CN116139344B - 一种促进成骨细胞生成的骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
一种促进成骨细胞生成的骨修复材料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含有红花黄色素与槲皮素的药物组合物及其在制备促进成骨细胞生成的骨修复材料中的应用,本发明还公开了一种促进成骨细胞生成的骨修复材料及其制备方法。槲皮素可抗炎,减少植入水凝胶的炎症反应,红花黄色素能促进血管生成,同时促进成骨细胞分化,二者联用将更有利于骨修复。本发明将槲皮素直接分散在水凝胶中,随着水凝胶的降解而释放,释药速度比较快,能够在治疗前期即发挥抗炎作用;而由于静电纺丝纤维的缓释作用,使红花黄色素缓慢释放,从而延长骨修复的作用时间并提高其疗效。
Description
技术领域
本发明涉及骨修复材料,具体涉及一种含有红花黄色素与槲皮素的药物组合物及其在制备促进成骨细胞生成的骨修复材料中的应用。本发明还涉及一种促进成骨细胞生成的骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损是指骨质发生缺如或丢失,例如骨质破坏和骨坏死。临床上,骨缺损的治疗需要进行骨移植或骨替代材料填充。体外构建具有生理功能的替代材料是骨组织工程的研究重点,通过替代材料不仅能修复缺损的组织,使之能够补偿或代替组织、器官相关功能活动,同时,良好的替代材料不仅要有与骨组织相近的机械性能和生物特性,并且材料来源要广泛,价格低廉容易获取,能更好满足临床需求。总之,骨修复材料具有很好的发展应用前景。
在骨修复过程中,骨损伤部位很容易出现炎症,炎症会导致骨修复疗效下降,为此临床上都需要在骨修复过程中服用抗炎药物。槲皮素是一种黄酮类化合物,广泛存在于蔬菜和水果中,是一种极好的自由基清除化合物,具有抗氧化应激、抗炎等多种作用,可以降低与氧化应激相关的OA、类风湿性关节炎等慢性疾病的风险。而槲皮素的给药方式在研究中多以口服为主,生物利用度较低,故应与组织工程相结合,将药物直接作用于病损部位,提高其生物利用度。
红花黄色素是从红花的花瓣中提取出的天然黄色素,为查耳酮类化合物。研究发现红花黄色素不仅具有耐高温、耐高压、耐低温、耐光、耐酸、耐还原和抗微生物等优点,而且还有扩张冠状动脉、抗氧化、保护心肌、降血压、免疫抑制和脑保护等多种药理功能。
聚乳酸(polylactic acid,PLA)又称聚丙交酯,是以乳酸为主要原料的聚合物。PLA可以生物降解,是目前应用广泛的绿色高分子材料。PLA还具有良好的生物相容性、耐热性、可塑性,因此用途十分广泛。PLA及其聚合物也参与药物载体的制备,在促进骨愈合、防止皮肤疤痕、治疗炎症疾病、肿瘤的化疗等方面也发挥了重要的作用。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种含有红花黄色素与槲皮素的药物组合物。其中,槲皮素可抗炎,能减轻人体植入水凝胶后发生的炎症反应,红花黄色素能促进血管生成,同时促进成骨细胞分化,因此将二者联用后能产生协同效应更有利于骨修复。
本发明的第二个目的是提供所述的药物组合物在制备促进成骨细胞生成的骨修复材料中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种促进成骨细胞生成的骨修复材料,该材料含有所述的药物组合物。
