CN1301168A - 治疗性二核苷酸和衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及P1－(胞苷5’－)－P4－(尿苷5’－)四磷酸及其盐、酯和酰胺,以及其高度稳定并为P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体的选择性刺激剂的配方。本发明的化合物用于治疗慢性阻塞性肺病,如慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化、以及预防由于不活动引起的肺炎,和诱导痰及使其被吐出。另外,由于它们清除残存粘液分泌物和激发纤毛经常摆动的一般作用,本发明的化合物也能用于治疗窦炎和中耳炎。

Description

治疗性二核苷酸和衍生物 介绍
技术领域
本发明涉及通过施用P1-(胞苷5’-)-P4-(尿苷5’-)四磷酸(CP4U)或其药物学上可接受的酯、酰胺或盐来提高残存粘液分泌物的水合作用，刺激粘蛋白的产生，和提高纤毛摆动频率，以增强分泌物清除的方法。
发明背景
美国有一千五百万慢性阻塞性肺病(COPD)病人，而且它是导致死亡的第六大疾病。它的特征是，通过肺中粘液分泌的残留，随着时间的过去，导致进行性肺机能障碍。许多诊断为COPD的病人有被称为慢性支气管炎(CB)的疾病，而每年有600,000个病人因CB的急性恶化而住院。囊性纤维化(CF)和原发性纤毛运动障碍(PCD)是被假设为COPD的相似临床症状的肺病例子。纤毛运动障碍，不论是原发性还是继发性，都导致仅能通过咳嗽除去的残存分泌物。由于粘纤毛清除机能减退，许多COPD病人用咳嗽来帮助清除残存的分泌物。
另一种以残存粘液分泌物累积为特征的疾病状态是窦炎。窦炎是典型的与上呼吸道感染相关的鼻窦炎症。它能作为急性或慢性病发生。它是本国最常抱怨的保健问题，影响估计三千一百万病人。(A.Moss和V.Parsons，国家健康统计中心，1986:66-7,DHHS出版号(PHS)86-1588(1985))。
中耳炎(OM)是主要折磨3岁以下儿童的中耳病毒或细菌感染。它常常是由通过鼻咽和咽鼓管传到中耳的上呼吸道感染引起的。每年为了诊断和治疗OM大约有25,000,000-50,000,000例医院探诊。在3岁时，大约75％的儿童可能已得过一次急性OM(J.Klein.临床感染性疾病19,823-33(1994))。用抗菌素适当治疗后，中耳中仍剩有积液，导致听觉损伤和可能的语言和认知发展延迟。提高清除中耳分泌物的能力可减少或根除中耳炎的显著后遗症。
另一种以残存分泌物为特征的疾病是肺炎。由于各种原因不活动的病人有得肺炎的极大危险。虽然对其特别警惕，而且进行了许多干预，每年仍有400,000个以上的病人患了具有显著发病率和死亡率的肺炎。需要插管和机械性送气的病人由于不活动和粘纤毛清除的降低，有患送气相关肺炎(VAP)的额外危险。在每年患VAP的超过100,000人中，VAP死亡率可达50％以上。
还有治疗上需要提高泪腺系统引流的情况。当泪腺系统未正常工作时，结果可能是过度流泪(泪溢)，粘液脓性释放和再发性泪腺炎。目前鼻泪管阻塞的治疗方法大多是有伤害性的手术程序，而研究者们已开始寻找非伤害性药物治疗方法。
泪分泌可通过和水合气道上皮相似的P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体-介导机制来从泪腺辅助组织中刺激出来。干眼病是由角膜前的泪膜不正常而产生的效果的通用术语，其特征是泪产生的减少或泪膜蒸发的加快，以及导致的眼表疾病。现在，干眼病的药物治疗还局限在施用人工泪(盐溶液)来临时重新湿润眼睛。然而，缓解是暂时的，需要频繁滴加。
正常的，粘液分泌物是通过粘纤毛清除(MCC)系统来除去的。MCC依靠三种成分的综合作用：1)杯状细胞和粘膜下腺的粘液分泌；2)上皮细胞上的纤毛运动，其推动粘液扫过腔体表面；和3)伴随控制水流入粘液的腔体上皮细胞离子运入或运出。
现在已知尿苷5’-三磷酸(UTP)等核苷磷酸介导MCC系统的所有成分。第一，已显示在体外，UTP能提高杯状细胞分泌粘液的速度和总量(M.Lethem等，美国呼吸道细胞分子生物学杂志，9,315-22(1993))。第二，已显示在体外，UTP能提高人气道上皮细胞纤毛摆动的频率(D.Drutz等，药物开发研究37(3),185(1996))。和第三，已显示在体外，UTP能提高Cl-的分泌，和因此来自气道上皮细胞的水分泌(S.Mason等，Br J，Pharmacol.103,1649-56(1991))。另外，设想UTP引起Ⅱ型肺泡细胞释放表面活性剂(Gobran.美国生理学杂志267,L625-L633(1994))对肺的最佳运转有贡献，而且可帮助使MCC最大化。已显示由于P2Y2受体刺激磷酸酶C,UTP能提高胞内Ca++(H.Brown，等，分子药物学，40,648-55(1991))。
