CN116199799B - 光交联gsh/ros响应靶向的壳聚糖基药物载体及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于刺激响应药物载体技术领域，具体涉及一种光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体及制备方法和应用，本发明通过在香豆素单体上链接二硫键/单硫键及羧基基团合成香豆素双/单硫衍生物光敏单体，再将合成的香豆素双/单硫衍生物光敏单体溶于DMSO中，经过EDC·HCl和NHS的活化后，在超声下缓慢加入溶于去离子水中的甘草次酸改性的壳聚糖，获得的产物透析后冷冻干燥；将溶于DMSO中的药物滴加至冷冻干燥后的产物的水溶液中，持续搅拌，在365nm紫外光照下照射加固聚合，蒸干有机溶剂，获得了同时具有良好生物相容性和环境响应性的光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体。
Description
技术领域
本发明属于刺激响应药物载体技术领域，具体涉及一种光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体及制备方法和应用。
背景技术
光交联是一种有效调控合成光响应纳米水凝胶性质的策略，改善药物的包埋，实现合成稳定载药的纳米颗粒并在目标部位递送药物。水凝胶的光响应性通常是在系统中引入的相应官能团，光敏基团的选择对实现所需响应是至关重要的。为了制备交联的聚合物纳米颗粒，香豆素和肉桂酰基是最常用的分子。香豆素衍生物在溶液(高浓度)或固体状态下，在波长为350nm的紫外光照射下通过[2+2]-环加成进行光诱导的发生交联反应，生成环丁烯二聚体。
谷胱甘肽(GSH)的水平是区分肿瘤组织和健康组织的一个关键标志。具体来说，耐药肿瘤细胞质中的GSH浓度比健康组织中的GSH浓度大4倍。此外，肿瘤细胞内细胞质中GSH的水平为2～10mM，远高于细胞外基质(2～20μM)。因此，以基于氧化还原响应的纳米载体作为药物递送体系实现可控释放已受到广泛关注。基于氧化还原响应的纳米药物递送体系可以选择性地将治疗药物递在肿瘤细胞内进行释放，而降低药物无差别释放带来的副作用。
活性氧(ROS)在许多生理过程中如细胞信号和先天免疫起着关键性作用。然而ROS的过度表达会破坏生物大分子，引发疾病。在肿瘤组织中的ROS水平明显比正常组织高，正常组织的H2O2浓度严格控制在20nmol·L-1，而肿瘤组织由于过量H2O2的产生和累积，浓度急剧上升。另外，ROS水平在肿瘤细胞的增殖和转移期间也会出现升高。因此，利用病变组织高水平ROS的环境而设计ROS响应性药物载体可降低药物无差别释放带来的副作用。
甘草次酸(GA)是甘草的主要生物活性化合物之一。研究发现，甘草次酸(GA)具有皂苷类两亲性物质的结构特点，能与细胞膜上胆固醇或磷脂相互作用，因此其可以作为药物跨膜运输的理想载体材料。研究表明，肝癌细胞上的甘草次酸受体远远多于正常肝细胞，因此可作为纳米载体上的肝癌靶向。
现有技术中，缺少同时具有良好生物相容性和环境响应性的壳聚糖基药物载体。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体及制备方法和应用，该药物载体同时具有良好生物相容性和环境响应性。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
本发明提供一种光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体，该药物载体的分子结构如下：
其中，R为R1或R2，R与香豆素单体的连接键为-NH-；
R1为二硫键及羧基基团，分子结构如下：
R2为单硫键及羧基基团，分子结构如下：
本发明还提供上述壳聚糖基药物载体的制备方法，包括如下步骤：
1)甘草次酸改性的壳聚糖的合成：
先将甘草次酸(GA)用EDC·HCl、NHS进行活化，然后滴加到壳聚糖溶液中在60℃下反应一段时间，在蒸馏水中透析，除去残留的水溶性杂质后冷冻干燥，得到的甘草次酸改性的壳聚糖粗品经无水乙醇洗涤后于60℃真空干燥，得到甘草次酸改性的壳聚糖，记为CS-GA；
2)光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体的制备：