进一步地,所述骨修复材料是一种水凝胶,所述水凝胶是由羧甲基壳聚糖、纺丝纤维片段与氧化海藻酸钠通过希夫碱反应交联而得,所述槲皮素分散于水凝胶中,所述纺丝纤维片段是由天然高分子材料经静电纺丝并与氨解剂反应后得到的截短的氨基化纺丝纤维,且所述红花黄色素负载于纺丝纤维片段中,所述天然高分子材料为聚乳酸或聚乙醇酸或聚己内酯;所述氨解剂为1,6-己二胺或乙二胺或丙二胺或丁二胺。
更进一步地,所述氧化海藻酸钠是将海藻酸钠用高碘酸钠氧化后得到的产物。
本发明通过合适的手段将槲皮素均匀分散在水凝胶中且位于纺丝纤维片段的外部,能随着水凝胶的降解而释放;而由于静电纺丝纤维的缓释作用,使红花黄色素缓慢释放。槲皮素释放速度比红花黄色素快,能够在治疗前期发挥抗炎作用,并延长红花黄色素骨修复的作用时间并提高其疗效。
本发明的第四个目的是提供一种制备所述骨修复材料的方法,包括以下步骤:
(1)将天然高分子材料分散于有机溶剂中,搅拌后制成纺丝液;将红花黄色素分散入纺丝液中,配制成含1-10%红花黄色素的纺丝液,然后将含红花黄色素的纺丝液进行静电纺丝制成纺丝纤维;将纺丝纤维剪成小块,置于含氨解剂的异丙醇溶液中,加热至25-45℃,搅拌反应1-3h后离心,将固体洗涤,干燥,得到载红花黄色素的纺丝纤维片段;
(2)将海藻酸钠、高碘酸钠分别溶解配成溶液,然后按海藻酸钠与高碘酸钠质量比1:1-1.5的比例,将高碘酸钠溶液滴加入海藻酸钠溶液中进行反应,将反应液透析除杂,干燥,得氧化海藻酸钠;
(3)将羧甲基壳聚糖溶于磷酸缓冲液中,加入步骤1)所得的纺丝纤维片段、槲皮素并搅拌均匀,然后加入步骤2)所得的氧化海藻酸钠,搅拌至形成水凝胶。
优选地,所述氨解剂在异丙醇溶液中的质量浓度为6-10%。
优选地,所述羧甲基壳聚糖:纺丝纤维片段:氧化海藻酸钠的质量比为(0.5-2):(0.05-0.5):(1-5)。
进一步优选地,所述羧甲基壳聚糖:纺丝纤维片段:氧化海藻酸钠的质量比为1:0.1:2。
优选地,所述槲皮素占水凝胶质量百分比的0.1-1%。
本发明使用聚乳酸静电纺丝纤维为载体材料,通过负载红花黄色素并进行氨解改性再与分散有槲皮素的羧甲基壳聚糖溶液在无毒交联剂作用下形成水凝胶,以实现两种药物的时序释放,使二者发挥协同作用更好地促进成骨细胞生成并进行骨修复治疗。
根据本发明的一个具体实施例,其中一种较佳的制备方法如下:
(1)将聚乳酸分散于二氯甲烷中,搅拌后制成聚乳酸浓度为10%(wt%)的纺丝液;将红花黄色素分散入纺丝液中,配制成红花黄色素浓度为2%(wt%)的纺丝液,然后将含红花黄色素的纺丝液进行静电纺丝制成纺丝纤维,设定推注速度为0.5mm/min,接受距离为15cm,纺丝电压为15kv;将纺丝纤维剪成小块,置于含6%(wt%)1,6-己二胺的异丙醇溶液中,加热至35℃,搅拌反应3h后离心,将固体洗涤,干燥,得到载红花黄色素的纺丝纤维片段;
(2)将海藻酸钠、高碘酸钠分别溶解配成溶液,然后按海藻酸钠与高碘酸钠质量比1:1.2的比例,将高碘酸钠溶液滴加入海藻酸钠溶液中进行反应,将反应液透析除杂,干燥,得氧化海藻酸钠;