UTP对粘纤毛升降系统的所有成分的介导导致正常志愿者中肺粘纤毛清除的提高，而且没有显著副作用(K.Oliver.等，Am J.Respir.Crit.CareMed.154,217-23(1996))。另外，UTP显著增强了PCD病人中咳嗽清除(用咳嗽来除去残存的分泌物)(P.Noone，等，Am J.Respir.Crit.Care Med.153,A530(1996))。也已显示二核苷酸，P1-P4-二(尿苷5’-)四磷酸，能提高正常健康志愿者中的痰产生的增加，表明MCC的增强。
由于证明了UTP提高残存粘液分泌物清除的能力，引起了申请人调查其它核苷磷酸来维持或提高疗效而提高稳定性。在该调查的过程中，发现CP4U，不像其它含胞苷的二核苷酸四磷酸C2P4，拥有对P2Y2和P2Y4受体惊人的能力。另外，观察到如其在生物制备物中的稳定性证明的，CP4U出乎意料的具有惊人的生物降解抗性。本发明根据CP4U生物稳定性提高所引起的在呼吸道治疗中的强大作用和持续性的提高。
发明简述
公开了一种在需要治疗的个体中通过水合粘液来增强分泌物清除，并提高纤毛摆动频率的方法。该方法包含施给病人式Ⅰ的化合物：
式Ⅰ或其药物学上可接受的盐、酯或酰胺。
还公开了式Ⅰ的化合物的新颖酯和酰胺。
式Ⅰ的化合物是高度稳定的，而且是P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体的选择性刺激剂；因此，它们可用于治疗慢性阻塞性肺病如慢性支气管炎、PCD、和囊性纤维化；它们还可用于治疗有患肺炎危险的不活动病人。另外，由于它们清除残存粘液分泌物和刺激纤毛摆动频率的一般作用，本发明的化合物可用来治疗窦炎和中耳炎。式Ⅰ的化合物还可用来促进有患肺癌、肺炎和其它感染性疾病的危险的病人吐出用于诊断的痰标本。另外，假定式Ⅰ的化合物能作为哮喘治疗的助剂。它们还能通过清除肺的粘液分泌物来提高运动员的表现。式Ⅰ的化合物还可用于伤口愈合。
发明详述
本发明提供了一种在需要该治疗的人中清除残存粘液分泌物并增强纤毛摆动频率的方法。该方法包含施给病人式Ⅰ的化合物。或其药物学可接受的盐、酯或酰胺。
包括其盐、酯和酰胺的式Ⅰ的化合物将在下文被称为“本发明化合物”。
本发明化合物包含药物学上可接受的盐，例如但不限于：钠或钾等碱金属盐；镁或钙等碱土金属盐；锰盐；或铵或四烷基铵盐，即，NX4 +(其中X是C1-4烷基)。药物学上可接受的盐是保留了母体化合物的所需生物活性，而没有毒物学影响的盐。本发明的盐包含单-，二-三-和四-价阳离子，它们含有单一的阳离子或混合的阳离子。
本发明还提供了本文公开的化合物的新颖酰化药物前体(如酯和酰胺)。本发明的优选酯包括羧酸酯(其中酯基团的非羰基部分选自正丙基、叔丁基、正丁基等直链或支链烷基、烷氧基烷基(如甲氧基甲基)、芳烷基(如苄基)、芳氧基烷基(如苯氧基甲基)、和芳基(如苯基))；磺酸酯，如烷基-或磺酸芳烷酯(如磺酸甲酯)；氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；二羧酸酯(如半琥珀酸酯)。磷酸酯还可以被C1-20醇或2,3-二(C6-24)酰基丙三醇等进一步酯化。这些酯中任何烷基基团含有1到18个碳原子，具体是1到4个碳原子。含有3-18个碳原子的烷基基团可以是饱和或未饱和的。任何存在于这些酯中的芳基基团优选包含被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或羟基任选取代的苯基。本发明上文提到的药物学上可接受的酰胺包括胞嘧啶氨基基团是酰胺形式的那些衍生物，例如NHCOR(其中R是C1-6烷基或芳基(如被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或羟基取代的苯基)。
本发明化合物是P2Y2和/或P2Y4嘌呤受体的高度选择性刺激剂；因此，它们可用于治疗包括人的患有慢性支气管炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性恶化、PCD、囊性纤维化等慢性阻塞性肺病的哺乳动物，以及预防由于不活动引起的肺炎。在纤毛受到损伤或缺失的例子中，本发明化合物增强咳嗽清除。另外，由于它们清除残存粘液分泌物和激发纤毛摆动频率的一般作用，本发明的化合物也能用于治疗哺乳动物，包括人中的急性或慢性窦炎和中耳炎。通过增强分泌物清除，化合物可用于在暴露于吸入性生物战争药剂前后的预防。它们还能用于在获得显像之前清除肺分泌物来增强肺显像。
由于其惊人提高的生物稳定性，本发明化合物提供了对于呼吸道治疗作用的提高的持续性。该稳定性的改善对治疗急性和慢性呼吸道疾病都提供了有利之处。
式Ⅰ化合物的酯和酰胺可用于治疗干眼或视网膜剥离等眼科疾病。它们也可用来提高泪腺系统引流。
虽然本发明化合物主要涉及治疗人，但它们也可用于兽医学目的，治疗其它哺乳动物如犬、猫和马。
本发明化合物可经口腔、局部、肠胃外，用吸入、喷雾、手术内、直肠或阴道给药，以含有常规无毒药物学可接受的载体、佐剂或载体的剂量单位配方施用。本文所用的术语“局部”包括贴剂、凝胶、霜、药膏、液体冲洗剂或鼻、眼或耳滴剂。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或滴注技术。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物学配方，其包含本发明的化合物和药物学可接受的载体。一种或多种本发明化合物可与一种或多种无毒的药物学可接受的载体或稀释剂或佐剂，而如需要与其它活性成分共同存在。这些载体的一种是糖，其中化合物可通过玻璃化被紧密地结合在基质中，或简单与载体混合(如乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇)或其它肺或气道传递的可接受成分。
