤的改善效果
| 组别 | Wet/Dry ratio | BALF中TNF-α水平 | BALF中总蛋白水平 | Macrophage(％) | Neutrophil(％) | Monocyte(％) |
| Control | 4.3±0.15 | 11.92±0.34 | 52.71±3.55 | 0.29±0.1 | 2.64±0.85 | 1.06±0.59 |
| Model | 5.04±0.12*** | 100±0.04*** | 100±6.12*** | 2.87±0.48*** | 24.86±3.28*** | 5.61±0.25*** |
| (+)3C-20(50mg/kg) | 4.28±0.06### | 43.31±5.19### | 73.44±3.09## | 0.82±0.27## | 10.47±2.13## | 4.13±0.66 |
注：***P<0.001，vs Control；#P<0.05,##P<0.01，###P<0.001,vs Model,。
实验结果表明，气管内滴注脂多糖6h后，小鼠肺脏湿/干重比显著上调，肺泡灌洗液BALF中TNF-α和总蛋白水平均有显著升高，BALF中浸润的巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞也有显著上调；(+)3C-20(50mg/kg)给药组相较于Model组能显著下调小鼠肺湿/干重比，下调BALF中总蛋白和TNF-α水平，同时能减轻巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞的浸润。
实施例9(+)3C-20对气管滴注脂多糖引起急性肺损伤小鼠的存活率的影响
动物分组及给药：将45只雄性ICR小鼠按体重随机分为5组，分为对照组、模型组、阳性药地塞米松(5mg/kg)组、(+)3C-20(10mg/kg、50mg/kg)组，每组9只，药物配置、给药方式及造模方式同实施例7；以LPS气管滴注的时间点为0h，在4h、12h、16h、20h、24h、36h、48h、60h、72h时间点检查小鼠存活状态，并统计生存曲线，结果参见图13(其中，***P<0.001，vsLPS(20mg/kg))。
由图可见，50mg/kg(+)3C-20能显著提高LPS(20mg/kg it.)诱导的急性肺损伤模型小鼠的生存率。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种巴拉苏酰胺衍生物，其特征在于，所述巴拉苏酰胺衍生物具有式(I)结构：
其中，R为氢、卤素、C1～4烷基、C1～7烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；
R1为氢或
R2为氢、C1～4烷基、C2～5烯烷基；
且R、R1、R2不同时为氢。
2.根据权利要求1所述巴拉苏酰胺衍生物，其特征在于，R为氢、卤素、C1～3烷基、C1～5烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；R1为氢或
R2为氢、C1～3烷基、C2～3烯烷基；且R、R1、R2不同时为氢。
3.根据权利要求2所述巴拉苏酰胺衍生物，其特征在于，R为氢、卤素、甲烷基、乙氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；R1为氢或
R2为氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基；且R、R1、R2不同时为氢。
4.巴拉苏酰胺衍生物在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述巴拉苏酰胺衍生物具有式(I)结构：
其中，R为氢、卤素、C1～4烷基、C1～7烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；
R1为氢或
R2为氢、C1～4烷基、C2～5烯烷基。/>
5.巴拉苏酰胺衍生物在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，其特征在于，所述巴拉苏酰胺衍生物具有式(I)结构：
其中，R为氢、卤素、C1～4烷基、C1～7烷氧基、苄氧基或硝基取代苯甲酰氧基；R1为氢或
R2为氢、C1～4烷基、C2～5烯烷基。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述急性肺损伤由脓毒症引发。
7.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述急性肺损伤由细菌内毒素诱导。
8.根据权利要求5～7任一所述应用，其特征在于，所述急性肺损伤包括外周炎症所致的脓毒血症、炎性肺损伤、支气管哮喘、气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、肺心病、肺纤维化。
9.根据权利要求4或5所述应用，其特征在于，所述药物含有有效量的巴拉苏酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体。
10.根据权利要求4或5所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为肺或经鼻的吸入雾化剂、定量气雾剂或干粉吸入剂。
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|---|---|---|---|
| CN202310227402.4A CN116217579A (zh) | 2023-03-09 | 2023-03-09 | 一种巴拉苏酰胺衍生物及其在制备治疗急性肺损伤药物中的应用 |
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