(3)将羧甲基壳聚糖溶于磷酸缓冲液中,加入步骤1)所得的纺丝纤维片段、槲皮素并搅拌均匀,然后加入步骤2)所得的氧化海藻酸钠,搅拌至形成水凝胶,所述羧甲基壳聚糖:纺丝纤维片段:氧化海藻酸钠的质量比为1:0.1:2,所述槲皮素占水凝胶质量百分比的0.2%。
本发明的有益效果是:
1)本发明提供的水凝胶中含有两种药物,槲皮素可抗炎,减少植入水凝胶的炎症反应,红花黄色素能促进血管生成,同时促进成骨细胞分化,二者联用将更有利于骨修复。槲皮素直接分散在水凝胶中,随着水凝胶的降解而释放,释药速度比较快,能够在治疗前期即发挥抗炎作用;而由于静电纺丝纤维的缓释作用,使红花黄色素缓慢释放,从而延长骨修复的作用时间并提高其疗效。
2)本发明选择氧化海藻酸钠作为交联剂,氧化海藻酸钠具有生物可降解性、低细胞毒性等特点;同时氨解后的静电纺丝纤维同样可在氧化海藻酸钠的交联下参与水凝胶的形成,不仅满足了本发明双载药水凝胶的制备条件,而且还使产品具备较好的机械性能和生物相容性,能更好地应用于体内骨修复。
3)本发明还具有材料来源广泛,价格低廉,工艺简单,适合大规模生产等优点。
附图说明
图1:静电纺丝纤维氨解反应原理示意图。
图2:海藻酸钠氧化反应原理示意图。
图3:红花黄色素静电纺丝纤维膜的电子显微镜图。
图4:红花黄色素静电纺丝纤维片段的电子显微镜图。
图5:氨解前后的静电纺丝纤维红外光谱对比图。
图6:氧化前后的海藻酸钠红外光谱对比图。
图7:双载药骨修复水凝胶的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本发明原理如下:
本发明使用的静电纺丝法是目前热门的制造纳米纤维材料的方法,该方法通过在喷嘴尖端和接收器之间施加高电压,从喷嘴中拉出连续的聚合物纤维。由于其纳米纤维的结构形成的微孔可以模拟细胞质基质环境,适合细胞的黏附和生长,因此静电纺丝已被大量用于生产骨修复材料。
有文献报道,在水凝胶中加入截短的静电纺丝纤维不仅能为骨组织再生提供良好的环境,而且还可以显著提高水凝胶的机械强度,而本发明同时还利用了静电纺丝纤维实现了红花黄色素的缓释作用,能更好地促进成骨细胞分化。
本发明使用氨解剂与静电纺丝纤维进行反应,如图1所示,1,6-己二胺上一端氨基与聚乳酸中的酯基反应生成酰胺键,从而使聚乳酸酯键断裂,同时,1,6-己二胺另一端的氨基被连接上聚乳酸,被连接的氨基又可作为后续水凝胶化学合成的希夫碱反应位点。电纺丝纤维中的红花黄色素因其反应基团为羟基与羰基,试验证明其在氨解过程中并不会参与反应而受到影响。红花黄色素结构式如下:
本发明选择氧化海藻酸钠作为交联剂,海藻酸钠具有生物可降解性、低细胞毒性等特点,与戊二醛以及其他氧化多糖相比,氧化海藻酸钠具有更高的生物相容性,另外在骨修复领域中,已有文献报道海藻酸钠本身对骨再生即具备一定的促进作用。海藻酸钠经高碘酸钠氧化后其一个分子单元上的相邻的邻二醇结构被氧化为两个醛基(图2),可用作希夫碱反应醛基试剂与其它物质交联。
羧甲基壳聚糖的分子结构中含有氨基,氧化海藻酸钠一个分子单元上有两个醛基,与羧甲基壳聚糖以及纺丝纤维片段上的氨基发生希夫碱反应,形成水凝胶。
本发明提供的水凝胶中含有两种药物,槲皮素可抗炎,能减轻植入水凝胶后导致的炎症反应,红花黄色素能促进血管生成,同时促进成骨细胞分化,因此将二者联用后能产生协同效应将更有利于骨修复。同时,本发明将槲皮素均匀分散在水凝胶中且位于纺丝纤维片段的外部,能随着水凝胶的降解而释放;而由于静电纺丝纤维的缓释作用,使红花黄色素缓慢释放。槲皮素释放速度比红花黄色素快,能够在治疗前期即发挥抗炎作用,延长骨修复的作用时间并提高其疗效。