本发明的化合物可单用或和DNAse或乙酰半胱氨酸等粘液水解酶一起，或与放射标记的物质一起施用。
含有本发明化合物的药物组合物可以是适合口服的形式，例如片剂、锭剂、水或油悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据任何本领域已知的制备药物组合物的方法制备，而且这些组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂，来提供药物学上一流和可口的制品。片剂含有混合了适于片剂生产的无毒性药物学上可接受赋形剂的活性组分。这些赋形剂可以是例如：碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠等惰性稀释剂；玉米淀粉或藻酸等成粒剂和崩解剂；淀粉、明胶和阿拉伯树胶等粘合剂；和硬脂酸镁、硬脂酸或滑石等润滑剂。片剂可以是未包衣或可通过已知技术包衣，来延迟崩解和胃肠道中的吸收，因而提供了在一段长时期内的持续作用。例如，可使用甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服配方还可作为硬明胶胶囊存在，其中将活性成分和诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固相稀释剂混合，或作为软明胶胶囊存在，其中将活性成分和水或油如花生油、液态石蜡或橄榄油等基质混合。
水性配方含有与适于生产的赋形剂混合的活性材料。这些赋形剂是悬浮剂，如：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和藻酸钠。分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂或丙炔化氧和脂肪酸的缩合产物，或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇部份酯的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部份酯的缩合产物。本领域的技术人员将认识到包含于上文一般描述的许多特异性赋形剂和湿润剂。水性配方还可含有一种或多种防腐剂，如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
用于通过加水制备水相混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。上文已提到的例子示范性说明了合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。也可存在其它赋形剂，如甜味、调味和着色剂。
本发明的化合物可以在灭菌基质中肠胃外施用。由所用载体和浓度而定，可使药物悬浮或溶解在载体中。有利的，局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等辅助剂也可溶在载体中。无菌注射制品可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬液。在可使用的可接受的载体和溶剂中有无菌水、盐溶液或林格氏溶液。
本发明化合物可以用给药于耳内、直肠内或阴道内施用的栓剂形式施用。可通过将药物和合适的无刺激赋形剂(在常温下是固体而在体温下是液体而且因此可在体内融化来释放药物)混合来制备组合物。这样的材料是可可油和聚乙二醇。
可通过手术内装置，用冲洗、灌洗、局部用、注射或其它本领域技术人员已知的方法来施用本发明化合物的溶液。
为了治疗呼吸道疾病，可用从大约10-7M到大约10-1M，优选10-5M到10-3M的浓度水平，或大约1-400mg剂量。为了眼科和窦用途，可用0.1到10.0％浓度。可以和载体物质混合生产单剂量剂型，其活性成分用量将视治疗的宿主和施药的具体模式而变化。然而可以理解，任何具体病人的特定剂量水平是由包括具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施药时间、施药途径和吸收、分散、代谢和排泄速率、联用的药物、以及经治疗的具体疾病类型和严重程度在内的各种因素而定的。
可通过例如但不限于羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺等缩合剂的活化使尿苷单-，二-，或三磷酸和胞苷单-，二-，或三磷酸缩合来形成所要的二核苷酸四磷酸(P1-(胞苷5’-)-P4-(尿苷5’-)四磷酸)；或通过缩合相似活化的胞苷单-，二-，或三磷酸和尿苷单-，二-，或三磷酸来制备本发明包括的化合物。类似程序得到(P1-(胞苷5’-)-尿苷5’-)四磷酸的N4-酰胺衍生物。用作起始材料的核苷磷酸可以是商业可购得的(Sigma)，也可以是通过本领域技术人员熟知的方法从相应的核苷制备的。相似的，当核苷不是商业可购得的，它们可通过修饰其它可购得的核苷，或通过从杂环或糖前体用本领域技术人员熟知的方法合成。