将香豆素衍生物单体溶于DMSO中，并用EDC·HCl：NHS进行活化，得到活化后的香豆素衍生物单体；其中，香豆素衍生物单体为香豆素双硫衍生物单体或香豆素单硫衍生物单体；
将CS-GA溶于去离子水中，得到CS-GA溶液；
将活化后的香豆素衍生物单体缓慢滴加至CS-GA溶液中，持续超声，经透析后冷冻干燥，获得光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体。
进一步地，步骤1)中，甘草次酸(GA)、EDC·HCl、NHS的质量比1：0.5～2：0.5～2。
进一步地，步骤2)中，香豆素衍生物单体、EDC·HCl、NHS的质量比1：0.5～2：0.5～2。
进一步地，步骤2)中，CS-GA溶液的浓度为1mg/mL。
进一步地，所述香豆素衍生物单体的合成方法为：
a)将间苯二酚和乙酰乙酸乙酯按配比混合得到的混合溶液缓慢滴加至0～5℃的浓硫酸中，在室温搅拌反应过夜；混合物倒入碎冰析出，过滤和用乙醇结晶得到化合物(1)，反应式如下：
b)将化合物(1)与K2CO3和KI按配比溶于DMF中，加热至100℃后加入6-氯代-1-己醇溶液，回流过夜；旋蒸除去溶剂后，用去离子水清洗残余固体后真空干燥，然后通过硅胶纯化得到化合物(2)，反应式如下：
c)当香豆素衍生物单体为香豆素双硫衍生物单体时：
将3,3二硫代二丙酸(DTDP)在乙酰氯中65℃回流后旋蒸，去除残留的乙酰氯，真空干燥得到化合物(3)，反应式如下：
将化合物(2)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，加入一定量的化合物(3)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)；溶解后加入三乙胺；在35℃温度下反应一段时间后，旋蒸去除溶剂，用0.1MHCl洗涤固体去除三乙胺和DMAP后，用二氯甲烷萃取，真空干燥，在硅胶上纯化得到化合物香豆素双硫衍生物单体(4)，反应式如下：
当香豆素衍生物单体为香豆素单硫衍生物单体时：
将化合物(2)溶解在干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，加入一定量的硫代羟基乙酸酐和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)；溶解后加入三乙胺；在35℃温度下反应一段时间后，旋蒸去除溶剂，用0.1MHCl洗涤固体去除三乙胺和DMAP后，用二氯甲烷萃取，真空干燥，在硅胶上纯化得到化合物香豆素单硫衍生物单体(5)，反应式如下：
进一步地，步骤a)中，间苯二酚和乙酰乙酸乙酯的质量比为1:1。
进一步地，步骤b)中，化合物(1)、K2CO3、KI的质量比为1：3：0.2。
进一步地，合成香豆素双硫衍生物单体的过程中，化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1；合成香豆素单硫衍生物单体的过程中，化合物(2)和硫代羟基乙酸酐的摩尔比为1:1。
本发明还提供壳聚糖基药物载体在抗肿瘤化药装载方面的应用，将溶于DMSO中的抗肿瘤化药滴加至壳聚糖基药物载体的水溶液中，持续搅拌，在紫外光照下照射下聚合，蒸干有机溶剂，实现抗肿瘤化药的装载；其中，所述抗肿瘤化药为亲水或疏水抗肿瘤化药。
本发明的有益效果是：
本发明将合成的香豆素双硫衍生物光敏单体或单硫衍生物单体溶于DMSO中，经过EDC·HCl和NHS的活化后，在超声下缓慢加入溶于去离子水中的甘草次酸改性的壳聚糖，获得的产物透析后冷冻干燥；将溶于DMSO中的药物滴加至冷冻干燥后的产物的水溶液中，持续搅拌，在365nm紫外光照下照射加固聚合，蒸干有机溶剂，获得了同时具有良好生物相容性和环境响应性的光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1中所制备7-羟基-4-甲基香豆素的核磁谱图；
图2为实施例2中所制备化合物(2)的核磁谱图；
图3为实施例3中所制备香豆素双硫衍生物单体的核磁谱图；
图4为实施例4中所制备香豆素单硫衍生物单体的质谱图；
图5为实施例5中改性壳聚糖纳米颗粒的粒径分布示意图；
图6为实施例5中空白纳米载体的细胞毒性示意图；
图7为实施例5中GSH响应的药物释放示意图；
图8为实施例5中靶向和非靶向载药纳米载体对HepG2的细胞毒性示意图；