实施例1
1)红花黄色素静电纺丝纤维片段的制备
将聚乳酸分散于二氯甲烷溶液中,搅拌后制成10%(wt%)的聚乳酸纺丝液;将红花黄色素分散入纺丝液中,配制成含2%(wt%)红花黄色素的聚乳酸纺丝液,移入静电纺丝机正极注射器内,设定推注速度为0.5mm/min,接受距离为15cm,纺丝电压为15kv,纺丝结束后,将得到的纺丝纤维膜室温干燥24h,挥尽有机溶剂。
然后将纺丝纤维膜剪成约1cm×1cm长的小块,置于含6%(wt%)1,6-己二胺的异丙醇溶液中,加热至35℃,700rpm搅拌,反应3h后离心,将固体洗涤,干燥,得到载红花黄色素的纺丝纤维片段。
如图3所示,本发明制备的静电纺丝纤维膜其纤维形态均一,无念珠状;如图4所示,通过氨解成功将纺丝纤维膜分解为小段纤维,相互之间无粘连,片段长度约100-500μm,长度均一且形态良好,
如图5所示,可以看出属于氨基的特征峰,证明氨解后有氨基被成功接上纤维。
2)氧化海藻酸钠的制备
将海藻酸钠、高碘酸钠分别用水溶解配成溶液,然后按海藻酸钠与高碘酸钠质量比1:1.2的比例,将高碘酸钠溶液缓慢滴加入海藻酸钠溶液中并进行搅拌,25℃下避光反应6h,结束反应后,将反应液置于截留分子量3500DA的透析袋中,用去离子水透析72h,每24h更换去离子水直至杂质完全除去,干燥,得氧化海藻酸钠固体。
从图6可以看出,1730cm-1处出现了C=O的特征峰,氧化海藻酸钠成功合成。
3)双载药水凝胶系统的制备
将羧甲基壳聚糖1g溶于磷酸缓冲液中形成3%的溶液,加入步骤1)所得的纺丝纤维片段0.1g、槲皮素0.05g并搅拌均匀,然后加入步骤2)所得的氧化海藻酸钠2g,在37℃水浴下搅拌30min形成水凝胶,槲皮素约占水凝胶质量的0.2%。
从图7可以看出,制备成的水凝胶形态良好,孔径大小均匀,孔隙率较高,有利于发挥骨修复相关作用。
实施例2
1)红花黄色素静电纺丝纤维片段的制备
将聚乙醇酸分散于六氟异丙醇溶液中,搅拌后制成10%的聚乙醇酸纺丝液;将红花黄色素分散入纺丝液中,配制成含2%红花黄色素的聚乙醇酸纺丝液,移入静电纺丝机正极注射器内,设定推注速度为0.5mm/min,接受距离为15cm,纺丝电压为15kv,纺丝结束后,将得到的纺丝纤维膜室温干燥24h,挥尽有机溶剂。
然后将纺丝纤维膜剪成约1cm×1cm长的小块,置于含6%(wt%)丙二胺的异丙醇溶液中,加热至35℃,700rpm搅拌,反应3h后离心,将固体洗涤,干燥,得到载红花黄色素的纺丝纤维片段。
2)氧化海藻酸钠的制备
将海藻酸钠、高碘酸钠分别用水溶解配成溶液,然后按海藻酸钠与高碘酸钠质量比1:1.2的比例,将高碘酸钠溶液缓慢滴加入海藻酸钠溶液中并进行搅拌,25℃下避光反应6h,结束反应后,将反应液置于截留分子量3500DA的透析袋中,用去离子水透析72h,每24h更换去离子水直至杂质完全除去,干燥,得氧化海藻酸钠固体。
3)双载药水凝胶系统的制备
将羧甲基壳聚糖1.5g溶于磷酸缓冲液中形成3%的溶液,加入步骤1)所得的纺丝纤维片段0.2g、槲皮素0.05g并搅拌均匀,然后加入步骤2)所得的氧化海藻酸钠3g,在37℃水浴下搅拌30min形成水凝胶,槲皮素约占水凝胶质量的0.1%。