本领域技术人员将认识到，可使用其它合成方法来制备式Ⅰ化合物的药物学上可接受的盐和酰化药物前体。因此，可利用阳离子交换树脂来制备盐。可用例如将所要的羟基或氨基化合物和合适的酸(用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或其它合适缩合剂活化)，或和具有或不具有叔胺、季铵盐或无机碱等碱性催化剂的酸酐或酰氯反应来制备酯或酰胺。
本领域技术人员将认识到，如下文实施例证明的，可以改变起始材料并使用额外的步骤来产生本发明包含的化合物。在一些情况下，某些反应官能团的保护对实现一些上文的转化是必需的。一般的，对有机合成领域技术人员来说，对这些保护基团的需要，以及对结合和除去这些基团的条件是清楚的。
下文实施例将进一步说明本发明，但不用来将本发明范围限制在其描述的具体程序的范围和精神内。
实施例1
P1-(胞苷5’-)-P4-(尿苷5’-)四磷酸，季铵盐的制备
通过将尿苷5’-单磷酸的游离酸(Sigma)(3.0g)和三丁基氨(2.0mL)溶于DMF来制备尿苷5’-单磷酸三丁基铵盐的0.34M溶液。将尿苷5’-单磷酸三丁基铵盐的无水DMF溶液(5.6ml，1.89mmol,0.34M)在N2下加到10ml圆底烧瓶中，并加入羰基二咪唑(459mg,2.83mmol)，将溶液在25℃搅拌30分钟。加入由胞苷5’三磷酸三钠盐用Dowex 50H4树脂处理，然后加入用DMF中的三丁基胺处理制备的胞苷5’-三磷酸三丁基铵盐的DMF溶液，将反应混合物在65℃搅拌3小时。真空蒸发溶液，并用柱层析纯化两次(DEAE Sephadex:H2O→0.3M NH4HCO3梯度)。35℃真空浓缩纯组分，加入H2O，重新蒸发10次，获得白色固体(203mg):1HNMR(D2O,TMS)δ4.1(m,br,6H),4.2(m,4H),5.8(m,3H),5.95(m,1H),7.7(m,2H):31P NMR(D2O,H3PO4std)δ-22.4(m,2P),-10.6(m,2P)；C18H26N5O22P4(M-H)的准确质谱计算值=788.0020，测量值787.9985。
实施例2
P1-(胞苷5’-)-p4-(尿苷5’-)四磷酸，季铵盐的制备
将溶于水(5mL)的尿苷5’-三磷酸(UTP)三钠盐(5.86g,0.01mol)溶液放在BioRad AG-MP50强阳离子交换树脂柱(以其吡啶盐形式)(50ml床体积)上，并用蒸馏水(大约300mL)洗脱入含有三丁基胺(5.55g,0.03mol)的烧瓶中。将悬液和乙醇一起振荡，并将混合物放在冰箱中过夜。过滤溶液，来除去少量油状残余物，减压蒸发至干，使剩余物在0.08mm Hg，室温下干燥1小时。用2×20mL无水二甲基甲酰胺(DMF)在0.1mm Hg下蒸发干燥剩余物。用无水丙酮将得到的无水三丁基铵盐补充到100mL，得到储备溶液(UTP中0.1M)。将二环己基碳二亚胺(DCC)(Baker,1.0g,5.0mmol)加到一部分前面的UTP溶液(10mL,1mmol)中，将溶液在室温下搅拌30分钟。用过滤除去沉积的二环己基脲，用正己烷(100mL)抽提反应混合物，并将剩余物溶解在含重氢的无水二甲基亚砜(DMSO-d6,3.0mL)。将该尿苷5’-环偏磷酸(UcTP)加到胞苷5’-单磷酸(CMP)的三丁基铵盐(通过将三丁基胺(0.714mL,3mmol)加到CMP游离酸(Sigma,0.65g,2mmol)中)，50℃搅拌该悬液24小时制备。高真空下蒸发反应混合物过夜，将剩余物溶解在水中(5mL)，通过半制备性离子交换层析(Hamilton PRP X-100柱，用等度1.0M碳酸氢铵，8mL/min,30min洗脱，500微升多次注射)分离。31和37分钟之间洗脱出来的二核苷酸四磷酸：含有该产物的组分用水重复蒸发，并将剩余物冻干来得到白色固体的标题化合物(59mg)。1H NMR D2O,δppm(来自四甲基硅烷)：4.10-4.13(m,6H)4.17-4.26(m,4H)；5.815(d,J=7.8Hz,1H)；5.82(d,J=5.0Hz,2H)；6.082(d,J=7.7Hz,1H)；7.80(d,J=7.8Hz,1H)；7.91(d,J=8.2Hz,1H)。31P NMR(D2Oδppm(来自H3PO4):-22.45(m,2P)；-10.80(m,2P)。
实施例3
通过肌醇磷酸含量测定测量的药理测定学活性
通过对P2Y2和其它P2Y受体活性的肌醇磷酸试验表明了本发明化合物的药物学利用性。此为E.Lazarowski等，英国药物学杂志，116,1619-27(1995)描述的广泛使用的含量测定方法，将肌醇磷酸形成作为测量通过G-蛋白将化合物活化受体和磷脂酶C连接的活力的标准。