图9为实施例6在不同H2O2浓度下药物释放速率示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种包含光交联光敏单体的GSH/ROS响应的靶向壳聚糖基药物载体，该药物载体是在香豆素单体上链接羟基的7-羟基-4-甲基香豆素单体，具体是在7-羟基-4-甲基香豆素单体链接二硫键及羧基基团，或者在7-羟基-4-甲基香豆素单体链接单硫键及羧基基团。
本发明中，壳聚糖经甘草次酸改性。经甘草次酸改性的壳聚糖与具有二硫键及羧基基团的7-羟基-4-甲基香豆素单体链接，或者经甘草次酸改性的壳聚糖与具有单硫键及羧基基团的7-羟基-4-甲基香豆素单体链接。
将合成的具有GSH响应的光敏单体、EDC、NHS按质量比1：0.5～2：0.5～2混合搅拌后，缓慢滴加至经甘草次酸改性的壳聚糖水溶液中，持续超声，产物经经过透析后冷冻干燥。将溶于DMSO中的抗肿瘤化药滴加至冷冻干燥产物的水溶液中，持续搅拌，在紫外光照下照射下聚合，蒸干有机溶剂。所述的抗肿瘤化药可以是亲抗肿瘤化药，也可以是疏水抗肿瘤化药。
本发明的具体实施例如下：
实施例1
7-羟基-4-甲基香豆素的合成：将25mmol间苯二酚溶于30mmol乙酰乙酸乙酯溶液中，在0～5℃条件下，缓慢将其滴加至浓硫酸中，在室温搅拌反应过夜。混合物倒入碎冰析出，然后过滤和用乙醇结晶最终得到化合物7-羟基-4-甲基香豆素，相关表征数据如图1所示。
实施例2
将0.88g 7-羟基-4-甲基香豆素和2.07g K2CO3及0.0176g KI溶于DMF中，加热至100℃后加入0.82g 6-氯代-1-己醇回流过夜，旋蒸除去溶剂后用去离子水清洗残余固体，真空干燥后在硅胶上纯化得到化合物(2)，相关表征数据如图2所示。
实施例3
将5g 3,3二硫代二丙酸加入乙酰氯中在65℃下回流2h。旋蒸掉大部分乙酰氯后，将溶液预注入过量的乙醚中，以去除残留的乙酰氯，真空干燥得到化合物(3)。将0.1g化合物(3)和0.442g N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)溶于含1g化合物(2)的二甲基甲酰胺中化合物(2)由实施例2提供；再加入0.65mL三乙胺在35℃下反应24小时后，旋蒸去除溶剂，用0.1M HCl洗涤固体，去除三乙胺和DMAP后用二氯甲烷萃取，真空干燥，然后在硅胶上纯化得到最终产物化合物香豆素双硫衍生物单体(4)，相关表征数据如图3所示。
实施例4
化合物(2)由实施例2提供，将1g化合物(2)溶解在20mL干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，加入0.7g硫代羟基乙酸酐和0.442g N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)。待所有物质完全溶解后，加入0.65mL的三乙胺。反应在35℃下进行24小时。旋蒸去除溶剂，用0.1M HCl洗涤固体去除三乙胺和DMAP后用二氯甲烷萃取，真空干燥，然后在硅胶上纯化EA:DCM(1:10v/v)得到最终产物化合物香豆素单硫衍生物单体(5)，相关表征数据如图4所示。
实施例5
将GA溶于PBS(pH 5.5)中，加入EDC·Cl、NHS进行活化，然后将活化好的GA溶液滴加到壳聚糖溶液中在60℃反应24h。透析除去残留的水溶性杂质，冷冻干燥，无水乙醇洗涤后于60℃真空干燥，得到CS-GA后，将用EDC·HCl和NHS(1：1.2：1)活化后的2mg/mL香豆素双硫衍生物单体(实施例3制备得到)缓慢滴加至将1mg/mL CS-GA溶液中，持续超声，产物冷冻干燥后溶于水中，持续搅拌。在365nm紫外光照下照射加固聚合形成具有良好生物相容性的纳米颗粒，粒径分布见图5，细胞毒性见图6，得到双硫光敏改性壳聚糖。
将双硫光敏改性壳聚糖溶于水中，将阿霉素溶于DMSO中，然后将其滴加至改性壳聚糖溶液中，持续搅拌，在365nm紫外光照下照射加固聚合。在含有不同浓度的GSH溶液中检测药物释放，见图7，细胞毒性见图8，表明其具备肝癌细胞靶向性。
实施例6
参照实施例5制备单硫光敏改性壳聚糖。将单硫光敏改性壳聚糖溶于水中，将阿霉素溶于DMSO中，然后将其滴加至改性壳聚糖溶液中，持续搅拌，在365nm紫外光照下照射加固聚合。在含有不同浓度的H2O2溶液中检测药物释放，见图9。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体，其特征在于，该药物载体的分子结构如下：