实施例3
1)红花黄色素静电纺丝纤维片段的制备
将聚己内酯分散于氯仿溶液中,搅拌后制成10%的聚己内酯纺丝液;将红花黄色素分散入纺丝液中,配制成含2%红花黄色素的聚己内酯纺丝液,移入静电纺丝机正极注射器内,设定推注速度为0.5mm/min,接受距离为15cm,纺丝电压为15kv,纺丝结束后,将得到的纺丝纤维膜室温干燥24h,挥尽有机溶剂。
然后将纺丝纤维膜剪成约1cm×1cm长的小块,置于含6%(wt%)丁二胺的异丙醇溶液中,加热至35℃,700rpm搅拌,反应3h后离心,将固体洗涤,干燥,得到载红花黄色素的纺丝纤维片段。
2)氧化海藻酸钠的制备
将海藻酸钠、高碘酸钠分别用水溶解配成溶液,然后按海藻酸钠与高碘酸钠质量比1:1.2的比例,将高碘酸钠溶液缓慢滴加入海藻酸钠溶液中并进行搅拌,25℃下避光反应6h,结束反应后,将反应液置于截留分子量3500DA的透析袋中,用去离子水透析72h,每24h更换去离子水直至杂质完全除去,干燥,得氧化海藻酸钠固体。
3)双载药水凝胶系统的制备
将羧甲基壳聚糖0.8g溶于磷酸缓冲液中形成3%的溶液,加入步骤1)所得的纺丝纤维片段0.05g、槲皮素0.05g并搅拌均匀,然后加入步骤2)所得的氧化海藻酸钠1.2g,在37℃水浴下搅拌30min形成水凝胶,槲皮素约占水凝胶质量的0.2%。
试验例
(1)氨解反应条件优化
采用JNM-AL400型核磁共振氢谱仪(日本JEOL有限公司)对其进行核磁氢谱测定。将样品以1.0wt%的浓度溶解在氘代氯仿中,测试条件为400MHz。通过选用核磁法来检验伯氨基α位的H的峰面积与聚乳酸单体分子中甲基氢的峰面积进行比较可以得出接上纤维的氨基含量,从而可以显著反应出氨解反应程度,选取氨基含量高的试验组可以在后续形成机械强度更高的水凝胶。
首先,对天然高分子材料以及氨解剂的种类进行筛选,结果得到实施例1、2、3纺丝纤维片段中的氨基含量分别为30%、18%、21%,于是选择聚乳酸和1,6-己二胺为主要材料。
接着,通过正交试验筛选了氨解最佳反应条件,以1,6-己二胺浓度:6-10wt%,反应时间1-3h,搅拌速度:500-900rpm,温度25-45℃为反应条件,开展四因素三水平的正交试验,优化后的反应条件为:1,6-己二胺浓度6%;反应温度35℃;搅拌速度700rpm;反应时间3h。
(2)双载药水凝胶的释放度检测
将实施例1-3制备的水凝胶放入pH值为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中,放在摇床中(37℃,70rpm),并在特定时间收集释放介质。以槲皮素和红花黄色素制备对照品溶液,分别在374nm和403nm波长下,用HPLC方法测定槲皮素和红花黄色素的药物释放量。在每个采样点,用新鲜PBS补偿试管。试验结果:槲皮素直接分散在水凝胶中,随着水凝胶的降解释放出来,实施例1、2、3分别在24天左右达到峰值。由于静电纺丝纤维的包裹作用,红花黄色素释放速度比较慢,在50天左右达到峰值,累积释放量分别为89%、75%、81%,其中实施例1的释药更加充分。
(3)双载药水凝胶对小鼠成骨细胞(MC3T3-E1)生长的影响