用E.Lazarowski等，英国药物学杂志，116,1619-27(1995)描述的肌醇磷酸测定测试了式Ⅰ化合物诱导P2Y1、P2Y2、P2Y4和P2Y6受体活性的活力。对于CP4U和所有含胞苷的二核苷酸C2P4的结果总结在下文表Ⅰ。
表Ⅰ：活性总结EC50’s(μmol)
   化合物    P2Y1    P2Y2    P2Y4    P2Y6
    C2P4     IA*     IA*     IA*     IA*
    CP4U     IA*     0.45     0.65     3.5
*IA=无活性(即30μM时无刺激剂活性)
在该试验中，CP4U和所有胞苷二核苷酸类似物C2P4比较，显示了对P2Y2和P2Y4受体的惊人活性。
实施例4
体内氯化物分泌的诱导促进疾病(病人将从运动和清除这些分泌物中获益)中增厚的气道粘液分泌物的水合作用。顶端非-CFTR氯通道的活化诱导氯离子和水流出，来帮助重新水合肺分泌物(Boucher，美国专利号5,292,498和Boucher等，美国专利号5,635,160和其中的参考文献)。
人鼻气道细胞中的氯化物分泌
从新鲜切下的人鼻手术标本上去隔离并分离气道上皮细胞(Yankaskas等，Am.Rev.Respir.Dis.132,1281-1287(1985))。将汇合单层培养在补充有F-12激素的培养基(Wu等，Am.Rev.Respir.Dis.132,311-320(1985))中的可渗透性胶原基质载体上。37℃培养细胞使其汇合。监视经上皮电阻的发展来测定细胞间紧密连接的形成。在肯定紧密连接形成后，将含有培养物的基质载体放在在改良Ussing室中。
将培养的人气道上皮和Krebs二碳酸Ringer[KBR(mM)140Na+,120Cl-5.2K+,25HCO3 -,2.4 HPO2- 4,0.4HPO4 -,1.1Ca2+,1.2Mg2+，和5.2葡萄糖]的粘膜下层浴放在Ussing室中。用KBr或高K+，低Cl-(HKLC)Ringers[(mM)40Na+,100K-,4.5Cl-，120葡萄糖酸酯,25HCO3-,2.4HPO2- 4,0.4HPO2- 4,1.1Ca2+,1.2Mg2+,和5.2葡萄糖]浸泡腔表面。
研磨聚碳酸酯Ussing室，来使之适合支持细胞生长的可渗透胶原质基质的塑料杯。监视了包括Isc，透皮电位差异和电阻的生物电性质。用数字式电压表(UNC Electronics,Chapel Hill,NC)测量了短路电流(Isc)，并绘在长图记录仪上。定期记录开路电位，在电压夹模式下，通过响应10mV电压脉冲的电流偏差监视电导。
记录了稳定的Isc基线，将氨氯吡咪(100μM)加到浸泡顶端表面的溶液中，来阻断钠吸收。这些条件下测量到的余量Isc是氯化物分泌的良好估计(Boucher等，J.Clin.Invest.78,1245-1252(1986)；Willumsen等，Am.J.Physiol.256,C226-233,C1033-1044,C1045-1053(1989))。在记录了稳定基线后，将试验化合物的溶液加到浸泡上皮培养物顶端表面的室中。记录Isc的改变。通过以0.5对数步骤累积加入更高浓度的试验化合物获得了对应浓度的曲线。
实施例4的图Ⅰ显示了人鼻上皮细胞中当在细胞表面培养基中加入U2P4或CP4U时，氯离子扩散电位的改变(ΔIsc，短路电位的改变)。结果显示在氯化物分泌测定中，CP4U大约比所有含尿苷的二核苷酸U2P4强10倍。图Ⅰ
Figure A9980642300131
实施例5人气道细胞上培育测量的代谢稳定性
测试了式Ⅰ化合物(CP4U)抵抗存在于培养人支气管(气道)上皮细胞被酶代谢的能力，并将结果和二核苷酸U2P4(P1,P4-二(尿苷5’-)四磷酸)和核苷三磷酸，UTP(尿苷5’-三磷酸)比较。使上皮细胞在ALⅠ-培养液的气-液界面上长成单层。对完全分化的细胞在KRB-Ringer溶液(pH7.2)中37℃用0.1mM核苷酸底物进行测定。在5,10,15,20,40和60分钟时取出气道表面液体的等分部分。通过煮沸和过滤该部分来停止代谢，用高效液相层析来分析样品，使用下列条件：C-18柱用55分钟10-100mM KH2PO4梯度和稳定的8mM四丁基硫酸氢铵和10％甲醇。
图Ⅱ中表示了结果。式Ⅰ的化合物CP4U，显示了和其它核苷酸，UTP和U2P4比较，出乎意料的稳定性。CP4U在60分钟内不被代谢。而UTP和U2P4分别被降解100和40％。
图Ⅱ
人支气管上皮细胞水解CP4U,U2P4和UTP的相对速率
Figure A9980642300141
在动物模型中测试了本发明主题的化合物(L.Allegra等，应用生理学杂志，55(3)726-730(1983)；J.R.Sabater等，Am.Respir.Crit.Care.Med.,154,341-345(1996))。当和载体对照比较时，雾状化合物刺激了气管粘液速率(TMV)。TMV是一根大气管中粘纤毛清除的量度。
现已用完整、清楚、精确的术语描述了本发明和制造与使用它的方式和过程，从而使本领域任何与之有关的技术人员能制造和使用它。可理解的是，可不违背如权利要求中列出的、本发明的精神和范围来产生本发明的前述优选例及其变体。为具体指出并清楚要求作为发明的主体，权利要求概括了本说明书。