其中，R为R1或R2，R与香豆素单体的连接键为-NH-；
R1为二硫键及酯基基团，分子结构如下：
R2为单硫键及酯基基团，分子结构如下：
2.如权利要求1所述的壳聚糖基药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)甘草次酸改性的壳聚糖的合成：
先将甘草次酸用EDC·HCl、NHS进行活化，然后滴加到壳聚糖溶液中在60℃下反应一段时间，在蒸馏水中透析，除去残留的水溶性杂质后冷冻干燥，得到的甘草次酸改性的壳聚糖粗品经无水乙醇洗涤后于60℃真空干燥，得到甘草次酸改性的壳聚糖，记为CS-GA；
2)光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体的制备：
将香豆素衍生物单体溶于DMSO中，并用EDC·HCl：NHS进行活化，得到活化后的香豆素衍生物单体；其中，香豆素衍生物单体为香豆素双硫衍生物单体或香豆素单硫衍生物单体；
将CS-GA溶于去离子水中，得到CS-GA溶液；
将活化后的香豆素衍生物单体缓慢滴加至CS-GA溶液中，持续超声，经透析后冷冻干燥，获得光交联GSH/ROS响应靶向的壳聚糖基药物载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，甘草次酸、EDC·HCl、NHS的质量比1：0.5～2：0.5～2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，香豆素衍生物单体、EDC·HCl、NHS的质量比1：0.5～2：0.5～2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，CS-GA溶液的浓度为1mg/mL。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述香豆素衍生物单体的合成方法为：
a)将间苯二酚和乙酰乙酸乙酯按配比混合得到的混合溶液缓慢滴加至0～5℃的浓硫酸中，在室温搅拌反应过夜；混合物倒入碎冰析出，过滤和用乙醇结晶得到化合物(1)，反应式如下：
b)将化合物(1)与K2CO3和KI按配比溶于DMF中，加热至100℃后加入6-氯代-1-己醇溶液，回流过夜；旋蒸除去溶剂后，用去离子水清洗残余固体后真空干燥，然后通过硅胶纯化得到化合物(2)，反应式如下：
c)当香豆素衍生物单体为香豆素双硫衍生物单体时：
将3,3二硫代二丙酸在乙酰氯中65℃回流后旋蒸，去除残留的乙酰氯，真空干燥得到化合物(3)，反应式如下：
将化合物(2)溶解在干燥的DMF中，加入一定量的化合物(3)和DMAP；溶解后加入三乙胺；在35℃温度下反应一段时间后，旋蒸去除溶剂，用0.1M HCl洗涤固体去除三乙胺和DMAP后，用二氯甲烷萃取，真空干燥，在硅胶上纯化得到化合物香豆素双硫衍生物单体(4)，反应式如下：
当香豆素衍生物单体为香豆素单硫衍生物单体时：
将化合物(2)溶解在干燥的DMF中，加入一定量的硫代羟基乙酸酐和DMAP；溶解后加入三乙胺；在35℃温度下反应一段时间后，旋蒸去除溶剂，用0.1M HCl洗涤固体去除三乙胺和DMAP后，用二氯甲烷萃取，真空干燥，在硅胶上纯化得到化合物香豆素单硫衍生物单体(5)，反应式如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，间苯二酚和乙酰乙酸乙酯的质量比为1:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中，化合物(1)、K2CO3、KI的质量比为1：3：0.2。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中，合成香豆素双硫衍生物单体的过程中，化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1；合成香豆素单硫衍生物单体的过程中，化合物(2)和硫代羟基乙酸酐的摩尔比为1:1。
10.如权利要求1所述的壳聚糖基药物载体在制备抗肿瘤化药装载的载体方面的应用，其特征在于，将溶于DMSO中的抗肿瘤化药滴加至壳聚糖基药物载体的水溶液中，持续搅拌，在紫外光照下照射下聚合，蒸干有机溶剂，实现抗肿瘤化药的装载；其中，所述抗肿瘤化药为亲水或疏水抗肿瘤化药。
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