将本发明制备的水凝胶与MC3T3-E1细胞共培养,然后进行CCK8细胞增殖活性检测,具体操作方法如下:将小鼠成骨细胞(MC3T3-E1)放在培养基中培养至在显微镜下观察到80%-90%的细胞贴壁生长,然后将细胞用胰酶消化后得到细胞悬液,计数,稀释至密度为2×104个/ml,然后在96孔板中每孔加入100μL的细胞悬液,每组设6个复孔,置于培养箱预培养24小时,然后将各水凝胶加入到96孔板内,每孔加入50mg,并将其在培养箱孵育48小时,最后向每孔加入10μLCCK8溶液后继续孵育4小时,用酶标仪在450nm处检测其OD值。同时设置空白组,实验结果见表1。
表1水凝胶对小鼠成骨细胞生长的影响
分组 | OD(450nm) |
空白组 | 1.02±0.28 |
实施例1 | 1.31±0.41** |
实施例2 | 1.21±0.37* |
实施例3 | 1.17±0.33* |
与空白组相比,*P<0.05;**P<0.01
结果表明,加入水凝胶的各组MC3T3-E1生长率明显增加(P<0.05或0.01),说明本发明制备的水凝胶具有促进小鼠成骨细胞生长的作用。
Claims (7)
1.一种促进成骨细胞生成的骨修复材料,其特征在于:所述骨修复材料是一种水凝胶,所述水凝胶中含有红花黄色素与槲皮素,所述水凝胶是由羧甲基壳聚糖、纺丝纤维片段与氧化海藻酸钠通过希夫碱反应交联而得,所述槲皮素分散于水凝胶中,所述纺丝纤维片段是由天然高分子材料经静电纺丝并与氨解剂反应后得到的截短的氨基化纺丝纤维,且所述红花黄色素负载于纺丝纤维片段中,
所述天然高分子材料为聚乳酸或聚乙醇酸或聚己内酯;所述氨解剂为1,6-己二胺或乙二胺或丙二胺或丁二胺。
2.如权利要求1所述的骨修复材料,其特征在于:所述氧化海藻酸钠是将海藻酸钠用高碘酸钠氧化后得到的产物。
3.一种制备权利要求1所述骨修复材料的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将天然高分子材料分散于有机溶剂中,搅拌后制成纺丝液;将红花黄色素分散入纺丝液中,配制成含1-10%红花黄色素的纺丝液,然后将含红花黄色素的纺丝液进行静电纺丝制成纺丝纤维;将纺丝纤维剪成小块,置于含氨解剂的异丙醇溶液中,加热至25-45℃,搅拌反应1-3h后离心,将固体洗涤,干燥,得到载红花黄色素的纺丝纤维片段;
(2)将海藻酸钠、高碘酸钠分别溶解配成溶液,然后按海藻酸钠与高碘酸钠质量比1:1-1.5的比例,将高碘酸钠溶液滴加入海藻酸钠溶液中进行反应,将反应液透析除杂,干燥,得氧化海藻酸钠;
(3)将羧甲基壳聚糖溶于磷酸缓冲液中,加入步骤1)所得的纺丝纤维片段、槲皮素并搅拌均匀,然后加入步骤2)所得的氧化海藻酸钠,搅拌至形成水凝胶。
4.如权利要求3所述骨修复材料的制备方法,其特征在于:所述氨解剂在异丙醇溶液中的质量浓度为6-10%。
5.如权利要求3所述骨修复材料的制备方法,其特征在于:所述羧甲基壳聚糖:纺丝纤维片段:氧化海藻酸钠的质量比为(0.5-2):(0.05-0.5):(1-5)。
6.如权利要求5所述骨修复材料的制备方法,其特征在于:所述羧甲基壳聚糖:纺丝纤维片段:氧化海藻酸钠的质量比为1:0.1:2。
7.如权利要求3所述骨修复材料的制备方法,其特征在于:所述槲皮素占水凝胶质量百分比的0.1-1%。
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