Claims (15)

1．一种在需要治疗的哺乳动物中增强分泌物清除并提高纤毛摆动频率的方法，其特征在于，该方法通过给该哺乳动物式Ⅰ施用化合物：
式Ⅰ或其药物学上可接受的盐、酯或酰胺。
2．一种在哺乳动物中治疗慢性阻塞性肺病的方法，其特征在于，该方法通过施用有效量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物来增强分泌物清除和除尽。
3．一种在哺乳动物中治疗急性和慢性窦炎的方法，其特征在于，该方法通过施用有效分泌物清除量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
4．一种在哺乳动物中促使吐出深部痰标本的方法，其特征在于，该方法通过施用对促使样品吐出有效的一定量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
5．一种增强咳嗽清除的方法，其特征在于，该方法通过施用有效量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
6．一种增强肺显像的方法，其特征在于，该方法通过在获得显像前，施用对从肺清除分泌物有效的一定量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
7．一种预防肺炎的方法，其特征在于，该方法通过施用对增强分泌物清除有效的一定量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
8．一种治疗中耳炎的方法，其特征在于，该方法通过施用有效量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
9．一种增强清除吸入的生物战争药剂的方法，其特征在于，该方法通过施用有效量的权利要求1中所述的式Ⅰ化合物。
10．一种治疗干眼病的方法，其特征在于，该方法通过施用有效量的权利要求1中所述的式Ⅰ的酯或酰胺。
11．一种治疗视网膜剥离的方法，其特征在于，该方法通过施用有效量的权利要求1中所述的式Ⅰ的酯或酰胺。
12．一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含权利要求1中所述的式Ⅰ化合物或它的药物学可接受的盐、酯或酰胺，以及药物学上可接受的载体。
13．一种权利要求1中所述的式Ⅰ化合物的酰胺，其特征在于，该酰胺选自胞嘧啶氨基是NHCOR的衍生物，其中R是C1-6烷基、苯基或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基或羟基取代的苯基。
14．一种权利要求1中所述的式Ⅰ化合物的酯，其特征在于，该酯选自正丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苄基、苯氧基甲基、苯基、磺酸甲酯、L-缬氨酰、L-异亮氨酰或半琥珀酸酯。
15．P1-(胞苷-5’-)-P4-(尿苷5’-)四磷酸季铵盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923143A (zh) * 2014-04-10 2014-07-16 江西科技师范大学 一种合成双核苷四磷酸以及p2,p3-（双卤代）亚甲基双核苷四磷酸的方法

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319908B1 (en) 1996-07-03 2001-11-20 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof
US5763447C1 (en) 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US7223744B2 (en) * 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US6818629B2 (en) 1997-02-10 2004-11-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate
US7078391B2 (en) * 1997-02-10 2006-07-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating edematous retinal disorders
US6596725B2 (en) * 1997-02-10 2003-07-22 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of certain dinucleotides to stimulate removal of fluid in retinal detachment and retinal edema
NZ501696A (en) 1997-07-25 2001-08-31 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of sodium and ammonium salts of di(uridine 5')-tetraphosphate
US6548658B2 (en) * 1997-07-25 2003-04-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di-(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
TW593331B (en) 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
US6872710B2 (en) 1997-07-25 2005-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
EP2258183A1 (en) * 1998-12-22 2010-12-08 The University of North Carolina at Chapel Hill Compounds and uses for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
CA2376400A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
EP1191032B1 (en) * 1999-06-30 2003-11-26 Yamasa Corporation Dinucleotide crystals
US7241447B1 (en) * 1999-10-07 2007-07-10 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors and uses thereof
US6864243B1 (en) * 2000-05-12 2005-03-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating retinal degeneration with purinergic receptor agonists
WO2001091795A1 (fr) 2000-05-30 2001-12-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Promoteurs de l'extension de l'epithelium corneen
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7115585B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
JP2005508297A (ja) * 2001-06-25 2005-03-31 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド Ｐ２ｙプリン受容体作用物質による関節潤滑
EP1450820A4 (en) * 2001-11-06 2009-02-18 Inspire Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING AND PREVENTING INFLAMMATORY DISEASES
US7084128B2 (en) * 2002-01-18 2006-08-01 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing intraocular pressure
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US7435724B2 (en) * 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
CA2520028A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
US6984628B2 (en) * 2003-07-15 2006-01-10 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions comprising trefoil factor family peptides
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20050131224A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Cti Pet Systems, Inc. Method for preparing radiolabeled thymidine
GB0417886D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Univ Cardiff Method and means for enhanced pulmonary delivery
US7368439B2 (en) * 2005-06-15 2008-05-06 Bar - Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof
US7851456B2 (en) * 2005-06-29 2010-12-14 Inspire Pharmaceuticals, Inc. P2Y6 receptor agonists for treating lung diseases
EP1941883A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-09 Universität Heidelberg Use of sodium blockers for an early therapy of obstructive lung diseases
WO2010088191A1 (en) * 2009-01-27 2010-08-05 Teleflex Medical Incorporated Sputum dissolving suctioning solution for endotracheal and tracheostomy tubes
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
MX2015007797A (es) 2012-12-17 2015-10-05 Parion Sciences Inc Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida.
GEP20186903B (en) 2012-12-17 2018-10-25 Saiensis Ink Perion Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
WO2017155973A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 University Of Iowa Research Foundation Aav-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
WO2018132747A1 (en) 2017-01-13 2018-07-19 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding rna and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5900407A (en) * 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
US5837861A (en) * 1997-02-10 1998-11-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency
DE69834392T2 (de) * 1997-02-06 2007-02-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinukleotide und ihre verwendungen
US6060327A (en) * 1997-05-14 2000-05-09 Keensense, Inc. Molecular wire injection sensors
GB2342176B (en) * 1998-02-02 2001-05-02 Signature Bioscience Inc Method and apparatus for detecting molecular binding events

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923143A (zh) * 2014-04-10 2014-07-16 江西科技师范大学 一种合成双核苷四磷酸以及p2,p3-（双卤代）亚甲基双核苷四磷酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE232733T1 (de) 2003-03-15
JP4633927B2 (ja) 2011-02-16
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DE69905464D1 (de) 2003-03-27
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WO1999061012A2 (en) 1999-12-02
JP2002516273A (ja) 2002-06-04

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